腸道菌群與狼瘡性腎炎相關研究進展

祝秋玉 尤燕舞

【摘要】 腸道菌群近年已成為腸道穩(wěn)態(tài)研究的熱點，在多種疾病中有著重要的生理功能，人們逐漸認識到腸道菌群在狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）的發(fā)病機制中也占據著舉足輕重的地位，為此文章基于較新的研究報道，闡述腸道菌群與LN之間的相互關系及其未來的治療作用。

【關鍵詞】 腸道菌群;狼瘡性腎炎;腸黏膜屏障;免疫反應;微生物調節(jié)

中圖分類號：R593.24+2 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.001

【Abstract】 ?Intestinal flora has become the hot spot of gut homestasis research in recent years， it has an important physiological function in various diseases， people gradually realize that intestinal flora also plays a pivotal role in the pathogenesis of lupus nephritis （LN）. Therefore， this paper expounds relationship between intestinal flora and LN and its future therapeutic effect based on ?new research reports.

【Key words】 intestinal flora; LN; intestinal mucosa barrier; immune reaction; microbial regulation

腸道細菌及其代謝產物具有維持宿主腸道微生態(tài)平衡、增強免疫功能、調節(jié)腸道動力、影響營養(yǎng)物質吸收等重要的生理功能，目前認為菌群失調與免疫失調和炎癥反應之間密切相關。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種嚴重程度不同的多系統(tǒng)自身免疫性疾病，其病因是多因素的，主要涉及遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素。LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡嚴重的并發(fā)癥，臨床上50%以上的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎臟受累。腸道菌群作為腸道內環(huán)境的重要組成部分已成為近年來腸道穩(wěn)態(tài)研究的熱點，人們逐漸認識到腸道菌群在LN的發(fā)病機制中也占著舉足輕重的地位，本文將腸道菌群與LN患者的研究新進展進行綜述。

1 腸道菌群簡述

人體內的微生物主要寄居在腸道中的大量微生物，稱為腸道菌群，其構成主要有細菌、古細菌、真菌、病毒等[1]。它們在人體營養(yǎng)代謝、發(fā)育及免疫方面起到重要的作用，因此被譽為第二基因組腸道細菌及其代謝產物，具有維持宿主腸道微生態(tài)平衡、增強免疫功能、調節(jié)腸道動力、影響營養(yǎng)物質吸收等重要的生理功能[2]，可以通過調節(jié)腸道激素的分泌、激活免疫應答等途徑調節(jié)糖脂代謝，因而胃腸道被認為是人體最大的免疫器官，許多淋巴因子與免疫因子的聚集地[3]。然而，腸道細菌組成比例并不完全是靜態(tài)的，嬰兒在出生時腸道處于暫時性的無菌狀態(tài)，免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，出生后3個月菌群會循序漸進的定植，首先是兼性厭氧菌，其次是厭氧菌[4]。隨著外界因素的改變，尤其在一些病理狀態(tài)下，可能會引起定植菌群的失調，也稱營養(yǎng)不良，從而引起代謝紊亂，與包括自身免疫性疾病在內的多種宿主疾病的發(fā)病機理有關。同樣，遺傳易感人群的腸道組成改變可能會影響全身免疫，導致自身抗原耐受性下降[5]。這就表明疾病的發(fā)生和腸道菌群失調誰是因誰是果還有待進一步研究，也說明微生物群與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用是眾多、復雜和雙向的，免疫系統(tǒng)必須學會耐受共生微生物，并對病原體做出適當反應，所以微生物群是免疫系統(tǒng)正常運轉所不可或缺的。

2 腸道菌群對腸黏膜屏障功能的影響

人體胃腸道由1014 細菌組成，這些腸道菌群與腸黏膜上皮密切接觸，通過影響腸黏膜屏障功能和宿主免疫系統(tǒng)，即腸黏膜免疫系統(tǒng)起調節(jié)作用[6]。腸黏膜屏障是微生物群和腸道免疫系統(tǒng)之間的空間相互作用的一道物理屏障，第一層黏液層組成的變化會影響腸道菌群，如B細胞可將微生物抗原特異性分泌型IgA（sIgA）分泌到腸腔中，也可從上皮細胞中排除微生物。大約20%的腸道微生物都被sIgA包被，sIgA涂層在結腸炎和炎癥過程中會增加，sIgA涂層有靶向細菌調理作用，但不會激活補體，可以在腸道中提供定植優(yōu)勢[7]。產生sIgA克隆的腸漿細胞可以被新的抗菌反應所競爭，從而使黏膜免疫系統(tǒng)對不斷變化的微生物群做出反應。第二層由至少七種分化的細胞類型組成，這些細胞類型共同維持屏障完整性并在緊密連接的情況下提供對病原體的防御力。腸上皮細胞（IEC）是上皮細胞的主要吸收細胞，由微絨毛的存在決定，但是腸上皮細胞的作用不僅限于營養(yǎng)吸收。它們是維持腸道完整性和黏膜免疫力的重要細胞。杯狀細胞在防止病原菌與上皮之間的相互作用中有助于維持共生細菌和腸道穩(wěn)態(tài)。Paneth細胞在維持腸道屏障方面也提供了獨特的保護來源，Paneth細胞產生AMPs、溶菌酶、分泌型磷脂酶A2、C-凝集素RegIIIγ、α-和β-防御素以及血管生成素-4，以保護宿主免受致病細菌的侵害，同時使微生物群的組成得以改變。腸內分泌細胞在促進黏膜免疫中的作用尚不完全清楚。然而，免疫系統(tǒng)和腸內分泌細胞之間存在相互作用[8]。第三層由固有層和腸系膜形成，主要以腸相關淋巴樣組織位于該層內。在固有層中，可以發(fā)現(xiàn)由隱窩斑和Peyer斑形成的成熟的孤立淋巴濾泡。微生物組的變化可能是由于暴露于各種環(huán)境因素包括飲食、毒素、藥物和病原體引起的。而腸道病原體最有可能引起微生物營養(yǎng)不良，并可能引發(fā)局部和全身性炎癥。微生物組組成和屏障功能的改變可導致自身免疫性疾病和慢性炎性疾病，代謝功能障礙和癌癥的發(fā)展[9]。大量證據表明，腸道微生物群可能與自身免疫性疾病患者的疾病進展有關，可能的機制包括分子模擬，對腸黏膜通透性的影響，微生物群引起的宿主免疫反應以及抗原模擬[10]。腸道菌群通過影響局部黏膜免疫的功能對全身免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，導致多種免疫性疾病的發(fā)病，尤其是因錯誤的識別并攻擊自身組織而導致的自身免疫性疾病。

3 腸道菌群參與免疫炎癥

狼瘡性腎炎患者腸屏障處的不適當免疫反應可能導致機體對微生物群的耐受力下降，從而導致特定細菌群的擴張和/或收縮，這些菌群可能會以營養(yǎng)不良狀態(tài)達到高潮，致全身炎癥反應，由某些環(huán)境因素觸發(fā)該屏障的破壞導致對微生物群的炎癥反應，從而導致分泌破壞性分子的嗜中性粒細胞的浸潤增加，促炎性抗原呈遞巨噬細胞或樹突狀細胞的分化，以及T細胞優(yōu)先極化至Th1或Th17子集。腸道營養(yǎng)不良不僅影響抗原呈遞細胞的Toll 樣受體（TLR）的表達水平，而且還導致Th17/Treg失衡。B細胞將微生物抗原特異性分泌型IgA分泌到腸腔中，也可從上皮細胞中排除微生物[11]。所以腸道菌群的組成和代謝產物在產生抗體，塑造B細胞組成，維持Th17/Treg平衡，調節(jié)Th17細胞的不同亞群以及調節(jié)T輔助細胞不同種群的體內平衡方面起著主要作用[12]。炎癥共刺激可促進自身反應性Th17或Th1細胞的分化，長期存在或抑制不當的Th17或Th1細胞可誘發(fā)炎癥性疾病。脆弱類桿菌是腸道內帶有莢膜的革蘭陰性短桿菌，可通過其菌體成分莢膜多糖A活化并誘導IL-10產生Tregs發(fā)揮抗炎作用，這種分子作用的機制可能與PSA通過TLR2信號通路抑制機體的免疫應答，下調Th17等促炎因子的免疫反應有關。乳酸桿菌是正常存在于人體內的益生菌，具有重要的免疫調節(jié)作用，其數量不僅可以影響機體免疫，而且還可以通過影響T細胞的功能調節(jié)機體免疫狀態(tài)，免疫刺激性益生菌的特征在于Th1和Th17細胞的進展以及NK細胞活化的誘導，可以改善炎癥和自身免疫性疾病并誘導耐受性[13]。

4 LN的腸道菌群表現(xiàn)

SLE是一種典型的自身免疫性疾病，涉及多個器官，特別是在育齡女性中。SLE的特征是自身抗體產生和免疫復合物沉積，對各種自身抗原的耐受性喪失是SLE的關鍵特征[14～15]。LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡嚴重的并發(fā)癥，臨床上50%以上的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者有腎臟受累，約占繼發(fā)性腎小球疾病的70%[16]。目前認為LN的發(fā)生、發(fā)展可影響人體組織器官功能，特別是對胃腸道的組織結構、屏障功能和動力學等影響更為顯著。一項研究在狼瘡易感小鼠體內發(fā)現(xiàn)乳酸菌的減少及毛螺菌的增加與病情的嚴重程度相關[17]。正常腸道菌群不僅可以與腸黏膜緊密結合構成腸道的生物屏障，阻止細菌、病毒和食物等抗原的入侵，還可參與人體多種正常的生理代謝過程。在宿主方面，先天性和適應性免疫系統(tǒng)的協(xié)調，以在微生物群和宿主上皮層之間提供生化屏障，并最大程度地減少微生物與上皮細胞之間的直接接觸。據此我們推測腸道菌群與LN的發(fā)生發(fā)展也有著重要的聯(lián)系?？赡茉诶钳徯阅I炎中適應性免疫系統(tǒng)和先天性免疫系統(tǒng)均被改變。

5 腸道菌群在LN發(fā)病機制中的作用

在一些研究中，生物失調已被證明與SLE有關。腸道微生物群生物失調在動物和人類中都與SLE有關。SLE患者的免疫狀態(tài)是快速控制腸道微生物群代謝組的一個主要因素，研究發(fā)現(xiàn)在易患狼瘡的雌性小鼠中，乳酸菌明顯枯竭，并且鞭毛藻科和總體多樣性增加。攜帶丁酸鹽生成屬的梭菌科和梭菌科在狼瘡發(fā)展過程中的特定時間點在易患狼瘡的小鼠腸道中含量更高，并提供了證據表明益生菌乳酸桿菌和視黃酸作為膳食補充劑可減輕狼瘡患者的炎癥[18]。一項研究報告腸道微生物群在LN的發(fā)病機制中的作用，使用了5種乳桿菌菌株（Lactobacillus oris，鼠李糖乳桿菌，羅伊氏乳桿菌，約氏乳桿菌和加氏乳桿菌）的混合物，在MRL/lpr模型小鼠上研究表明其具有泄漏的腸道，通過增加的乳桿菌定植而逆轉，乳桿菌通過降低IL-6和增加腸道中IL-10的產生而有助于抗炎環(huán)境。在循環(huán)中，乳桿菌處理增加IL-10并降低IgG2a，其被認為是MRL/lpr小鼠腎臟中的主要免疫沉積物。在腎臟內部，乳酸桿菌處理也使Treg-Th17平衡傾向于Treg表型。這些有益效果存在于雌性和閹割雄性小鼠中，但不存在于完整雄性小鼠中，這表明腸道微生物群以性激素依賴性方式控制狼瘡性腎炎[19]。很少有人類研究來確定腸道微生物發(fā)育失調對LN發(fā)育的影響。因此，在這個發(fā)展領域，需要進行更多的研究來描述腸道微生物群對LN發(fā)病機制及其表現(xiàn)的確切作用。

6 狼瘡性腎炎的微生物調節(jié)治療選擇

6.1 益生菌

一些實驗和臨床研究表明乳酸菌和雙歧桿菌菌株對炎癥和自身免疫性疾病具有有益的作用。益生菌不僅可以提高營養(yǎng)素的生物利用度和適度的健康，還可以幫助調節(jié)胃腸道生態(tài)系統(tǒng)，并刺激多種免疫細胞的免疫調節(jié)特性[20]。已發(fā)現(xiàn)益生菌在預防、治療自身免疫性疾病中的機制主要歸因于減輕炎癥反應和增加對病原菌的非特異性宿主抗性[21]。另一研究從69種不同乳酸菌的菌株中，初步選擇由14株屬于不同物種的菌株組成，在模擬胃腸環(huán)境中進行功能測試，結果顯示：特異性菌株抑制臨床分離株的生長，而其他菌株則優(yōu)于誘導抗炎細胞因子IL-10?；诠δ軠y試和一般關于益生菌設計和安全性的標準，選擇了以下六種菌株的制造（生態(tài)641）：雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、乳桿菌、嗜酸桿菌、干酪乳桿菌、唾液乳桿菌和乳球菌。這些菌株的組合促成了更廣泛的抗菌譜，與單個成分相比，更好地誘導IL-10促炎細胞因子的沉默。因此，乳桿菌可能在狼瘡的發(fā)病機理中起到預防作用[22]。通過高通量測序研究狼瘡小鼠和人類的腸道微生物群落，發(fā)現(xiàn)在SLE患者中，無論種族如何，F(xiàn)irmicutes與細菌的比率都持續(xù)降低，與所使用的動物模型（MRL/Lpr小鼠或NZB/WF1小鼠）乳酸桿菌的相對豐度不同[23]。綜上可知益生菌可作為預防和/或治療狼瘡性腎炎腸道微生態(tài)的主要選擇。

6.2 抗生素

抗生素可以用于去除或抑制人微生物組的不良成分，抗生素類靶向治療可以減少腸道中的特定細菌類群[24]。有證據表明，低劑量抗生素治療會降低兼性厭氧菌的數量，同時嚴格厭氧菌的數量也會隨之增加。因此，長時間使用抗生素作為治療選擇時必須謹慎，因為存在誘發(fā)炎癥性疾病的潛在風險。另一方面，與兼性厭氧菌相比，高劑量的抗生素會逆轉這種作用，嚴格厭氧細菌的數量大大減少[25]。一項研究將4周齡和12周齡的小鼠分為兩組，分別接受抗生素或媒介物對照，在實驗開始和結束時，收集血液，腎臟和腸組織對糞便細菌負荷和蛋白尿進行定量分析，結果表明抗生素治療有效地耗盡了糞便微生物群，損害了腸相關淋巴樣組織結構并影響了小鼠IgA的產生。最終糞便細菌負荷與IgAN的關鍵臨床和病理生理特征密切相關，使用廣譜抗生素治療可逆轉疾病[26]。另一項研究在微生物菌落定植的無菌小鼠中闡明缺血/再灌注損傷的嚴重性會隨著受體小鼠炎癥的加劇而加劇，而口服抗生素可消除微生物，從而防止缺血/再灌注損傷，這種腎臟保護作用與減少的Th17、Th1反應以及調節(jié)性T細胞和M2巨噬細胞的擴張有關[27]。所以在使用激素、免疫抑制劑的同時靶向腸道菌群可能會在LN中提供一種新穎的治療策略。

6.3 飲食

飲食是決定個體微生物組成的最重要的環(huán)境因素之一，長期膳食攝入會影響居住在人體腸道中的數萬億微生物的結構和活性[28]。飲食、遺傳和腸道微生物組是代謝狀態(tài)的決定因素，部分是通過腸道微生物群產生代謝物[29]。膳食纖維發(fā)酵會產生幾種有益的次生代謝產物，例如維生素和短鏈脂肪酸（SCFA），它們在宿主的營養(yǎng)和免疫調節(jié)中起著至關重要的作用[30]。SCFA是結腸中必不可少的次生代謝產物，可以增加共生細菌的生長并幫助維持均衡的微生物組。SCFA與免疫細胞直接相互作用使宿主免疫系統(tǒng)保持體內平衡。許多研究報告了SCFA在細胞加工中的重要性，例如細胞凋亡、趨化性、分化、增殖和腸上皮及與腸相關的免疫細胞的表達。一類豐富的微生物代謝產物是適應性免疫微生物群落共適應的基礎，并促進結腸穩(wěn)態(tài)和健康。SCFA通過被動擴散或鈉依賴性/非依賴性單羧酸鹽轉運蛋白轉運到細胞中。增加的SCFA水平通過GPR43介導的途徑或抑制組蛋白H3脫乙酰基作用（HDAC）增強T細胞分化，從而導致Treg細胞分化增加，Treg的產生和SCFA維持上皮完整性減輕了腸道炎癥[31]。我們可以從飲食中摸索LN患者的飲食類別，有望作為營養(yǎng)科醫(yī)生常規(guī)指導及教育患者飲食。

6.4 糞便菌群移植

糞便微生物菌群移植是一種獨特的技術，其中將來自供體的健康菌群轉移到患有營養(yǎng)不良癥的患者中，以恢復受體的普遍性，從而治療潛在疾病[32]。糞便菌群移植相關的變化會受到飲食和宿主免疫因素等環(huán)境因素的影響。健康個體的微生物組會隨著環(huán)境的影響以及時間的推移緩慢變化，而糞便菌群移植則表明微生物組發(fā)生了劇烈變化。然而，盡管有證據表明糞便菌群移植后臨床可恢復，但宿主微生物組的永久恢復未必一定會遵循。糞便菌群移植帶來的另一個風險是已知與肥胖癥和代謝綜合征等疾病有關的細菌的潛在傳播。在小鼠中，肥胖個體的微生物群轉移增加了小鼠的肥胖，提示通過糞便菌群移植轉移與細菌相關的未知疾病的潛力。因此，糞便菌群移植的效果需要隨時間進行監(jiān)控，以識別和解決不利變化，這表明微生物衍生的代謝產物可能對治療有幫助，但目前沒有研究表明糞便菌群移植可以完全緩解自身免疫性疾病[33]。

7 總結與展望

我們仍處于全面理解微生物群中所有基因、代謝物和蛋白質的早期階段，這些基因、代謝物和蛋白質是與所述免疫功能復雜相互作用的基礎?？赡芎茈y區(qū)分微生物群的變化是疾病過程的結果還是導致疾病發(fā)作的誘因。當在動物模型中接種某些細菌菌株時，它們在疾病發(fā)展中建立了明確的因果關系，為未來的研究提供了重要的證據。這將幫助我們了解如何誘導微生物群變化以促進有益細菌的生長。近年來，越來越多的研究表明，包括抗生素、益生菌、抗菌干預、糞便菌群移植和選擇性益生菌在內的幾種方法都可以調節(jié)腸道菌群。但一些不適當的抗生素使用，甚至非抗生素藥物都與腸道菌群組成的變化有關。越來越多的實驗和臨床證據表明，腸道菌群失調所引起的慢性炎癥反應可以極大地促進自身免疫性疾病的發(fā)展。

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（收稿日期：2021-05-18 修回日期：2021-06-29）

（編輯：潘明志）