影響阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中效果的相關(guān)因素研究進(jìn)展

勞小平

【關(guān)鍵詞】 急性缺血性腦卒中;阿替普酶;效果;影響因素

中圖分類號(hào)：R743.3 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.014

當(dāng)今世界，生活工作環(huán)境以及生活水平的變化已引起了人類生活規(guī)律的改變，其中一些不良習(xí)慣也日益增多，使得急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）趨向年輕化。AIS已成為當(dāng)前人類疾病防控的重點(diǎn)，無論發(fā)病率、致殘率、再發(fā)率或病死率都明顯高于其他疾病[1]，也已超越腫瘤性疾病，成為我國居民第一位死亡性疾病，而缺血性腦卒中是我國最常見的卒中類型，占比高達(dá)60%～80%[2];在阿替普酶（rtPA）、UA等藥物研制出來之前，AIS基本無特效治療藥物，阿替普酶在臨床上投入使用，使AIS的治療取得了重大突破，讓AIS成為了可治愈性疾病，然而rtPA溶栓治療對發(fā)病時(shí)間等適應(yīng)證、禁忌證卻有著苛刻的要求，在rtPA給患者帶來更多獲益的同時(shí)，神經(jīng)功能惡化（END）甚至癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）也隨之而來。但即便如此，rtPA溶栓治療仍然是AIS的重要治療手段[3]。雖然目前血管內(nèi)治療等更新的技術(shù)也在快速發(fā)展，但其論證、成熟、推廣之路仍很漫長，阿替普酶仍是目前最有效、性價(jià)比最高的治療手段[4]，尤其對于小血管閉塞性卒中，阿替普酶有不可替代的優(yōu)勢，治療效果顯著，也得到了神經(jīng)病學(xué)界的充分論證、認(rèn)可，有望逐步推廣至更低級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)，為AIS患者帶來更多獲益。影響rtPA靜脈溶栓治療效果的因素眾多，本文將對一些熱點(diǎn)預(yù)測因子、影響因素進(jìn)行綜述。

1 窗口期的影響

時(shí)間窗（time is brain）這一概念決定了AIS的治療方案選擇，也一直是AIS治療的核心理念。傳統(tǒng)意義上的腦組織灌注時(shí)間窗是指發(fā)病后0～3 h或4.5 h內(nèi)，同時(shí)也是rtPA對AIS患者靜脈溶栓治療的適應(yīng)證窗口期，其臨床意義已由大量隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，并在很多國家地區(qū)得到廣泛驗(yàn)證[5]。但相關(guān)研究更多集中在前循環(huán)系統(tǒng)梗死，而對于急性后循環(huán)腦梗死的研究，目前醫(yī)學(xué)界仍缺少大樣本的臨床試驗(yàn)研究及相關(guān)共識(shí)或指南。關(guān)于后循環(huán)AIS的rtPA靜脈溶栓時(shí)間窗爭議較大，但目前國際上仍使用2013年AHA/ASA指南推薦的4.5 h。早期有效地實(shí)現(xiàn)血管再通、搶救缺血半暗帶仍是治療AIS的重中之重，拯救缺血半暗帶需在時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行，一旦超過時(shí)間窗，拯救缺血半暗帶將更加艱難，出血等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)將增大[6]。研究表明閉塞動(dòng)脈越早進(jìn)行溶栓治療，其閉塞動(dòng)脈再通的可能性就越大，患者獲得的預(yù)后就越好，而實(shí)施這些治療措施需要時(shí)間窗的指引[7];研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病4.5 h內(nèi)能夠獲得rtPA靜脈溶栓治療的AIS患者預(yù)后較好[8]，但如果繼續(xù)延長時(shí)間窗，則可能導(dǎo)致患者顱內(nèi)出血并發(fā)癥及病死率明顯升高。sICH仍是目前阿替普酶溶栓治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥[9]。早在2007年發(fā)表的歐洲r(nóng)tPA治療AIS的安全性研究[10]表明，AIS患者發(fā)病3小時(shí)內(nèi)采取rtPA靜脈溶栓治療是安全的。除了患者不能及時(shí)就醫(yī)影響靜脈溶栓外，急診科分診的延誤也是重要一環(huán)，AIS患者從到門急診就診到接受rtPA溶栓治療的時(shí)間（DNT）是把控溶栓窗口的重要環(huán)節(jié)，DNT為后續(xù)阿替普酶治療奠定了基礎(chǔ)，而卒中中心綠色通道是搶救AIS患者最有效的措施。一些研究發(fā)現(xiàn)DNT延長是國內(nèi)AIS患者錯(cuò)過阿替普酶治療不可忽視的環(huán)節(jié)，3小時(shí)內(nèi)能獲得rtPA溶栓治療的患者僅有20%。同時(shí)醫(yī)院的院前急救不及時(shí)、輔助科室及轉(zhuǎn)運(yùn)的不協(xié)調(diào)、卒中中心綠色通道建設(shè)不完善、相關(guān)部門的不重視，也是AIS患者在基層醫(yī)院不能獲得及時(shí)有效救治的重要因素[11]，對輕度缺血性卒中的認(rèn)識(shí)不足也是延誤阿替普酶溶栓治療的因素之一[12]。

2 既往疾病史及個(gè)人史的影響

傳統(tǒng)的AIS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素如高血壓、高血脂及高血糖、不同類型房顫史等，對其預(yù)后影響巨大。血壓的控制不良與rtPA靜脈溶栓后sICH相關(guān)，對即將進(jìn)行溶栓的患者尤其需要警惕，我國近年來發(fā)布的AIS診療指南就明確將采取rtPA治療的患者，要求血壓控制在180/100 mmHg內(nèi)。尤其接受rtPA治療的患者，在發(fā)病后的24 h內(nèi)的血壓波動(dòng)、是否降壓治療及降壓范圍情況對預(yù)后具有重要意義。國外的研究表明較高的基線收縮壓、收縮壓的變異系數(shù)較大與預(yù)后不良明顯相關(guān)。也證實(shí)了血壓在AIS的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中扮演重要角色，長期高血壓患者動(dòng)脈壁本身就存在不同程度損傷，這類缺血性卒中患者使用rtPA溶栓后更易發(fā)生出血[13]。在糖尿病方面，一項(xiàng)研究[14]顯示，高血糖與AIS患者阿替普酶治療的不良預(yù)后明顯相關(guān)，血糖控制不佳的AIS患者，其預(yù)后不良率、sICH發(fā)生率以及更嚴(yán)重的病死率在rtPA靜脈溶栓治療后都顯著升高。近期國內(nèi)研究[15]也表明基線血糖越高，其后期sICH發(fā)生率也越高，與國外相關(guān)研究相似。心房顫動(dòng)也是引起AIS的危險(xiǎn)因素，歸屬于心源性卒中，尤其對于青年卒中;我國心源性卒中防治指南[16]提到急性腦梗死合并房顫者大血管閉塞率更高，而且rtPA等溶栓藥物難以使這些不同時(shí)間形成的血栓快速溶解，血管再通率低，溶栓效果也降低;伴非瓣膜性病變的心房顫動(dòng)的缺血性腦卒中，預(yù)后情況較為獨(dú)特，明顯差于動(dòng)脈粥樣硬化性卒中;國內(nèi)最近研究[17]表明sICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括高血壓、心房顫動(dòng)、年齡、基線NIHSS評分、CRP、INR、PT。更有研究表明房顫及既往服用抗血小板聚集藥物可增加sICH 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。既往卒中史、冠心病史、周圍動(dòng)脈疾病、頸動(dòng)脈狹窄也可能對rtPA靜脈溶栓治療及相關(guān)不良事件產(chǎn)生影響;對于高齡患者，研究表明獲益差，臨床上對其采取溶栓較為慎重，所以相關(guān)研究較少[19]，年齡越大，不良預(yù)后率及出血轉(zhuǎn)化率越高。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查的影響

CRP是一種炎癥因子，只要有機(jī)體組織包括腦組織損傷，其濃度就會(huì)增高，是腦梗死過程中出現(xiàn)血栓和炎癥反應(yīng)的重要因素[20]，在AIS的發(fā)展演變、發(fā)生及發(fā)生后的整個(gè)急性期中，CRP通過級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，最終引起血栓形成;其血清濃度變化可預(yù)測AIS后續(xù)病情演變[21]。對于缺血性腦卒中病因多樣化，同型半胱氨酸（Hcy）扮演了重要角色，其通過引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，尤其對于青年卒中影響深遠(yuǎn)，長期高Hcy使得血小板聚集、黏附性增強(qiáng)，打破了凝血、纖溶系統(tǒng)的平衡，當(dāng)這種平衡失衡，動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程將加快，繼而引起斑塊破裂血栓形成，從而引起動(dòng)脈閉塞的發(fā)生，同樣被視為AIS的非傳統(tǒng)性獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。而溶栓治療血管再通的可能性降低，缺血半暗帶不能得到及時(shí)的再灌注，使得rtPA溶栓治療的效果大打折扣。而纖維蛋白酶原（Fib）是一種在凝血系統(tǒng)中起到重要作用的蛋白質(zhì)，主要在肝臟內(nèi)合成進(jìn)入血液系統(tǒng)，在眾多凝血因子中，F(xiàn)ib血漿含量最高，可迅速激活凝血功能，但正是這一功能卻可引起AIS。而抗凝血酶（AT）是一種可以對抗血栓形成的重要物質(zhì)，主要影響賴氨酸殘基的活性，阻礙其與纖維蛋白結(jié)合，最終促進(jìn)纖維蛋白酶原溶解[23] ;其作為一種絲氨酸蛋白的抑制劑，可滅活多種凝血因子，在腦血栓形成時(shí)，其含量往往會(huì)相對降低。較高的Fib的血清濃度水平也提高了纖維蛋白原的交聯(lián)程度，進(jìn)而促進(jìn)了血栓的形成，因而也是rtPA治療的重要指標(biāo)，F(xiàn)ib的過快下降及濃度下降過低也使出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，對不良預(yù)后影響尤其重要，國外有研究表明，高纖維蛋白原血癥患者采取rtPA靜脈溶栓后END的比例顯著增加[24]。目前相關(guān)研究不盡完善，相關(guān)阿替普酶靜脈溶栓治療指南及共識(shí)亦未將其相關(guān)濃度列入禁忌證或相對禁忌證，尚需更多中心更多的數(shù)據(jù)證實(shí)。

4 影像學(xué)評估對溶栓治療預(yù)后的預(yù)測

入院時(shí)靜脈溶栓治療前，頭部CT顯示腦梗死早期征象對是否進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓治療、溶栓治療效果及溶栓后顱內(nèi)出血的不良預(yù)后判斷起到重要作用，其中包括腦動(dòng)脈致密征，即動(dòng)脈走形僵硬，其密度明顯較同一支動(dòng)脈的其他段高;或者還有腦實(shí)質(zhì)局部低密度征、腦溝消失征、腦組織腫脹和（或）豆?fàn)詈苏?、島帶征等;早期CT掃描大腦中動(dòng)脈高密度征提示梗死面積范圍大，預(yù)后不良[25]，同時(shí)表明DWI/PWI的不匹配、動(dòng)脈近端閉塞、后續(xù)成像無再通動(dòng)脈等因素是不明原因的預(yù)測因子。但目前相關(guān)研究數(shù)據(jù)仍不充分，相關(guān)研究結(jié)果也僅提供參考而已，美國的AHA/ASA就不推薦包括多模CT以及PWI和MR在內(nèi)的影像學(xué)評估方法用于AIS發(fā)病時(shí)間不明確及醒后卒中即將接受靜脈溶栓候選者的篩選;然而最新的Wake-up卒中研究結(jié)果未來可能會(huì)改變這一觀點(diǎn)，該研究表明利用DWI/FLAIR失匹配明確缺血半暗帶的存在原理;指導(dǎo)選擇睡眠中卒中及發(fā)病時(shí)間不明的AIS患者接受阿替普酶治療可明顯獲益。

5 NIHSS評分

美國國立衛(wèi)生研究院的卒中評分量表（NIHSS）目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，該評分高低為評估缺血性卒中患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度提供參考依據(jù)[26]。NIHSS評分在反映缺血性卒中臨床癥狀嚴(yán)重程度的同時(shí)，也能不同程度地反映缺血性卒中患者的預(yù)后。其對不同動(dòng)脈、不同部位的閉塞也能提供一定的預(yù)測依據(jù)，當(dāng)NIHSS評分≥10分則預(yù)示存在相應(yīng)動(dòng)脈的閉塞，當(dāng)評分≥12分則提示閉塞動(dòng)脈是頸內(nèi)動(dòng)脈或中動(dòng)脈等大動(dòng)脈，而NIHSS評分12分已成為了判斷缺血性腦卒中患者預(yù)后的最佳臨界值;大量的數(shù)據(jù)表明在AIS中，基線NIHSS評分越高，患者3個(gè)月良好預(yù)后百分比越小，當(dāng)NIHSS>20分時(shí)，AIS患者將無法獲得良好的預(yù)后，且其預(yù)測結(jié)果具有較高的特異性及敏感性，目前相關(guān)研究表明NIHSS評分>12分可作為臨床工作中AIS患者發(fā)生END的預(yù)測因子。大量研究數(shù)據(jù)已證實(shí)NIHSS評分與rtPA靜脈溶栓治療后END及死亡風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生關(guān)系密切[27]，其評分越高，閉塞的動(dòng)脈越靠近大腦中動(dòng)脈、頸動(dòng)脈等大動(dòng)脈，導(dǎo)致卒中進(jìn)行性加重及END的發(fā)生概率越高，伴隨的臨床癥狀就越重。相反，NIHSS評分較低的非致殘性輕型卒中患者閉塞動(dòng)脈以載體動(dòng)脈穿支動(dòng)脈、遠(yuǎn)端小動(dòng)脈為主，或是具有良好側(cè)支代償?shù)膭?dòng)脈閉塞，或血栓風(fēng)險(xiǎn)更低，再通率更高，故NIHSS評分對rtPA靜脈溶栓治療預(yù)后預(yù)測優(yōu)勢顯著。

6 梗死類型

rtPA靜脈溶栓治療對不同部位的梗死、不同部位的血管閉塞的效果也明顯不同，溶栓治療時(shí)間窗也有所不同，目前普遍認(rèn)可時(shí)間窗為發(fā)病后0～3 h或4.5 h[5]，但沒有明確是前循環(huán)或是后循環(huán)性缺血性卒中，前后不同循環(huán)系統(tǒng)動(dòng)脈閉塞引起的梗死，因神經(jīng)及動(dòng)脈的不同，相應(yīng)癥狀也不同，后循環(huán)系統(tǒng)其解剖結(jié)構(gòu)及神經(jīng)生理功能較前循環(huán)更復(fù)雜，臨床癥狀也更加嚴(yán)重，預(yù)后更差。國外的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，3 h內(nèi)rtPA靜脈溶栓約4%的AIS患者頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞能實(shí)現(xiàn)再通，而對于相對較小的大腦中動(dòng)脈起始段M1段的再通率可達(dá)21%左右[28]; MUELLER研究團(tuán)隊(duì)[29]回顧分析了319例行橋接治療的患者資料發(fā)現(xiàn)，AIS患者中早期靜脈溶栓的血管再通率與其閉塞動(dòng)脈位置明顯相關(guān)，3.8%的閉塞頸內(nèi)動(dòng)脈可獲得再通，但該研究沒有對頸內(nèi)動(dòng)脈分段研究，而對于大腦中動(dòng)脈進(jìn)行了分段研究，Ml段的再通率約為8.8%，而相對較小的M2段的再通率較高，可達(dá)到17.6%。在所有AIS患者中，后循環(huán)的AIS約為20%，由于后循環(huán)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，表現(xiàn)的臨床癥狀可呈多樣性，甚至與前循環(huán)混淆，難以鑒別;其致死率與前循環(huán)性梗死相當(dāng)甚至更高;目前國內(nèi)外對rtPA靜脈溶栓治療AIS的預(yù)后相關(guān)影響因素進(jìn)行了多中心的較多研究，但遺憾的是，關(guān)于后循環(huán)AIS阿替普酶靜脈溶栓治療預(yù)后相關(guān)影響因素的研究報(bào)道少之又少。因此，更多中心更深入的研究探索后循環(huán)缺血性卒中患者rtPA治療預(yù)后的相關(guān)因素更為重要;少量研究體系對于后循環(huán)系統(tǒng)的缺血性卒中適當(dāng)延長時(shí)間給予阿替普酶溶栓，但出血風(fēng)險(xiǎn)也隨之增大[8]。

7 小結(jié)與展望

AIS的治療探索始終在繼續(xù)，也取得了階段性的進(jìn)步，AIS對人類危害嚴(yán)重，雖然動(dòng)脈取栓等新技術(shù)已經(jīng)相繼開展，但目前及時(shí)獲得阿替普酶溶栓開通血管治療仍是拯救AIS最為有效的方法， rtPA是目前被FDA批準(zhǔn)唯一能治愈AIS的特效藥，但rtPA也存在眾多不可忽略的缺點(diǎn)，受較多因素的限制及可能伴隨嚴(yán)重并發(fā)癥。更多中心更深入的研究探索后循環(huán)缺血性卒中患者rtPA治療預(yù)后的相關(guān)因素更為重要。當(dāng)前我們需要解決的重要問題，就是深入研究探索更多的影響rtPA靜脈溶栓治療效果的相關(guān)因素，其研究的深入對阿替普酶的推廣意義重大，只有滿足AIS患者個(gè)體化、規(guī)范化治療的要求，才能顯著改善AIS患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。望今后更多中心更大樣本的臨床研究建立靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測模型，幫助神經(jīng)科臨床醫(yī)師提供更好更快評判指導(dǎo)決策，為使用rtPA治療的AIS患者獲得更好的臨床預(yù)后。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-03-08 修回日期：2021-04-13）

（編輯：潘明志）