吉西他濱不同給藥間隔時(shí)間對(duì)晚期乳腺癌的療效及其預(yù)后的影響

閆文明 張繼鋒

【摘要】 目的 探討吉西他濱不同給藥間隔時(shí)間對(duì)晚期乳腺癌的療效及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

方法 選取2015年8月～2016年8月收治的晚期乳腺癌患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表分成A組和B組。其中A組40例，脫落病例1例，共完成39例;B組40例，脫落病例2例，共完成38例（脫落病例指：篩選合格進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究但未完成臨床試驗(yàn)全過(guò)程的病例）。A組患者接受吉西他濱1000 mg/m2，d1、d8;順鉑25 mg/m2，d1～3方案化療。B組患者接受吉西他濱1000 mg/m2，d1、d5;順鉑25 mg/m2，d1～3方案化療。化療4個(gè)周期后，評(píng)定兩組患者的治療效果，記錄并統(tǒng)計(jì)患者住院時(shí)間和費(fèi)用，隨訪疾病進(jìn)展情況，并對(duì)比兩組患者的生存情況。

結(jié)果 化療前，A、B兩組患者血清中糖類(lèi)抗原125（CA125）、糖類(lèi)抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。接受4個(gè)周期化療后，A、B兩組患者的療效分級(jí)、RR、DCR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但血清中CA125、CA153、CEA水平相對(duì)于化療前均顯著降低（P<0.01），并且B組顯著低于A組（P<0.01）。化療期間，B組患者白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、肝功能異常、心臟毒性等毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于A組（P<0.05），消化道不良反應(yīng)發(fā)生率的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。單個(gè)化療周期內(nèi)，B組患者的平均住院時(shí)間、平均住院費(fèi)用均少于A組患者（P<0.001）。兩組患者的遠(yuǎn)期生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

結(jié)論 不同用藥間隔時(shí)間的吉西他濱化療方案對(duì)患者的近期療效存在一定差異性，縮短用藥間隔時(shí)間對(duì)血清CA125、CA153、CEA水平具有一定的影響，但不會(huì)增加毒副反應(yīng)發(fā)生，并且在縮短患者住院時(shí)間、降低醫(yī)療支出方面具有積極作用，對(duì)患者遠(yuǎn)期的預(yù)后結(jié)果相似。

【關(guān)鍵詞】 晚期乳腺癌;吉西他濱;腫瘤標(biāo)志物;毒副反應(yīng);遠(yuǎn)期預(yù)后

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.9 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.007

【Abstract】 Objective To investigate the effect of gemcitabine with different administration intervals in the treatment of advanced breast cancer and its influence on long-term prognosis.

Methods 80 cases with advanced breast cancer admitted to hospital from August 2015 to August 2016 were selected and randomly divided into group A and group B. Among 40 cases in the group A， there were 1 shedding case and 39 completed ?cases. Among ?40 cases in the group B， ?there were 2 shedding cases and 38 completed cases （shedding case ?referred to the case that qualified to enter the clinical trial but did not complete the whole process of the clinical trial）. Patients in the group A were given the following chemotherapy regimen： gemcitabine 1000 ?mg/m2， d1 and d8; cisplatin 25 mg/m2， d1 to d3. And those in the group B were treated with gemcitabine 1000 mg/m2， d1 and d5; ?cisplatin 25 mg/m2， d1 to d3. ?After 4 cycles of chemotherapy， the therapeutic effects of the two groups were evaluated， the hospitalization time and expenses were recorded and counted， the disease progress was followed up， and the survival situation of the two groups was compared.

Results Before chemotherapy， there was no statistically significant difference in serum carbohydrate antigen 125 （CA125）， ?carbohydrate antigen 153 （CA153） and carcinoembryonic antigen （CEA） levels between the group A and the group B （P > 0.05）. After 4 cycles of chemotherapy， there was no statistically significant difference in the efficacy grading， RR and DCR levels between the group A and the group B （P > 0.05）， but the serum CA125， CA153 and CEA levels were significantly lower than those before chemotherapy （P < 0.01）， and those in the ?group B were significantly lower than those in the group A （P < 0.01）. During chemotherapy， the incidence of leukopenia， neutropenia， abnormal liver function and cardiotoxicity in the group B was significantly lower than that in the group A （P < 0.05）， and there was no statistically significant difference in the incidence of gastrointestinal adverse reactions between groups （P > 0.05）. ?In a single chemotherapy cycle， the averages of length of stay and hospitalization expenses of the group B were less than those of the group A （P < 0.001）. There was no statistically significant difference in the long-term survival time between the two groups （P > 0.05）.

Conclusion There are some differences in the short-term efficacy of gemcitabine chemotherapy regimens with different medication intervals. Shortening medication interval has a certain impact on serum CA125， CA153 and CEA levels， but it does not increase the occurrence of toxic and side effects， and has a positive role in shortening the length of hospital stay and reducing medical expenses. They ?have similar long-term prognosis results for patients.

【Key words】 advanced breast cancer; gemcitabine; tumor marker; toxic and side effect; long-term prognosis

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，晚期患者伴有多個(gè)重要臟器轉(zhuǎn)移、總體預(yù)后較差，化療是延長(zhǎng)此類(lèi)患者生存時(shí)間的最主要治療手段[1～2]。吉西他濱、順鉑等均是臨床應(yīng)用較多的化療藥物，其中吉西他濱毒性較低且與其他化療藥物無(wú)交叉耐藥性，但其單藥應(yīng)用的有效率不足20%，多與順鉑等聯(lián)用以提高療效[3～4]。關(guān)于吉西他濱的用藥方案目前未有一致結(jié)論，筆者將吉西他濱不同用藥間隔時(shí)間方案用于晚期乳腺癌患者，探討其對(duì)患者病情及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月～2016年8月期間，本院收治的80例晚期乳腺癌患者作為研究對(duì)象，本次研究對(duì)象均符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表分為A組、B組各40例，A組病例脫落1例，B組病例脫落2例，最終進(jìn)入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的A組39例，B組38例。患者本人及家屬均簽署知情同意書(shū)，且醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)此次研究實(shí)施。兩組患者的基礎(chǔ)資料分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理確診為原發(fā)性乳腺癌，腫瘤TNM分期為Ⅳ期;（2）首次治療后復(fù)發(fā)病例，距上次治療間隔時(shí)間≥1年;（3）KPS評(píng)分值≥70分;（4）心肝腎功能基本正常;（5）18周歲<年齡<80周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）吉西他濱嚴(yán)重過(guò)敏;（2）合并其他原發(fā)惡性腫瘤;（3）合并嚴(yán)重自身免疫性疾病;（4）妊娠或者哺乳期女性。病例脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）不配合完成治療及相關(guān)檢查、隨訪;（2）治療過(guò)程中突發(fā)急癥，需暫停化療。

1.3 化療方案

A組患者的化療方案如下：吉西他濱（哈爾濱譽(yù)衡制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20150319）1000 mg/m2，靜脈滴注，d1、d8（d8治療實(shí)施前需復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能等，基本正常才能實(shí)施治療）;順鉑（南京制藥廠有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20140920）25 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3。上述治療以21 d為1周期，持續(xù)治療 4 周期。B 組患者的化療方案如下：吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注，d1、d5（d5治療實(shí)施前需復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能等，基本正常才能實(shí)施治療）;順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3，以21 d為1周期，持續(xù)治療4周期。

1.4 近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及血清腫瘤標(biāo)志物

治療4周期后，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST（1.1版）[5]評(píng)估兩組患者的治療效果，具體分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）四類(lèi)，疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）/總例數(shù)]×100%，客觀有效率（RR）=[（CR+PR）/總例數(shù)]×100%。治療前、治療4周期后，分別留取兩組患者的空腹外周靜脈血標(biāo)本5.0 mL，2500 r/min離心10 min后分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)乳腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的水平，具體包括糖類(lèi)抗原125（CA125）、糖類(lèi)抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）。

1.5 藥物相關(guān)毒副作用

記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的化療藥物相關(guān)毒副作用，主要包括血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少）、消化道反應(yīng)、肝功能異常、心臟毒性。

1.6 住院時(shí)間及費(fèi)用

在每個(gè)化療周期，記錄兩組患者的住院時(shí)間以及醫(yī)療費(fèi)用。

1.7 遠(yuǎn)期預(yù)后

化療結(jié)束后進(jìn)行生存情況的隨訪，隨訪方式包括門(mén)診復(fù)查、電話隨診，隨訪截止日期2020年8月1日。確診至死亡或隨訪截止日期的時(shí)間為總生存期。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）或百分?jǐn)?shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)分組資料的比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)（Wilcoxon兩樣本比較法），繪制Kaplan-Meier生存曲線并用Log-rank檢驗(yàn)分析兩組間生存情況的差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) ?果

2.1 近期療效比較

兩組患者在接受4周期的化療后，療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 乳腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物

化療前后，兩組患者血清中CA125、CA153、CEA水平的組間和組內(nèi)比較結(jié)果如表3所示，化療前兩組患者的CA125、CA153、CEA水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;化療后，CA125、CA153、CEA水平均顯著降低（P<0.01），且B組均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.3 化療藥物相關(guān)毒副作用

化療期間，兩組患者白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、肝功能異常、心臟毒性等毒副反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果如表4所示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 住院時(shí)間及費(fèi)用

單個(gè)化療周期內(nèi)，B組患者的平均住院時(shí)間、平均住院費(fèi)用短于或少于A組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），如表5所示。

2.5 遠(yuǎn)期預(yù)后

兩組患者隨訪9～62個(gè)月、中位隨訪時(shí)間35個(gè)月。兩組間的生存曲線如圖1所示。Log rank檢驗(yàn)結(jié)果表明，兩組間生存情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討 ?論

吉西他濱屬于抗代謝腫瘤藥物，其抗癌機(jī)制包括：在胞內(nèi)被去氧胞苷激酶催化并活化為三磷酸化合物GCBTP、干擾腫瘤細(xì)胞DNA聚合;抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶功能，減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物相關(guān)代謝物的降解、實(shí)現(xiàn)自我增效[6～8]。吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療是臨床晚期乳腺癌應(yīng)用較多的化療方案，兩者具有協(xié)同作用，順鉑使細(xì)胞周期停止在S期，從而破壞DNA功能并抑制細(xì)胞有絲分裂;吉西他濱可克服腫瘤細(xì)胞上調(diào)DNA修復(fù)基因表達(dá)所致的耐藥、增加機(jī)體的化療敏感性[9～10]。但關(guān)于吉西他濱最適應(yīng)用方案尚未有明確結(jié)論，本研究將不同吉西他濱給藥間隔時(shí)間與順鉑聯(lián)合用于晚期乳腺癌患者的治療，從近期療效、遠(yuǎn)期預(yù)后等方面探討其應(yīng)用效果差異。

吉西他濱給藥時(shí)多選擇間隔給藥方式，旨在減輕藥物不良反應(yīng)，但不同用藥間隔時(shí)間產(chǎn)生的治療作用可能存在差異[11]。目前臨床應(yīng)用較多的吉西他濱給藥方案為d1、d8，其在治療效果方面較受肯定，但也有患者療效不甚明顯。目前有臨床研究顯示，將吉西他濱放在化療d1、d5，亦可獲得較好的臨床效果，不良反應(yīng)較少[12]。因此，猜測(cè)縮短吉西他濱用藥間隔是否能提升其抗腫瘤效果。A組患者接受吉西他濱d1、d8用藥，B組患者縮短用藥間隔變成d1、d5用藥，B組患者的RR、DCR略高于A組，但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除了以上宏觀療效統(tǒng)計(jì)，血清腫瘤標(biāo)志物是量化反映腫瘤病情變化的常規(guī)指標(biāo)，其中較多研究[13～15]指出CA125、CA153、CEA 在乳腺癌早期篩查中具有重要意義。兩組患者治療后以上乳腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前明顯下降，并且治療后B組的各個(gè)指標(biāo)水平均顯著低于A組的指標(biāo)水平。結(jié)合整體療效水平，說(shuō)明吉西他濱不同給藥間隔產(chǎn)生的抗腫瘤作用存在一定療效差異，縮短用藥間隔時(shí)間對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物影響更加顯著。

化療藥物能否實(shí)現(xiàn)治療作用，一方面與其抗腫瘤效果相關(guān)，另一方面也取決于其毒副作用， 嚴(yán)重的毒副作用可削弱其治療作用甚至阻礙化療周期的順利進(jìn)行[16]。白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、肝功能異常、心臟毒性是化療藥物使用后發(fā)生率最高的毒副作用[17～18]，兩組患者化療期間上述各種毒副作用嚴(yán)重程度分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明縮短吉西他濱的用藥時(shí)間間隔不會(huì)增加毒副作用的發(fā)生及嚴(yán)重程度，在治療安全性方面較為可靠。進(jìn)一步分析兩組患者的住院時(shí)長(zhǎng)及費(fèi)用情況，發(fā)現(xiàn)在單個(gè)化療周期內(nèi)B組患者的住院時(shí)間較短，住院費(fèi)用較少。由此可見(jiàn)，縮短吉西他濱的用藥間隔時(shí)間在對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物影響更顯著的同時(shí)，可縮短住院時(shí)間并減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這對(duì)于加快臨床周轉(zhuǎn)速度、增加醫(yī)療資源利用具有重要意義。對(duì)兩組患者的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)在生存時(shí)間方面尚未出現(xiàn)明顯差異。上述結(jié)果可能與納入病例數(shù)有限、數(shù)據(jù)存在偏倚相關(guān)。另一方面，隨訪的時(shí)間跨度不長(zhǎng)，這可能是導(dǎo)致兩組患者的生存曲線無(wú)顯著差異的潛在原因之一。

綜上所述，吉西他濱d1、d5與d1、d8給藥間隔相比較而言，縮短吉西他濱用藥間隔時(shí)間對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響更加顯著，能縮短患者住院時(shí)間并減少其經(jīng)濟(jì)壓力，可能是一種更為理想的用藥方案。本次研究納入病例數(shù)有限、可能使部分?jǐn)?shù)據(jù)產(chǎn)生偏倚，有待后續(xù)大樣本研究進(jìn)一步展開(kāi)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-08-07 修回日期：2021-04-07）

（編輯：梁明佩）