蜂膠對(duì)放療或化療相關(guān)性口腔黏膜炎效果的Meta分析

鄭咪咪 萬(wàn)宏偉 朱毓 項(xiàng)李娜 李小茹

(上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院護(hù)理部 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 上海市放射腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海質(zhì)子重離子放射治療工程技術(shù)研究中心，上海 201321)

化療和放療是最常用的癌癥治療方法，但研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，放化療在提高患者生存率時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致一系列的毒性反應(yīng)，其中口腔黏膜炎(Oral mucositis，OM)是癌癥患者最常見(jiàn)、危害最大的毒副作用之一。影響20%～40%接受化療的患者及近乎所有接受放療的頭頸部腫瘤患者[3]。OM主要表現(xiàn)：口腔黏膜充血、水腫、糜爛、潰瘍、白膜，疼痛、進(jìn)食困難等[4]。痛覺(jué)缺失、口腔攝入量減少、營(yíng)養(yǎng)不良和繼發(fā)性感染，這些癥狀會(huì)影響最佳癌癥治療的實(shí)施，從而影響臨床緩解和治愈的機(jī)會(huì)[5-6]。嚴(yán)重的OM(3級(jí)或4級(jí)[7])可能會(huì)導(dǎo)致需要腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)和止痛藥，口腔黏膜屏障被破壞會(huì)增加全身感染的風(fēng)險(xiǎn)，非計(jì)劃的和長(zhǎng)時(shí)間的住院以及癌癥治療的中斷[8-9]，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究[10]顯示，OM造成的額外治療費(fèi)用高達(dá)18 515美元。近年來(lái)，蜂產(chǎn)品被認(rèn)為對(duì)放療和化療相關(guān)性皮膚黏膜損傷具有較好的效果[5，11]。蜂產(chǎn)品包括蜂蜜、蜂膠、蜂王漿等。其中，蜂膠是蜜蜂從植物芽胞或樹(shù)干采集的樹(shù)膠混入蜜蜂的上顎腺、蜂臘形成的芳香性樹(shù)脂狀固體物質(zhì)[12]。蜂膠呈棕色、綠色、紅色、黑色或白色，結(jié)構(gòu)黏稠或易碎[13]。作為天然樹(shù)脂物質(zhì)，蜂膠對(duì)正常細(xì)胞的DNA損傷較小[14]，其抗菌、抗氧化、抗炎、護(hù)膚、免疫調(diào)節(jié)、抗癌等生物學(xué)作用已得到驗(yàn)證[6]。局部涂抹后在病損處形成一層保護(hù)膜，可以隔絕外界刺激，某些揮發(fā)性成分具有局部麻醉及鎮(zhèn)痛的功效[12,15]。國(guó)外一項(xiàng)研究[7]表明，蜂膠漱口水對(duì)口腔黏膜炎的效果不顯著。但近5年，多項(xiàng)研究[16-18]證實(shí)蜂膠對(duì)減輕OM的嚴(yán)重程度具有很好的療效。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)蜂膠對(duì)放療或化療相關(guān)性O(shè)M的研究樣本量較小，有必要總結(jié)現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并進(jìn)行全面的Meta分析，以獲得蜂膠治療OM作用的證據(jù)。為臨床護(hù)理人員選擇更加有效的方法防治放療或化療引起的OM提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為接受化療和(或)放療的癌癥患者；使用蜂膠局部涂抹、含漱或口服的研究；對(duì)照組使用常規(guī)護(hù)理如生理鹽水、碳酸氫鈉漱口水；以O(shè)M、不良事件發(fā)生率作為結(jié)果的研究；采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或類實(shí)驗(yàn)的研究；無(wú)年齡限制；英文或中文發(fā)表的原始研究。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)室研究；個(gè)案報(bào)告、重復(fù)發(fā)表的研究；未發(fā)表的論文或數(shù)據(jù)；無(wú)法獲取全文或無(wú)法提取完整數(shù)據(jù)的研究；試驗(yàn)組干預(yù)措施為包含蜂膠在內(nèi)的混合干預(yù)方式,且無(wú)法評(píng)價(jià)蜂膠效果的研究。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 由2名研究人員獨(dú)立采取計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)追溯途徑，搜集國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于蜂膠預(yù)防放療或化療患者口腔黏膜炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)， 外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、JBI、EMBASE、EBSCO-CINAHL，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年12月。英文檢索的主題詞：Radiotherapy/Targeted Radiation Therap、Pharmacotherap/Drug Therap/Chemotherap、Malignanc/Neoplasm*/Tumor*、Propolis/Bee Glue、Stomatitis/Oral Mucositi；中文檢索詞：癌/瘤/ 惡性腫瘤，蜂膠，放療/放射/化療/藥物治療,口炎/口腔黏膜炎/口腔潰瘍/口瘡/口腔感染。

1.3文獻(xiàn)篩選 文章的篩選主要分3個(gè)階段進(jìn)行。第1階段：利用Note Express軟件查重。第2階段：2名研究者通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要排除綜述、個(gè)案報(bào)告、動(dòng)物或體外研究、干預(yù)措施非蜂膠等明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。第3階段：對(duì)初篩后的文章進(jìn)行全文的閱讀，根據(jù)PICO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選并排除無(wú)法獲得原文或無(wú)法提取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，當(dāng)2人評(píng)價(jià)出現(xiàn)分歧時(shí)，由第3名研究者參與討論，決定文獻(xiàn)的總體質(zhì)量。3位研究者均為腫瘤護(hù)理方向碩士研究生并且已完成復(fù)旦大學(xué)循證護(hù)理課程培訓(xùn)。根據(jù)Cochrane Handbook for Systermatic Reviews of Interventions-version5.1.0對(duì)納入的7篇RCT進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心類實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)1篇類實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[19]。當(dāng)文獻(xiàn)完全滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生偏倚的可能性小。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將數(shù)據(jù)輸入Review Manager(Revman)5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。效應(yīng)量合并：本研究的結(jié)局指標(biāo)為二分類變量，故分析采用風(fēng)險(xiǎn)差[20](Rate difference,RD)。異質(zhì)性檢驗(yàn)：采用χ2檢驗(yàn)判斷納入的研究是否存在異質(zhì)性。若I2≤50%，P≥0.10，采用固定效應(yīng)模型，若I2>50%，P<0.10，采用敏感分析逐一排除后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若結(jié)果仍然存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.10)，則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。本研究I2值均小于50%，故采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)檢索上述10個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，一共檢索到79篇文獻(xiàn)，通過(guò)檢索文章的參考文獻(xiàn)列表，納入1篇文獻(xiàn)。使用專業(yè)的文檔管理軟件Note Express，查重后刪除15篇重復(fù)研究。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要后，排除39篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。在閱讀全文后排除18篇文獻(xiàn)，因此，最終本篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入8項(xiàng)研究，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 納入的8篇文獻(xiàn)中，1篇為類實(shí)驗(yàn)性研究[19]，未設(shè)立對(duì)照組，根據(jù)澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心對(duì)類實(shí)驗(yàn)性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[20]，該篇文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量中等。7篇RCT均未明確報(bào)道隨機(jī)方案的分配隱藏方法，其中5篇[17,21-24]明確描述了具體的隨機(jī)方法。一篇研究關(guān)于研究對(duì)象及干預(yù)者、結(jié)果測(cè)評(píng)者實(shí)施盲法存在高風(fēng)險(xiǎn)[17]。只有一項(xiàng)RCT[25]在研究開(kāi)展前未明確是否進(jìn)行注冊(cè)，報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[23-24]未報(bào)道對(duì)研究對(duì)象的年齡、性別、治療方式等基線資料進(jìn)行比較，其余5篇結(jié)果均顯示蜂膠組和對(duì)照組間基線可比。納入的7篇研究方法學(xué)質(zhì)量中等。納入文獻(xiàn)的特征，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1主要結(jié)局指標(biāo) OM發(fā)生率一共納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[17,21-26]，28例樣本，共RD=-0.27,95%CI[-0.37,-0.17],異質(zhì)性I2=79%，P<0.000 1，見(jiàn)圖2。采用敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要來(lái)源于Akhavankarbassi2016[19]和Bolourl 2015[25],剔除這2項(xiàng)研究后，I2=0%，P=0.55，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示蜂膠實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組相比可以降低癌癥患者OM的發(fā)生率(RD=-0.17)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.005，95%CI(-0.28,-0.05)]，見(jiàn)圖3。

圖2 敏感性分析前蜂膠試驗(yàn)組和對(duì)照組口腔黏膜炎發(fā)生率的比較

圖3 蜂膠試驗(yàn)組和對(duì)照組口腔黏膜炎發(fā)生率的比較

2.3.2次要指標(biāo)

2.3.2.13級(jí)或4級(jí)OM發(fā)生率 3級(jí)或4級(jí)OM發(fā)生率一共納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。本研究共例入樣本288例，結(jié)果顯示對(duì)照組嚴(yán)重OM發(fā)生率為20%，是蜂膠實(shí)驗(yàn)組的2倍,[RD=-0.12,95%CI(-0.19，-0.04)],結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，蜂膠可以降低癌癥患者嚴(yán)重OM的發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P=0.002)異質(zhì)性I2=41%,尚可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，如圖4。

圖4 蜂膠試驗(yàn)組和對(duì)照組3級(jí)或4級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率的比較

2.3.2.2不良事件發(fā)生率 不良事件發(fā)生率納入的8篇研究中，一項(xiàng)研究[17]報(bào)道2例患者(6.7%)在治療的第1天對(duì)蜂膠有輕微的皮膚反應(yīng)(皮疹)，停止用藥后皮疹在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)自然消失。另一項(xiàng)研究[24]報(bào)道1例患者由于蜂膠的味道難聞造成嘔吐，導(dǎo)致患者退出研究。其余6篇研究未報(bào)道不良反應(yīng)。

3 討論

3.1OM發(fā)生率 一項(xiàng)Meta分析納入5項(xiàng)研究(實(shí)驗(yàn)組n=103,對(duì)照組n=106)結(jié)果表明，蜂膠能顯著降低放療或化療引起的嚴(yán)重OM發(fā)生率[7]。本篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)通過(guò)納入7項(xiàng)研究(實(shí)驗(yàn)組n=143，對(duì)照組n=145)分析蜂膠對(duì)放療或化療相關(guān)性O(shè)M和嚴(yán)重OM的效果，結(jié)果顯示蜂膠有效地降低蜂膠組癌癥患者OM的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005，P=0.002)。對(duì)照組OM的發(fā)生率為69%，蜂膠組為42%。對(duì)照組重度OM的發(fā)生率是蜂膠組的2倍。

3.3局限性 (1)納入的研究均為小樣本數(shù)據(jù)(7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，包括288例患者)，各研究之間使用的蜂膠來(lái)源、濃度、劑量、干預(yù)時(shí)間、使用方法等存在差異，削弱了蜂膠對(duì)于接受化療或放療的患者口腔黏膜炎效果的證據(jù)強(qiáng)度。(2)本篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)只檢索了中文和英文文獻(xiàn)。韓國(guó)在此方面也發(fā)表了關(guān)于蜂膠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[27]。(3)沒(méi)有單獨(dú)分析兩組對(duì)象1級(jí)或2級(jí)OM的發(fā)生率有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，蜂膠對(duì)化療或放療的癌癥患者OM具有積極效果。但由于各項(xiàng)研究使用的評(píng)估工具及蜂膠的來(lái)源、濃度、劑量、使用方式等具有較大差異。因此，關(guān)于蜂膠的使用方法未形成一致結(jié)論。國(guó)外一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)提出建議成人3次/d，10～15 mL/次,服用蜂膠，持續(xù)至少14 d[7]，但未提及具體使用方法。由于蜂膠可能會(huì)引起過(guò)敏和嘔吐，為了維護(hù)患者安全，建議蜂膠應(yīng)在醫(yī)務(wù)人員或衛(wèi)生專業(yè)人員的指導(dǎo)下使用。目前相關(guān)研究有限，未來(lái)仍需要開(kāi)展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、涉及多個(gè)中心和臨床方案的臨床試驗(yàn)研究以形成高質(zhì)量證據(jù)，指導(dǎo)未來(lái)臨床護(hù)理工作。