POEMS綜合征三例報道并文獻復習

張廣娟，張欣，李銳

POEMS綜合征是一種罕見、病因不明的與漿細胞異常有關的副腫瘤綜合征，由BARDWICK等［1］命名，其主要臨床特征包括多發(fā)性神經(jīng)疾病、臟器腫大、內(nèi)分泌疾病、單克隆漿細胞異?；騇蛋白以及皮膚改變［2］，但這5個特征并非是臨床診斷POEMS綜合征的必需條件，還可能存在硬化性骨病、血管外容量過多、視神經(jīng)乳頭水腫、Castleman病等癥狀。目前POEMS綜合征的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）過度表達、前炎性因子升高、病毒感染等有關［3］。有研究表明，POEMS綜合征發(fā)病年齡在50～60歲之間，且男性多于女性［4］。2003年日本進行的一項全國性調(diào)查結(jié)果顯示，POEMS綜合征患病率約為0.3/100 000［5］。近年來，來自梅奧診所、中國、歐洲及日本的一系列回顧性研究表明，POEMS綜合征患者的預后優(yōu)于多發(fā)性骨髓瘤，而誘導治療和自體外周血造血干細胞移植（ASCT）可改善其預后，降低病死率［6］。本文以3例POEMS綜合征患者為例，并結(jié)合既往文獻對該病的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療進行分析，以提高臨床醫(yī)師對POEMS綜合征的認識，現(xiàn)報道如下。

1 病例簡介

1.1 患者1 患者，男，68歲，因“雙下肢麻木、腫脹、無力3個月”于2017-11-22就診于陜西省人民醫(yī)院?；颊呷朐呵?個月出現(xiàn)雙下肢麻木無力、腫脹疼痛，行走困難，故就診于西安市第四醫(yī)院，診斷為慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis，CIDP），予以糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白治療后患者癥狀仍持續(xù)加重，無法站立及行走，為求進一步診治而就診于陜西省人民醫(yī)院。患者1年前出現(xiàn)雙側(cè)乳腺增生、疼痛。無吸煙、飲酒史，無其他慢性疾病史，無家族遺傳病史。

入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏76次/min，呼吸頻率20次/min，血壓120/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。四肢皮膚色深，杵狀指，雙側(cè)頸部、腋窩及腹股溝觸及淋巴結(jié)腫大，乳腺增生，右下腹觸及腫大包塊，雙下肢出現(xiàn)中度凹陷性水腫。下肢近端肌力Ⅲ級，遠端肌力Ⅱ級，肌張力降低，腱反射消失，痛覺、振動覺減退。輔助檢查見表1，最終診斷為POEMS綜合征、多中心型Castleman病、亞臨床甲狀腺功能減退。治療措施：采用CHOP方案、R-CHOP方案、GDP方案分別治療3個周期，其中CHOP方案包括：第1天，予以環(huán)磷酰胺1.2 g+長春瑞濱40 mg+多柔比星30 mg，靜脈滴注；第1～5天，予以潑尼松100 mg，口服。R-CHOP方案包括：第1天，予以利妥昔單抗700 mg，靜脈滴注；第2～6天的治療與CHOP方案相同。GDP方案包括：第1、5天，予以吉西他濱1.5 g，靜脈滴注；第1～3天，予以順鉑37.5 mg+地塞米松30 mg，靜脈滴注，均以5 d為1個治療周期。而后，患者持續(xù)口服沙利度胺100 mg/d，截至2020-03-01，更換治療方案，即采用RD方案治療：第1～21天，予以來那度胺25 mg，口服；地塞米松20 mg/周，口服，持續(xù)治療4周。2020年4月進行隨訪時，患者雙下肢無明顯腫脹；雙下肢近端肌力Ⅳ級，遠端肌力仍為Ⅱ級；右下腹包塊未觸及，皮膚色素沉著減輕；頸部淋巴結(jié)腫大較前縮小。因經(jīng)濟原因未進一步治療。

1.2 患者2 患者，女，77歲，因“四肢麻木、雙下肢無力3年，加重1個月，出現(xiàn)頸部包塊1周”于2019-05-18就診于陜西省人民醫(yī)院?；颊?年前出現(xiàn)四肢麻木、雙下肢無力，發(fā)病初期下肢發(fā)沉、發(fā)軟，可獨立行走，步速變慢，1個月后下肢乏力加重，需拄拐行走，患者就診于高新醫(yī)院，診斷為CIDP，予以免疫球蛋白治療后癥狀稍緩解。近3年雙下肢麻木、無力反復發(fā)作，曾兩次就診于陜西省人民醫(yī)院，考慮CIDP。近1個月前患者雙下肢無力加重伴水腫，1周前發(fā)現(xiàn)頸部包塊，遂再次就診于陜西省人民醫(yī)院。

患者自發(fā)病以來，意識清，精神差，睡眠及飲食差，大小便正常。無吸煙、飲酒史，無其他慢性病史，無家族遺傳病史。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏70次/min，呼吸頻率19次/min，血壓116/70 mm Hg。全身皮膚色深，變硬，軀干見多個紅色血管瘤，頸部可觸及多個淋巴結(jié)，質(zhì)韌，雙下肢輕度凹陷性水腫。雙下肢肌力Ⅲ級，上肢肌力V（-）級，雙下肢痛覺、觸覺、振動覺減退，上肢腱反射減退，下肢腱反射未引出。輔助檢查見表1。最終診斷為POEMS綜合征、亞臨床甲狀腺功能減退。治療措施：采用MD方案治療，即第1～4天，予以美法侖15 mg+地塞米松30 mg，口服，以28 d為1個治療周期，持續(xù)治療6個周期。2021年1月隨訪，患者四肢麻木、乏力較前明顯緩解，水腫較前改善，頸部包塊較前稍減小。

1.3 患者3 患者，女，60歲，因“雙下肢麻木1年，加重伴無力2個月”于2020-01-21就診于陜西省人民醫(yī)院?；颊?年前出現(xiàn)雙足足尖麻木，逐漸向上延伸，依次為雙足、小腿、大腿，并間斷出現(xiàn)酸痛不適，故就診于彬縣縣醫(yī)院，診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變，予以營養(yǎng)神經(jīng)等藥物進行治療（具體情況不詳），患者癥狀未見緩解。2個月前患者雙下肢麻木癥狀加重，出現(xiàn)無力、行走不穩(wěn)，近期無法獨立行走，遂就診于陜西省人民醫(yī)院。

患者自發(fā)病以來，意識清，精神、睡眠差，飲食尚可，大小便正常。既往有2型糖尿病病史3年，無吸煙、飲酒史，無其他慢性病史，無家族遺傳病史。入院查體：體溫36.0 ℃，脈搏88次/min，呼吸頻率19次/min，血壓126/73 mm Hg。全身皮膚色深，以手指及腳趾指尖為著，雙上肢肌力V（-）級，雙下肢肌力Ⅲ（-）級，四肢肌張力正常，雙下肢痛覺、位置覺、振動覺減退，雙上肢腱反射減弱，雙下肢腱反射消失，跟膝脛試驗欠穩(wěn)準。輔助檢查見表1。最終診斷為POEMS綜合征。治療措施：采用PD方案治療，即第1、4、8、11天，予以硼替佐米2 mg，靜脈滴注；第1～2、4～5、8～9、11～12天，予以地塞米松40 mg，靜脈滴注，以21 d為1個治療周期，持續(xù)治療4個周期。2021年2月隨訪，患者雙下肢無力較前稍改善，未出現(xiàn)疼痛不適，現(xiàn)仍化療中。

表1 3例POEMS綜合征患者的輔助檢查結(jié)果Table 1 Results of auxiliary examination of 3 patients with POEMS syndrome

2 討論

POEMS綜合征常被誤診為CIDP，二者均可表現(xiàn)為亞急性運動性多神經(jīng)根神經(jīng)病，但POEMS綜合征表現(xiàn)為均勻脫髓鞘和更嚴重的軸突丟失［7］。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，部分POEMS綜合征患者的首發(fā)癥狀為多發(fā)性神經(jīng)疾病，60%的患者早期被誤診為CIDP［8］。本文患者1、患者2在就診過程中均被誤診為CIDP，其中患者1是以乳腺增生、疼痛為首發(fā)癥狀，但未引起臨床醫(yī)師的重視，當其出現(xiàn)雙下肢麻木、腫脹、無力等周圍神經(jīng)病變時被誤診為CIDP；患者2則是以周圍神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為四肢麻木、雙下肢無力，在診療過程中曾被誤診為CIDP，后因頸部出現(xiàn)包塊就診時最終確診為POEMS綜合征；患者3既往有糖尿病病史，被誤診為糖尿病周圍神經(jīng)病變?？梢?，臨床醫(yī)師對POEMS綜合征的認識不足，亟需提高其對該病的認識。

2.1 POEMS綜合征的病因及發(fā)病機制 目前臨床針對POEMS綜合征的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與以下因素有關：（1）VEGF過度表達。有研究表明，VEGF水平升高與POEMS綜合征有關［9］，POEMS綜合征患者血清VEGF水平是CIDP及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的15～30倍，VEGF過度表達可導致血管通透性增加，促進新生血管形成，致使臟器腫大、皮膚損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、內(nèi)分泌紊亂等［7］。另有研究表明，VEGF水平＞1 200 ng/L診斷POEMS綜合征的特異度為90%、靈敏度為84%［10］。本文患者1、患者3的VEGF水平均＞1 200 ng/L，考慮POEMS綜合征可能性大。（2）前炎性因子作用。白介素（IL）-1β、IL-6、IL-12等炎性因子及腫瘤壞死因子水平升高可使機體產(chǎn)生炎癥反應、神經(jīng)脫髓鞘改變，導致皮膚損傷及神經(jīng)性水腫等POEMS綜合征臨床癥狀［11-12］。（3）單克隆漿細胞增殖及M蛋白的異常分泌。有報道顯示，POEMS綜合征常合并漿細胞病，漿細胞增殖可促進M蛋白異常分泌，且多為λ輕鏈，κ輕鏈較罕見［13］，而M蛋白可對神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、內(nèi)皮系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，進而導致多系統(tǒng)功能異常［13-14］。（4）病毒感染。研究發(fā)現(xiàn)，人類皰疹病毒8與Castleman病并發(fā)POMES綜合征相關［15］。本文患者1頸部淋巴結(jié)腫大，行淋巴結(jié)活檢提示多中心型Castleman病，但未檢測出人類皰疹病毒8。（5）其他。有研究表明，POMES綜合征可能與遺傳、基因突變有關［16］。

2.2 POEMS綜合征患者的主要臨床癥狀

2.2.1 多發(fā)性神經(jīng)疾病 一項針對中國人群的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，我國周圍神經(jīng)病變患病率為99.49%，其中60.44%患者以周圍神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，39.05%患者癥狀在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)［17］。POEMS綜合征患者多發(fā)性神經(jīng)疾病屬于一種亞急性或慢性的進行性多發(fā)性運動感覺周圍神經(jīng)病變，主要以對稱性雙下肢起病，隨著病程進展，運動癥狀較感覺癥狀明顯［18］。POEMS綜合征與CIDP具有不同的發(fā)病機制、病理生理改變，二者的神經(jīng)傳導存在一定差異：（1）POEMS綜合征患者的中間神經(jīng)節(jié)段神經(jīng)傳導減慢情況較遠端明顯，而CIDP同時累及遠端和近端神經(jīng)；（2）POEMS綜合征患者的神經(jīng)傳導阻滯較少見；（3）POEMS綜合征患者的下肢神經(jīng)細胞動作電位衰減較上肢更嚴重［19］。有研究表明，約76%的POEMS綜合征患者存在下肢神經(jīng)性疼痛，而僅7%的CIDP患者有該癥狀［8］。

2.2.2 內(nèi)分泌疾病 約84%的POEMS綜合征患者伴有內(nèi)分泌疾病，常見癥狀為性腺功能減退、甲狀腺功能減退、糖尿病、男性乳房發(fā)育、高雌激素血癥、腎上腺功能不全及甲狀旁腺功能減退等［3］?；颊?、2均診斷為亞臨床甲狀腺功能減退，同時患者1在出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變前有雙側(cè)乳腺增生伴疼痛，考慮其是POEMS綜合征的內(nèi)分泌紊亂表現(xiàn)，但未引起臨床醫(yī)師的高度重視；患者3既往有2型糖尿病史，但POEMS綜合征與患者血糖異常是否有關還需進一步探討。

2.2.3 臟器腫大 臟器腫大主要表現(xiàn)為肝、脾、淋巴結(jié)、心臟及腎臟等腫大［13］。

2.2.4 單克隆漿細胞增殖或M蛋白分泌異常 75%的POEMS綜合征患者伴有球蛋白異常，M蛋白以λ輕鏈為主，常合并多發(fā)性骨髓瘤、Castleman病、漿細胞瘤、巨球蛋白血癥等［14］。本文3例患者血清免疫固定電泳均提示λ輕鏈蛋白異常，與上述研究結(jié)果一致；此外，患者1根據(jù)頸部淋巴結(jié)活檢診斷為多中心型Castleman病。相關文獻報道，11%～30%的POEMS綜合征患者合并Castleman病或Castleman樣疾病［2］。

2.2.5 皮膚改變 50%～90%的POEMS綜合征患者有皮膚改變，以色素沉著和皮膚增厚最多見，其他包括杵狀指（趾）、血管瘤、紅斑肢痛癥、紫癜、陣發(fā)性顏面潮紅等［20］。本文患者1伴有杵狀指；患者2除皮膚色素沉著外，軀干可見多個紅色血管瘤。

2.2.6 其他 研究發(fā)現(xiàn)，約95%的POEMS綜合征患者出現(xiàn)骨硬化病變，24%～40%患者伴有胸腔積液，少數(shù)有心包積液、視乳頭水腫等；肺部病變也表現(xiàn)多樣，如肺動脈高壓、限制性肺部疾?。?］。

2.3 POEMS綜合征診斷標準 2019年 DISPENZIERI［2］提出的針對POEMS綜合征診斷的強制性主要標準包括：多發(fā)性神經(jīng)疾病、單克隆漿細胞增殖性疾??；主要標準包括：硬化性骨損傷、Castleman病、血VEGF水平升高；次要標準包括：臟器腫大、血管外容量超負荷、內(nèi)分泌疾病、皮膚改變、視乳頭水腫、血小板增多癥/紅細胞增多癥；其他癥狀和體征：杵狀指、體質(zhì)量減輕、多汗、肺動脈高壓/限制性肺部疾病、血栓性疾病、腹瀉、低維生素B12。須符合2條強制性主要標準、至少1條主要標準、至少1條次要標準方可確診?；诖耍疚?例患者的診斷情況見表2。

表2 3例POEMS綜合征患者的診斷情況Table 2 Diagnosis of 3 patients with POEMS syndrome

2.4 POEMS綜合征的相關治療及預后 目前針對POEMS綜合征尚無標準的治療方案，常用的治療方案如下：（1）ASCT。來自歐洲（127例患者）和梅奧診所（59例患者）的兩項隊列研究表明，ASCT治療POEMS綜合征的5年無進展生存率分別為74%和75%［21-22］。（2）沙利度胺聯(lián)合地塞米松。沙利度胺治療POEMS綜合征可降低血清VEGF水平，但多數(shù)患者對沙利度胺的耐受性差，且其易導致周圍神經(jīng)病變等不良反應［5］。（3）來那度胺聯(lián)合地塞米松（RD方案）。來那度胺是第二代免疫調(diào)節(jié)劑，神經(jīng)毒副作用弱。一項采用RD方案治療復發(fā)性難治性POEMS綜合征患者的臨床研究表明，患者對來那度胺具有良好的耐受性，未出現(xiàn)死亡［23］。本文患者1于2020-03-01更換為RD方案治療，因其合并多中心型Castleman病，因此以CHOP方案治療為主，故在隨訪時患者雙下肢肌力改善并不明顯。（4）硼替佐米聯(lián)合地塞米松（PD方案）。硼替佐米是一種可逆的蛋白體抑制劑，既往有一項研究是針對20例新診斷POEMS綜合征患者，給予3～6個周期的低劑量硼替佐米、地塞米松治療，隨訪11個月后結(jié)果顯示，7例完全反應，6例部分反應，4例病情穩(wěn)定，無一例出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，19例總體神經(jīng)功能限制評分改善至少1分，隨訪期間未出現(xiàn)死亡或疾病進展［24］。本文患者3采用PD方案治療，隨訪時其雙下肢神經(jīng)病變稍改善。（5）美法侖聯(lián)合地塞米松（MD方案）。LI等［25］進行了一項MD方案治療POEMS綜合征的前瞻性研究結(jié)果表明，80.6%患者血液學指標緩解，其中38.7%完全緩解，41.9%部分緩解；神經(jīng)病變緩解率為100.0%，此外MD方案還可改善患者VEGF水平、臟器腫大、血管外容量超負荷等，患者均存活且無神經(jīng)病變復發(fā)。因此，對于新診斷POEMS綜合征患者，MD方案是一種有效且患者耐受性良好的治療選擇。本文患者2采用MD方案進行治療，隨訪時發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)病變較前明顯改善。

綜上所述，POEMS綜合征臨床表現(xiàn)多樣且起病隱匿，多以神經(jīng)病變、內(nèi)分泌代謝異常、臟器腫大為主要表現(xiàn)，可結(jié)合VEGF、骨髓活檢、免疫固定電泳等檢查輔助診斷，以降低誤診率，且可通過積極治療改善患者預后，提高生活質(zhì)量。

作者貢獻：張廣娟進行文章的構(gòu)思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集，撰寫論文；張廣娟、張欣進行文獻/資料整理；張欣進行論文及英文的修訂；李銳負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。