老年慢性心力衰竭患者肌肉生長抑制素與合并肌少癥、心功能和預(yù)后的關(guān)系研究

蔣璐，龔國彪，康小蘭

心力衰竭是心血管疾病的最終發(fā)展?fàn)顟B(tài)，隨著我國逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者發(fā)病人數(shù)、死亡率和住院率逐年增高［1］。CHF作為一種慢性發(fā)展疾病，患者心功能的逐步惡化會(huì)進(jìn)一步影響體內(nèi)能量代謝［2］，尤其是造成骨骼肌代謝障礙，表現(xiàn)為體質(zhì)量下降、骨骼肌萎縮或功能失調(diào)［3］。肌少癥是一種隨著年齡增長而進(jìn)行性和全身性發(fā)展的綜合征，特點(diǎn)為肌肉量減少，可伴有肌肉強(qiáng)度下降和肌肉生理功能衰退［4］。因此，老年CHF患者常合并肌少癥，且二者之間相互影響，關(guān)系密切。研究表明，CHF合并肌少癥患者臨床預(yù)后更差［3］。肌肉生長抑制素（myostatin，MSTN）屬于轉(zhuǎn)化生長因子β家族，主要表達(dá)于骨骼肌組織，少量表達(dá)于心肌組織，其功能主要是抑制骨骼肌增加［5］。研究發(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下心肌組織中MSTN表達(dá)很少，但心力衰竭患者的心肌組織中MSTN表達(dá)明顯升高，且升高幅度與心功能呈負(fù)相關(guān)［6］。因此，MSTN可能是老年CHF患者肌少癥和心功能惡化之間的橋梁因子。本研究旨在觀察老年CHF患者M(jìn)STN與合并肌少癥、心功能、預(yù)后之間的關(guān)系，以期為老年CHF患者的臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)性選取2018年3月—2019年5月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院大足醫(yī)院治療的老年CHF患者120例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性心力衰竭的診治進(jìn)展：2016 ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》［7］中的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）CHF的原發(fā)病為高血壓、冠心病和擴(kuò)張型心肌?。唬?）年齡為65歲以上；（4）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)計(jì)生存時(shí)間短于1年，心功能難以糾正；（2）急性心肌梗死、創(chuàng)傷、失血、膿毒癥等引起的急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）；（3）嚴(yán)重肝功能不全，Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)或C級(jí)；（4）嚴(yán)重腎功能不全，肌酐＞400 μmol/L或維持性透析；（5）妊娠期婦女；（6）合并惡性腫瘤。根據(jù)患者合并肌少癥情況，將其分為肌少癥組（n=49）和對(duì)照組（n=71）。肌少癥的診斷參照2016年亞洲肌少癥工作組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，即符合以下第1項(xiàng)的同時(shí)合并第2項(xiàng)或第3項(xiàng)即可確診：（1）相對(duì)骨骼肌質(zhì)量指數(shù)男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2；（2）優(yōu)勢(shì)手握力男性＜26 kg，女性＜18 kg；（3）步行速度＜0.8 m/s。本研究通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院大足醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、高血壓發(fā)生情況、糖尿病發(fā)生情況、冠心病發(fā)生情況、吸煙史（連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月或以上定義為有吸煙史）、飲酒史（既往每周飲酒次數(shù)超過2次，飲酒量＞2兩/次定義為有飲酒史）、BMI、病程、紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)。

1.3 MSTN檢測(cè) 抽取患者空腹肘靜脈血10 ml左右，于4 ℃下以3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），留取上清液，于-80 ℃條件下冷凍保存。采用人MSTN ELISA試劑盒（上海遠(yuǎn)幕生物科技有限公司生產(chǎn)，貨號(hào)：YE01354）檢測(cè)MSTN，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 心功能指標(biāo)檢測(cè) 采用血清N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、6 min步行距離（6 minutes walking distance，6MWD）、心臟超聲檢查結(jié)果評(píng)價(jià)患者心功能。其中血清NT-proBNP檢測(cè)由本院檢驗(yàn)科完成。心臟超聲檢查由本院心超室通過Philips iE33彩色多普勒超聲顯像儀（探頭型號(hào)為S5-1）完成，其結(jié)果包括左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左心室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左房室瓣口舒張期血流頻譜E峰與A峰比值（ratio of peak E to peak A of blood flow spectrum during diastole of mitral valve orifice，E/A）。根據(jù)LVEF，將患者分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）組（LVEF＜40%，n=16）、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）組（LVEF為40%～＜50%，n=61）和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）組（LVEF≥50%，n=43）。

1.5 隨訪 所有患者在出院1年時(shí)進(jìn)行電話隨訪，統(tǒng)計(jì)主要不良事件（包括因心力衰竭入院和全因死亡）發(fā)生情況。根據(jù)患者主要不良事件發(fā)生情況，將其分為預(yù)后良好組（未發(fā)生主要不良事件，n=85）和預(yù)后不良組（發(fā)生主要不良事件，n=35）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究所有數(shù)據(jù)通過SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肌少癥組與對(duì)照組患者一般資料比較 肌少癥組與對(duì)照組患者性別、年齡、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、吸煙史、飲酒史、病程和NYHA分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；肌少癥組患者BMI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 肌少癥組與對(duì)照組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between sarcopenia group and control group

2.2 肌少癥組和對(duì)照組患者M(jìn)STN、心功能指標(biāo)、主要不良事件發(fā)生率比較 肌少癥組患者M(jìn)STN、NT-proBNP、主要不良事件發(fā)生率高于對(duì)照組，6MWD短于對(duì)照組，LVEF低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肌少癥組和對(duì)照組患者LVEDD、LVFS、E/A比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 肌少癥組和對(duì)照組患者M(jìn)STN、心功能指標(biāo)、主要不良事件發(fā)生率比較Table 2 Comparison of MSTN，cardiac function indexes and the incidence of major adverse events between myopenia group and control group

2.3 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者一般資料比較HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者性別、年齡、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、吸煙史、飲酒史、BMI、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者一般資料比較Table 3 Comparison of general data among HFrEF group，HFmrEF group and HFpEF group

2.4 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者M(jìn)STN、心功能指標(biāo)、主要不良事件發(fā)生率比較 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者M(jìn)STN、NT-proBNP、6MWD、主要不良事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者LVEDD、LVFS、E/A比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。HFmrEF組、HFpEF組 患 者 MSTN、NT-proBNP、主要不良事件發(fā)生率低于HFrEF組，6MWD長于HFrEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HFpEF組患者NT-proBNP低于HFmrEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者M(jìn)STN、心功能指標(biāo)、主要不良事件發(fā)生率比較Table 4 Comparison of MSTN，cardiac function indexes and the incidence of major adverse events among HFrEF group，HFmrEF group and HFpEF group

2.5 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、吸煙史、飲酒史、BMI、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組患者一般資料比較Table 5 Comparison of general information between poor prognosis group and good prognosis group

2.6 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組患者M(jìn)STN、心功能指標(biāo)比較 預(yù)后不良組患者M(jìn)STN、NT-proBNP高于預(yù)后良好組，6MWD短于預(yù)后良好組，LVEF低于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；預(yù)后不良組與預(yù)后良好組患者LVEDD、LVFS、E/A比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組患者M(jìn)STN、心功能指標(biāo)比較（±s）Table 6 Comparison of MSTN，cardiac function indexes between poor prognosis group and good prognosis group

表6 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組患者M(jìn)STN、心功能指標(biāo)比較（±s）Table 6 Comparison of MSTN，cardiac function indexes between poor prognosis group and good prognosis group

組別 例數(shù) MSTN（μg/L） NT-proBNP（ng/L） 6MWD（m） LVEDD（mm） LVFS（%） LVEF（%） E/A預(yù)后不良組 35 26.3±7.3 755±253 379.2±101.2 55.7±1.4 37.5±1.2 45.3±6.5 0.9±0.1預(yù)后良好組 85 13.1±3.2 610±123 433.7±94.6 55.3±1.1 37.2±1.4 49.0±3.4 1.0±0.1 t值 14.166 4.194 2.807 1.431 1.014 3.984 1.393 P值 ＜0.001 ＜0.001 0.006 0.155 0.313 ＜0.001 0.166

3 討論

CHF患者由于心功能進(jìn)行性惡化，導(dǎo)致腸道淤血及其他組織器官缺血，此時(shí)體內(nèi)能量代謝受到干擾。尤其是老年CHF患者，基礎(chǔ)能量代謝下降和激素分泌水平降低的情況尤為明顯。老年CHF患者常合并肌少癥，二者之間相互影響，關(guān)系密切。MSTN屬于轉(zhuǎn)化生長因子β家族，其功能主要是抑制骨骼肌增加。本研究旨在分析老年CHF患者M(jìn)STN與合并肌少癥、心功能、預(yù)后之間的關(guān)系。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行性體質(zhì)量減輕或消瘦是CHF患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。這是由于肌肉萎縮與交感神經(jīng)張力、血管收縮和內(nèi)皮功能異常相關(guān)，其可進(jìn)一步加重心力衰竭［9］。本研究結(jié)果顯示，120例老年CHF患者中，有49例合并肌少癥，占40.8%，說明老年CHF患者合并肌少癥的概率較高。肌少癥組患者M(jìn)STN高于對(duì)照組，提示老年CHF患者合并肌少癥可能與MSTN升高導(dǎo)致的肌肉萎縮加重有關(guān)。肌少癥組患者NT-proBNP、主要不良事件發(fā)生率高于對(duì)照組，6MWD短于對(duì)照組，LVEF低于對(duì)照組；提示肌少癥組患者心功能和臨床預(yù)后更差，因此該類患者值得深入研究。肌少癥的發(fā)生與年齡增長相關(guān)，因此大部分肌少癥相關(guān)研究的研究對(duì)象是老年患者。肌少癥和CHF的關(guān)系已有相關(guān)報(bào)道，如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)合并肌少癥的老年CHF患者骨骼肌質(zhì)量、骨骼肌功能及心功能均降低，而炎性因子（白介素6、腫瘤壞死因子α）及骨骼肌標(biāo)志物C1q水平升高［10］，但該研究未涉及老年CHF合并肌少癥患者臨床預(yù)后的內(nèi)容，這是與本研究的區(qū)別點(diǎn)。呼改鳳等［11］對(duì)182例老年CHF患者隨訪2年，結(jié)果提示，肌少癥患者因心力衰竭死亡率或因心力衰竭住院率更高，本研究結(jié)果與之相似，但該研究未涉及發(fā)病機(jī)制方面的內(nèi)容。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組患者M(jìn)STN明顯升高。提示MSTN水平越高，老年CHF患者臨床預(yù)后越差。

本研究結(jié)果顯示，HFmrEF組、HFpEF組患者M(jìn)STN、NT-proBNP、主要不良事件發(fā)生率低于HFrEF組，6MWD長于HFrEF組；HFpEF組患者NT-proBNP低于HFmrEF組；提示MSTN升高可能與老年CHF患者心功能惡化有關(guān)。MSTN最早于1997年由美國霍普金斯大學(xué)發(fā)現(xiàn)，其主要功能是調(diào)節(jié)肌細(xì)胞生長和分化，同時(shí)也參與糖代謝的調(diào)控，抑制脂質(zhì)沉積等［12］。MSTN與不同心功能的CHF患者臨床預(yù)后之間的研究報(bào)道極少，有學(xué)者通過比較不同心功能CHF患者M(jìn)STN水平發(fā)現(xiàn)，MSTN水平隨著心功能的惡化而升高，并且與臨床預(yù)后相關(guān)［13］。而該研究中，總體研究人群年齡低于本研究，且未針對(duì)老年CHF患者進(jìn)行單獨(dú)分析。因而本研究結(jié)果是對(duì)該研究的進(jìn)一步補(bǔ)充。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組患者M(jìn)STN、NT-proBNP高于預(yù)后良好組，6MWD短于預(yù)后良好組，LVEF低于預(yù)后良好組，提示MSTN升高可能與老年CHF患者預(yù)后不良有關(guān)。

本研究尚存在一定局限性：本研究為單中心研究，且樣本量較小，同時(shí)缺乏藥物干預(yù)和心臟康復(fù)鍛煉的數(shù)據(jù)，存在一定的臨床偏倚，且缺乏相應(yīng)的細(xì)胞/動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步佐證本研究結(jié)論，這些將是后期研究需要完善的方向。

綜上所述，老年CHF患者M(jìn)STN升高可能與其合并肌少癥、心功能惡化、預(yù)后差有關(guān)。但本研究只進(jìn)行了單因素分析，并未排除混雜因素干擾，因而本研究結(jié)論尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：蔣璐進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫與修訂論文；蔣璐、康小蘭進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；龔國彪進(jìn)行質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。