兩粵黃檀乙醇提取物化學(xué)成分分析及抗炎活性研究

梁天堅 陳睿 劉本濤 袁彩英 韋建華 霍麗妮 李典鵬

摘 要： 為了研究壯藥兩粵黃檀的化學(xué)成分及其抗炎活性，闡明其藥理作用機制，該研究采用小鼠二甲苯致炎耳廓腫脹法、角叉菜膠致炎足腫脹急性炎癥模型，觀察不同劑量兩粵黃檀乙醇提取物對小鼠耳廓腫脹度、腫脹率及足腫脹度的影響，并利用液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、熱裂解氣相色譜-質(zhì)譜（PY-GC/MS）等技術(shù)分析提取物的化學(xué)成分，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對其抗炎活性成分以及作用機制進行初步研究。結(jié)果表明：（1）兩粵黃檀乙醇提取物具有良好的抗炎活性，高劑量組（8 g·kg-1 ）可以顯著抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹度、角叉菜膠致炎足趾腫脹，其抑制率均高于50%;（2）從兩粵黃檀乙醇提取物中共鑒定得到60個化合物，包括毛蕊異黃酮、芒柄花黃素、血根堿、胡椒堿、β-谷甾醇等多種抗炎活性成分;（3）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，兩粵黃檀發(fā)揮抗炎作用的核心靶點為PIK3CA、EGFR、MAPK、SRC、STAT3、CYP19A1、IL2、MAOA等，涉及cGMP-PKG、cAMP、Focal adhesion、Rap1等信號通路。該研究結(jié)果為兩粵黃檀的進一步開發(fā)利用提供了重要參考。

關(guān)鍵詞： 兩粵黃檀， LC-MS， PY-GC/MS， 抗炎， 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

中圖分類號： Q946 ?文獻標識碼： A ?文章編號： 1000-3142（2021）07-1035-11

Abstract： Dalbergia benthamii is a traditional Chinese medicine commonly used by Zhuang People in Guangxi， which was reported to possess a variety of biological activities. But their chemical constituents， anti-inflammatory activities and their possible pharmacological mechanism of D. benthamii were unclear yet. The acute inflammation of different doses of ethanol extracts of D. benthamii was observed by the mouse xylene induced ear edema and carrageenan induced paw edema models. Then， the chemical constituents analysis of the extracts were determined by liquid chromatography-mass spectrometry （LC-MS） and pyrolysis gas chromatography-mass spectrometry （PY-GC/MS）. Their mechanism of anti-inflammatory activity was analyzed by network pharmacology at the same time. The results were as follows： （1） Compared with the model group， high dose group （8 g·kg-1） of ethanol extracts of D. benthamii could significantly inhibit the xylene induced mouse ear edema， carrageenan induced hind paw edema， with inhibition rate over 50%. （2） There were sixty compounds identified from the extracts， including some reported anti-inflammatory active constituents， such as isoflavone mullein， formononetin， sanguine， piperine， beta-sitosterol， etc. （3） The network pharmacological analysis were shown that the anti-inflammatory effects of D. benthamii might be related to potential targets of PIK3CA， EGFR， MAPK， SRC， STAT3， CYP19A1， IL2 and MAOA， etc.， which were mainly involving signaling pathways of cGMP-PKG， cAMP， Focal adhesion and Rapl. The results will provide an important reference for the further development and utilization of the plants of D. benthamii.

Key words： Dalbergia benthamii， LC-MS， PY-GC/MS， anti-inflammatory， network pharmacological

兩粵黃檀 （Dalbergia benthamii） 為豆科（Fabaceae）黃檀屬（Dalbergia L. f.）藤本植物，別名蕉藤麻、兩粵檀，產(chǎn)于我國海南、廣東、廣西等地，東南亞地區(qū)亦有分布。其藥用部位為莖或根部心材，可用于通經(jīng)活血，主治跌打損傷、筋骨疼痛及氣滯血瘀所致月經(jīng)不調(diào)等癥（國家中醫(yī)藥管理局中華本草編委會，2005）?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明兩粵黃檀具有抗氧化、抗菌、抗炎等多種生物活性（霍麗妮等，2014;王昊等，2014;陳思思和石心紅，2018）。兩粵黃檀的化學(xué)成分日益受到研究者的關(guān)注。馬換換等（2018）應(yīng)用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）技術(shù)從兩粵黃檀揮發(fā)油中共鑒定出23個化學(xué)成分，同時發(fā)現(xiàn)其總揮發(fā)油具有良好的抗氧化活性。韋建華等（2017）通過柱色譜、重結(jié)晶等方法從兩粵黃檀乙醇提取物中分離獲得14個化合物，所有化合物均為首次從該屬植物中分離得到。雖然目前兩粵黃檀的研究較多，但中草藥一般具有多成分、多靶點及相互協(xié)同等特點，導(dǎo)致兩粵黃檀活性成分及潛在的藥用靶點尚不明確。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)正是建立在“中藥有效成分-靶點-疾病”的多層次網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，從整體有效性的角度，將中藥有效成分和生物網(wǎng)絡(luò)集成，通過特定節(jié)點的網(wǎng)絡(luò)分析各成分間的相互作用關(guān)系，從而科學(xué)預(yù)測中藥有效成分并闡釋其作用機制，是一種基于大數(shù)據(jù)的挖掘來研究中藥或中藥復(fù)方潛在活性成分和作用靶點的新方法，可用于較科學(xué)、全面地評價中藥成分及其作用機制（Andrew，2007）。目前，已有很多學(xué)者將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)用于預(yù)測和辨識中藥活性成分、作用靶點，以及用于闡明作用機制。因此，本實驗在二甲苯致小鼠耳廓腫脹、對角叉菜膠致小鼠足趾腫脹炎癥實驗的基礎(chǔ)上，利用液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）及熱裂解氣相色譜-質(zhì)譜（PY-GC/MS）聯(lián)用技術(shù)，對兩粵黃檀乙醇提取物的化學(xué)成分進行分析，并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法系統(tǒng)預(yù)測其抗炎作用的分子機制，以期為該植物的深入研究和開發(fā)利用提供理論參考。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥材 兩粵黃檀藥材于2015年5月購于廣西靖西，經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)壯醫(yī)藥學(xué)院韋松基教授鑒定為豆科黃檀屬植物兩粵黃檀 （Dalbergia benthamii）的樹干或根部心材，標本（H20150525）存放于廣西中醫(yī)藥大學(xué)中藥化學(xué)實驗室。

1.1.2 動物 昆明種SPF級小鼠共100只，體重（20±2） g，♀兼用，購于長沙市天勤生物技術(shù)有限公司，動物許可證號：SCXK（湘）2014-0011。動物實驗的開展獲得了廣西中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會的批準。

1.1.3 試劑與儀器 試劑：地塞米松磷酸鈉注射液（1704242）購于遂成藥業(yè)股份有限公司;角叉菜膠購于Sigma公司;二甲苯、苯甲酸、乙腈、乙醇均為分析純。

儀器：3030D型熱裂解器（日本FRONTIER公司）;G6110A 1200液質(zhì)色譜儀（美國Agilent公司）;QP2010氣質(zhì)聯(lián)用儀（日本島津）。

1.1.4 數(shù)據(jù)庫及數(shù)據(jù)處理軟件 PubChem數(shù)據(jù)庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）、Swiss ADME數(shù)據(jù)庫（http：//www.swissadme.ch）、DAVID 6.8數(shù)據(jù)庫（http：//david. Ncifcrf.gov/）、Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫（http：//www.swisstargetprediction.ch/）、PDB數(shù)據(jù)庫（http：//www.rcsb.org/pdb/home/ home.do）、Cytoscape3.7.1軟件。

1.2 方法

1.2.1 兩粵黃檀乙醇提取物的制備 參考韋建華等（2017）的方法，取適量兩粵黃檀藥材粗粉，分別以10倍量95%乙醇和60%乙醇滲漉提取，合并提取液，回收溶劑，濃縮至無醇味，得到兩粵黃檀乙醇總提取物，于4 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2 抗炎活性評價

1.2.2.1 二甲苯致小鼠耳廓腫脹實驗 參考黃麗貞等（2016）的方法。取雄性小鼠50只，隨機分為空白組、地塞米松陽性對照組（0.006 8 g·kg-1）、兩粵黃檀乙醇提取物高劑量組（8.0 g·kg-1）、黃檀中劑量組（4.0 g·kg-1）、黃檀低劑量組（2.0 g·kg-1）。除空白組灌胃蒸餾水外，其余各組給予相應(yīng)劑量的藥物，每天1次，每次給藥量為20 mL·kg-1，連續(xù)7 d。末次給藥前禁食不禁水16 h，給藥后60 min分別在各組小鼠右耳滴0.02 mL二甲苯致炎，15 min后脫頸椎處死，用直徑為6 mm的打孔器打下致炎小鼠的左右兩耳片，稱重，計算小鼠耳片腫脹度及抑腫率。

耳腫脹度=右耳片重量-左耳片重量;

抑腫率（%）=（對照組耳腫脹度-給藥組耳腫脹度）/對照組耳腫脹度]×100。

1.2.2.2 對角叉菜膠致小鼠足趾腫脹實驗 參考黃麗貞等（2016）的方法。取50只重量在18～22 g 的雄性小鼠，隨機分為空白對照組、地塞米松陽性對照組（0.006 8 g·kg-1）、黃檀高劑量組（8.0 g·kg-1）、黃檀中劑量組（4.0 g·kg-1）、黃檀低劑量組（2.0 g·kg-1）。除空白組給蒸餾水外，其余各組給予相應(yīng)劑量的藥物，連續(xù)7 d，每天1次，每次給藥量為20 mL·kg-1。末次給藥前禁食不禁水16 h，末次給藥后1 h，在每只小鼠右后足注射1%角叉菜膠20 μL 致炎，用游標卡尺分別測量致炎后5 min、1 h、2 h、3 h右足的厚度及左足的厚度，腫脹度為右后足與左后足厚度的差值。

足腫脹度=右后足厚度-左后足厚度;

抑腫率（%）=（對照組足腫脹度-給藥組足腫脹度）/對照組足腫脹度]×100。

1.2.3 兩粵黃檀乙醇提取物化學(xué)成分分析 取適量兩粵黃檀乙醇提取物，以色譜級甲醇稀釋后過0.22 μm有機濾膜，采用液相色譜-質(zhì)譜和熱裂解氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)分析提取物中所含化學(xué)成分。

1.2.3.1 液相色譜-質(zhì)譜分析 色譜條件：色譜柱為Chromolith Flash RP-18e 25 mm × 2 mm（鉻石閃光燈RP18E 25 mm × 2 mm）;流動相A為水，B為乙腈，進行梯度洗脫（洗脫程序見表1）;流速為1.50 mL·min-1;柱溫為50 ℃。

質(zhì)譜條件：離子源為電噴霧離子源;離子極性選擇Positive;離子噴霧電壓為3 500 V;霧化壓力為60 psi;干燥氣溫度為350 ℃;干燥氣流速為11 L·min-1;碰撞氣為N2;質(zhì)量掃描范圍（m/z）為100～1 000。

1.2.3.2 熱裂解氣相色譜-質(zhì)譜分析 熱裂解條件：采用3030D型熱裂解器進行熱裂解，裂解溫度為600 ℃，熱裂解為瞬時升溫;色譜條件：色譜柱為HP-5MS （25 m × 250 mm × 0.25 μm），載氣為He氣，進樣口溫度為280 ℃，分流比為50∶1，流速為1 mL·min-1，色譜分析時間為40.5 min;質(zhì)譜條件：電離方式為 EI，EI源電壓為 70 eV，離子源溫度為230 ℃，四極桿溫度為150 ℃，溶劑延遲1.5 min，掃描模式為全掃描，質(zhì)量掃描范圍（m/z）為40～600。

1.2.4 抗炎活性的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

1.2.4.1 活性成分篩選 利用PubChem數(shù)據(jù)庫下載各成分的SMILES化學(xué)式，導(dǎo)入Swiss ADME數(shù)據(jù)庫進行藥物代謝在線預(yù)測，選擇符合lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge類藥性評估規(guī)則及生物利用度預(yù)測值（Bioavailability Score）≥0.55的化合物作為活性成分。

1.2.4.2靶點預(yù)測及生物過程與通路分析 將活性成分的SMILES化學(xué)式導(dǎo)入Swiss Target Prediction在線平臺，預(yù)測活性成分的潛在作用靶點;將預(yù)測到的潛在藥效靶點導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫進行基因本體（gene ontology， GO）注釋分析和京都基因與基因百科全書（kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）通路富集分析。

1.2.4.3 活性成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建 根據(jù)KEGG通路富集分析結(jié)果，利用Cytoscape3.7.1軟件構(gòu)建活性成分與潛在靶點及相關(guān)信號通路的交互作用（Component-Target-Pathway， C-T-P）網(wǎng)絡(luò)模型。對網(wǎng)絡(luò)模型進行分析，基于網(wǎng)絡(luò)度、介數(shù)設(shè)置節(jié)點顏色和大小，活性成分與其潛在作用靶點、靶點與其相關(guān)信號通路之間用邊相連，由此網(wǎng)絡(luò)直觀反映兩粵黃檀的藥理作用機制。2 結(jié)果與分析

2.1 兩粵黃檀乙醇提取物抗炎活性分析

由表2、表3可知，兩粵黃檀乙醇提取物對二甲苯致小鼠耳廓腫脹、對角叉菜膠致小鼠足腫脹有明顯的抑制作用。與空白組比較，兩粵黃檀乙醇提取物高、中、低劑量組小鼠耳廓腫脹度均被不同程度抑制，其抑腫率分別為55.70%、42.30%、23.17%，呈劑量依賴關(guān)系。此外，兩粵黃檀乙醇提取物對角叉菜膠致小鼠足趾腫脹也具有明顯的抑制作用，在作用4 h后，其抑腫率分別達到54.5%、51.8%、42.7%，抑腫率均隨著劑量和作用時間的增加而顯著提高。雖然兩組實驗數(shù)據(jù)均表明兩粵黃檀乙醇提取物的抗炎活性弱于陽性對照地塞米松，但是中草藥類藥物的低毒性使其具有廣闊的開發(fā)前景。

2.2 兩粵黃檀乙醇提取物化學(xué)成分分析

2.2.1 LC-MS分析結(jié)果 兩粵黃檀乙醇提取物經(jīng)LC-MS分析，并利用高分辨質(zhì)譜擬合得到各組分的分子式，結(jié)果見圖1。根據(jù)質(zhì)譜信息結(jié)合相關(guān)物質(zhì)的參考文獻進行推測并通過Scifinder和Reaxy數(shù)據(jù)庫檢索，共得到5個化合物（表4），主要為生物堿和萜類物質(zhì)。

2.2.2 PY-GC/MS分析結(jié)果 通過PY-GC/MS分析，兩粵黃檀乙醇提取物共鑒定得到55個化合物（圖2，表5）。結(jié)果表明，兩粵黃檀乙醇提取物熱裂解產(chǎn)物中含有多種化學(xué)成分，主要包括黃酮類、萜類、甾體類、脂肪酸類、烷烴類等化合物。

2.3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

2.3.1 活性成分的篩選 根據(jù)活性成分篩選標準，本實驗分析得到兩粵黃檀化學(xué)成分中符合條件的有7種，加上韋建華等（2017）分離的8種活性成分，共得到15種活性成分（表6）。

2.3.2 GO基因功能注釋和KEGG通路富集分析 經(jīng)Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫預(yù)測，共獲取15個活性成分的潛在作用靶點138個。隨后將138個潛在靶標導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫進行GO基因功能注釋和KEGG通路富集分析，結(jié)果見圖3。由圖3可知，GO基因注釋顯示，靶點的分子功能涉及碳酸鹽脫水酶活性、類固醇結(jié)合、三磷酸腺苷結(jié)合、類固醇激素受體、血紅素結(jié)合等方面、細胞組分涉及線粒體外膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、質(zhì)膜細胞質(zhì)側(cè)外源成分等方面;生物過程涉及血管收縮的調(diào)節(jié)、單碳代謝過程、氧化還原過程、血糖穩(wěn)態(tài)、平滑肌收縮的調(diào)節(jié)等方面。這些分子功能以及生物過程均與炎癥存在一定聯(lián)系。經(jīng)過KEGG通路分析，共有45條信號通路被顯著富集，涉及90個潛在靶點，這些通路主要包括炎癥介質(zhì)對TRP通道的調(diào)節(jié)、cGMP-PKG信號通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用、cAMP信號通路等。

2.3.3 兩粵黃檀C-T-P網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 采用Cytoscape3.7.1軟件構(gòu)建兩粵黃檀“活性成分-作用靶點-信號通路”（C-T-P）網(wǎng)絡(luò)模型，結(jié)果如圖4所示。由圖4可知，網(wǎng)絡(luò)中包含150個節(jié)點（15個活性成分、90個潛在靶標、45條信號通路）和496條邊，其中黃色V字形節(jié)點代表活性成分，綠色圓形節(jié)點代表靶點，藍色菱形節(jié)點代表通路，邊代表活性成分與作用靶標及信號通路之間的相互作用。經(jīng)過對C-T-P網(wǎng)絡(luò)的分析發(fā)現(xiàn)，兩粵黃檀的每種活性成分可作用于多個靶點，每個靶點對應(yīng)不同成分，涉及多條信號通路，各成分、靶點、通路之間相互協(xié)調(diào)，共同參與藥理作用的發(fā)揮。

在兩粵黃檀C-T-P網(wǎng)絡(luò)中，PIK3CA（磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α）、EGFR（表皮生長因子受體）、MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）、SRC（酪氨酸激酶Src）、STAT3（轉(zhuǎn)錄激活因子3）、CYP19A1（細胞色素P450芳香化酶）、IL2（白細胞介素2）、MAO-A（單胺氧化酶A）等靶點與活性成分的關(guān)聯(lián)程度較大，主要涉及炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)瞬時受體電位通道（inflammatory mediator regulation of TRP channels）、環(huán)鳥苷酸/蛋白激酶G信號通路（cGMP-PKG signaling pathway）、胰島素抵抗（insulin resistance）、癌蛋白多糖信號通路（proteoglycans in cancer）、環(huán)磷酸腺苷信號通路（cAMP signaling pathway）、粘附斑（focal adhesion）、Rap1信號通路（Rap1 signaling pathway）、神經(jīng)活性配體-受體相互作用（neuroactive ligand-receptor interaction）、鈣離子信號通路（calcium signaling pathway）、氮代謝（nitrogen metabolism）等信號通路，這提示兩粵黃檀乙醇提取物發(fā)揮抗炎作用的分子機制可能與上述靶點和通路相關(guān)。

3 討論與結(jié)論

本研究通過二甲苯致小鼠耳廓腫脹和角叉菜膠致小鼠足趾腫脹抗炎模型對兩粵黃檀乙醇提取物進行初步抗炎活性評價， 發(fā)現(xiàn)在高劑量濃度時的抑腫率均超過50%，抗炎效果較好。為了進一步闡明其抗炎物質(zhì)基礎(chǔ)以及作用機制，本研究利用LC-MS及PY-GC/MS等技術(shù)從兩粵黃檀乙醇提取物中共鑒定得到60個化合物，主要包含黃酮類、甾體類、酚類、生物堿類、脂肪酸及有機酸等多種化學(xué)成分。現(xiàn)代藥理研究表明，黃酮、生物堿、酚類以及植物甾醇等成分具有顯著的抗炎活性（李海東等，2017;王夢遠等，2017;邢靜等，2016;于學(xué)珍等，2007）。

在此基礎(chǔ)上，本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對這些化合物發(fā)揮抗炎作用潛在的作用靶點和通路進行相關(guān)性研究。經(jīng)分析，從兩粵黃檀共篩選出15個抗炎活性成分，潛在作用靶點138個，相關(guān)信號通路45條。這些活性成分主要包括毛蕊異黃酮、芒柄花黃素、血根堿、胡椒堿、β-谷甾醇等。這些化合物的抗炎活性均有文獻報道證實，如毛蕊異黃酮可在體外通過激活A(yù)MPK通路，抑制NF-κB的激活從而減輕細胞損傷和炎癥反應(yīng)（趙海鵬等，2018）。芒柄花黃素對大鼠局灶性腦缺血再灌注后的炎癥反應(yīng)具有一定保護作用（黃保勝等，2017）。血根堿可通過STAT3通路發(fā)揮對LPS致RAW264.7細胞炎癥的保護作用（張夢雅等，2017）。胡椒堿可抑制LPS誘導(dǎo)的結(jié)腸腺癌細胞促炎因子IL-8的分泌（劉沖等，2016）。肖志彬等（2015）通過大鼠足趾腫脹與小鼠耳廓腫脹炎癥模型證實，β-谷甾醇與阿司匹林聯(lián)合使用比單獨使用阿司匹林的抗炎效果更強。

為了進一步闡明這些化合物的作用機制，本研究結(jié)合KEGG通路富集結(jié)果以及C-T-P網(wǎng)絡(luò)進行分析，篩選出這些化合物的抗炎作用與PIK3CA、EGFR、MAPK、SRC、STAT3、CYP19A1、IL2、MAOA等靶點有關(guān)，涉及cGMP-PKG、cAMP、Focal adhesion、Rap1等信號通路。這些靶點和通路均被證明與炎癥相關(guān)，如Shimizu et al.（2018）研究表明，EGFR的激活在嗜酸粒細胞氣道炎癥中起重要作用，MAPK是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)的一類，其重要組成部分p38MAPK家族可參與炎癥、細胞凋亡和細胞分化的調(diào)節(jié)（García et al.，2016）。STAT3是STAT家族蛋白之一，能夠響應(yīng)多個細胞因子，如促炎因子IL-6，IL-6是一類作用于免疫細胞間的淋巴因子，在炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵的效用（夏婷，2018）。IL-2與淋巴細胞和單核細胞表面的IL-2受體結(jié)合，增強淋巴細胞的殺傷性（Handa et al.，2018）。cGMP-PKG、cAMP、Focal adhesion、Rap1等信號通路參與多種炎癥疾病，是炎癥發(fā)生發(fā)展中的重要通路（董艷等，2013;范文娜等，2017;何子微等，2019;汪雪峰和陳鋒，2015）。

綜上所述，本文在兩粵黃檀乙醇提取物具有的抗炎活性以及化學(xué)成分分析基礎(chǔ)上，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，篩選得到15個主要活性成分、抗炎作用靶點 90個、關(guān)聯(lián)通路 45 條，由此可見兩粵黃檀在抗炎相關(guān)疾病治療上具有“多成分-多靶點-多通路”的特點。本研究也為傳統(tǒng)壯藥兩粵黃檀的深入研究及臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

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（責(zé)任編輯 何永艷）