感染性心內(nèi)膜炎患者抗菌藥物使用頻度及草綠色鏈球菌耐藥率分析

朱明，董志強(qiáng)，張沫，朱國平

感染性心內(nèi)膜炎是臨床上常見的一種感染性疾病，通常由多種病原菌侵入心瓣膜心室壁或鄰近大動(dòng)脈內(nèi)膜而引發(fā)。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年患感染性心內(nèi)膜炎的人數(shù)為3萬～10萬，盡管當(dāng)前的醫(yī)療技術(shù)有了很大進(jìn)步，但其致死率仍高達(dá)16.4%～21.4%［1］。引發(fā)感染性心內(nèi)膜炎的微生物中以細(xì)菌居多，此外，真菌、病毒立克次體、衣原體以及螺旋體等微生物也會(huì)導(dǎo)致該病［2］。有研究表明，草綠色鏈球菌在感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用［3］。草綠色鏈球菌是常見的條件致病菌之一，其類型較多，主要包括各種兼性厭氧菌、無法產(chǎn)生過氧化氫酶及凝固酶的革蘭陽性菌，此外，還有在Optochin敏感試驗(yàn)中顯示陰性的細(xì)菌，大多數(shù)感染性疾病均與該菌群由正常生存位置遷移至其他位置有關(guān)。近幾年，草綠色鏈球菌的分離率及耐藥率呈上升趨勢，這對臨床治療造成了不良影響［4］。掌握細(xì)菌耐藥率變遷的規(guī)律、探究其影響因素對臨床合理用藥、預(yù)防感染及控制細(xì)菌耐藥性具有一定的指導(dǎo)意義。有研究顯示，細(xì)菌耐藥率與自身的代謝特點(diǎn)、基因結(jié)構(gòu)有明顯的相關(guān)性［5］；但也有專家表明，抗菌藥物的使用頻度會(huì)直接影響細(xì)菌耐藥率，抗菌藥物的不合理選擇及使用是造成細(xì)菌耐藥率升高的重要原因之一［6］。目前對于感染性心內(nèi)膜炎，臨床上主要采用抗菌藥物進(jìn)行治療，但仍有超過一半的患者需要結(jié)合手術(shù)治療，同時(shí)術(shù)后利用抗菌藥物徹底清除病原菌?？咕幬镌谥委熂?xì)菌感染方面具有明顯效果，但其在使用過程中易產(chǎn)生應(yīng)用不當(dāng)或過度使用的現(xiàn)象，這不僅會(huì)帶來較多不良反應(yīng)，同時(shí)會(huì)增加細(xì)菌耐藥率和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成資源的浪費(fèi)［7］。此外，抗菌藥物的濫用會(huì)增強(qiáng)病原菌的耐藥率，進(jìn)而增加臨床抗感染治療的難度，導(dǎo)致治療效果大幅度下降［8］。隨著耐藥菌株數(shù)量的增多和傳播范圍的擴(kuò)大，當(dāng)前臨床上防治感染的重心已轉(zhuǎn)變?yōu)榭刂撇≡哪退幮约澳退幘甑膫鞑シ秶?。本研究旨在分析感染性心?nèi)膜炎患者抗菌藥物使用頻度及草綠色鏈球菌耐藥率，以期為患者的高效治療提供一定的參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年11月—2020年11月蘄春縣李時(shí)珍醫(yī)院收治的感染性心內(nèi)膜炎患者125例為研究對象。其中男74例，女51例；年齡40～83歲，平均（61.5±10.3）歲；疾病類型：自然瓣膜心內(nèi)膜炎108例，人工瓣膜心內(nèi)膜炎17例；基礎(chǔ)心臟病變：先天性主動(dòng)脈瓣狹窄9例，室間隔缺損7例，單純左房室瓣病變7例，主動(dòng)脈瓣二葉化畸形5例，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉4例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～85歲；（2）符合感染性心內(nèi)膜炎的Duke診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；（3）此前未進(jìn)行抗菌治療；（4）患者及其家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有肺、肝等其他器官疾病者；（2）伴有其他感染性疾病者；（3）存在認(rèn)知功能障礙者。

1.2 感染性心內(nèi)膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考感染性心內(nèi)膜炎的Duke診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）患者血培養(yǎng)結(jié)果中出現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎的致病菌，如金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、草綠色鏈球菌、牛鏈球菌以及銅綠假單胞菌等；（2）患者超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果顯示心臟瓣膜出現(xiàn)贅生物、膿腫或發(fā)生瓣膜反流及穿孔，表明心內(nèi)膜受累。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）患者存在感染性心內(nèi)膜炎的易感條件，包括心臟外科手術(shù)指征、伴有器質(zhì)性心臟病、需要進(jìn)行心導(dǎo)管置換術(shù)或存在靜脈毒癮；（2）發(fā)熱時(shí)間較長，體溫維持在38 ℃以上，部分患者有貧血癥狀；（3）存在血管異常；（4）出現(xiàn)免疫反應(yīng)，伴有類風(fēng)濕、Roth斑以及腎小球腎炎等。符合以上1條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)及2條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)即確診［9］。

1.3 研究方法

1.3.1 統(tǒng)計(jì)抗菌藥物使用情況 統(tǒng)計(jì)患者抗菌藥物使用情況，包括抗菌藥物使用率、使用種類、使用級別（分為非限制級、限制級和特殊級）。

1.3.2 計(jì)算抗菌藥物使用頻度 以2015年版《中華人民共和國藥典》為參考標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算患者抗菌藥物使用頻度，使用頻度=用藥總量/限定日劑量［10］。

1.3.3 分離與鑒定病原菌 病原菌分離與鑒定的整個(gè)過程以《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》［11］為標(biāo)準(zhǔn)。采集患者靜脈血5 ml，隨后將其接種于血平板和MH平板上，放入恒溫培養(yǎng)箱中，設(shè)置溫度為35 ℃，培養(yǎng)時(shí)間為16～24 h；對于接受手術(shù)的患者，則將切除的組織置于雙相培養(yǎng)瓶中，首先在無菌環(huán)境下以35 ℃條件孵育24 h，若培養(yǎng)液變?yōu)闇啙?、有絮狀物質(zhì)沉淀或瓶內(nèi)瓊脂表面出現(xiàn)菌落時(shí)，則馬上接種在血平板上，隨后放入恒溫培養(yǎng)箱中，設(shè)置溫度為35 ℃，培養(yǎng)時(shí)間為16～24 h。通過全自動(dòng)微生物分析儀（型號(hào)：MicroScan WalkAway 96SI，購于德國西門子公司）進(jìn)行菌株鑒定。

1.3.4 檢測草綠色鏈球菌耐藥率 草綠色鏈球菌耐藥率采用K-B法藥敏試紙進(jìn)行檢測。K-B法藥敏試紙購于英國OXIOD公司；草綠色鏈球菌菌株購于國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心。判斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）制定的標(biāo)準(zhǔn)［12］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物使用情況 125例患者中有105例使用抗菌藥物，使用率為84.0%，使用種類有23種，共使用195例次，其中非限制級抗菌藥物使用96例次（49.2%）、限制級抗菌藥物使用92例次（47.2%）、特殊級抗菌藥物使用7例次（3.6%），見表1。

表1 患者抗菌藥物使用情況〔n（%）〕Table 1 Use of antibiotics in patients

2.2 抗菌藥物使用頻度 使用頻度前7位的抗菌藥物分別為頭孢哌酮/舒巴坦（1 815.3）、哌拉西林/他唑巴坦（740.9）、左氧氟沙星（656.8）、頭孢替安（163.1）、頭孢呋辛（136.9）、氨曲南（126.8）、復(fù)方新諾明（110.9）。

2.3 病原菌分離與鑒定結(jié)果 共篩出236株病原菌，其中革蘭陽性菌184株（78.0%），革蘭陰性菌42株（17.8%），真菌10株（4.2%），見表2。

表2 患者病原菌分離與鑒定結(jié)果（n=236）Table 2 Results of isolation and identification of pathogenic bacteria from patients

2.4 草綠色鏈球菌對常用的16種抗菌藥物的耐藥率 共分離出42株草綠色鏈球菌，包括輕型鏈球菌19株、血鏈球菌14株、緩癥鏈球菌9株。草綠色鏈球菌總耐藥率前5位藥物從高到低依次為氨芐西林/舒巴坦（54.8%）、頭孢曲松（52.4%）、復(fù)方新諾明（45.2%）、頭孢替坦（21.4%）、環(huán)丙沙星（21.4%），但對亞胺培南、厄他培南、阿米卡星不耐藥，見表3。

表3 草綠色鏈球菌對16種抗菌藥物的耐藥率Table 3 Resistance rate of Streptococcus viridans to 16 kinds of antibacterial drugs

3 討論

感染性心內(nèi)膜炎治療難度大，惡性程度高［13］。隨著近年來人口老齡化問題進(jìn)一步加重、侵入性醫(yī)療增多且藥物濫用現(xiàn)象嚴(yán)重，導(dǎo)致感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率不斷升高［14］。感染性心內(nèi)膜炎患者的臨床癥狀較多，主要為發(fā)熱、心臟雜音或衰竭、瓣膜穿孔以及贅生物脫落，從而引發(fā)栓塞、敗血癥以及脾腫大等，若不及時(shí)進(jìn)行有效治療，則會(huì)對患者生命造成嚴(yán)重威脅［15］。感染性心內(nèi)膜炎多數(shù)由各種病原菌引起，其中草綠色鏈球菌是致病菌之一［16］。大多數(shù)情況下草綠色鏈球菌的致病力較弱，其只是條件致病菌之一，但由于多方面的因素其可發(fā)生變異，而后致病力增強(qiáng)，從而引起感染性心內(nèi)膜炎、齲齒以及肺炎等。當(dāng)前，臨床上尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的草綠色鏈球菌分類方法［17-18］。感染性心內(nèi)膜炎患者的治療多采用抗菌藥物，臨床上大多數(shù)利用血培養(yǎng)分析感染性心內(nèi)膜炎患者的病原菌，進(jìn)而實(shí)施相應(yīng)的治療［19］。但近幾年存在抗生素等抗菌藥物過度使用等情況，導(dǎo)致一些病原菌變異，其對抗菌藥物的敏感性降低，致使藥物無法達(dá)到理想的治療效果［20］。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對未使用過抗菌藥物的感染性心內(nèi)膜炎患者進(jìn)行第一次血培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)陽性率達(dá)到了98%［21］。因此，需要及時(shí)對相關(guān)患者實(shí)施血培養(yǎng)，對感染性心內(nèi)膜炎患者致病菌進(jìn)行分離和鑒定，為疾病的診斷提供技術(shù)支撐，便于及時(shí)予以相應(yīng)治療［22-23］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，抗菌藥物的使用量與細(xì)菌的耐藥率有著較為復(fù)雜的關(guān)系［24］。細(xì)菌的耐藥性與抗菌藥物使用頻度之間并不是簡單的對應(yīng)關(guān)系，抗菌藥物使用頻度的增高會(huì)增強(qiáng)細(xì)菌對該類藥物的耐藥性，而抗菌藥物使用頻度的減少會(huì)降低細(xì)菌的耐藥性［25-26］。當(dāng)前臨床中抗菌藥物的濫用現(xiàn)象較為常見，在抗菌藥物的高頻使用下，部分細(xì)菌的基因不得不發(fā)生改變，進(jìn)而產(chǎn)生各種耐藥菌株，其中有鮑曼不動(dòng)桿菌、草綠色鏈球菌等［27］。本研究旨在分析感染性心內(nèi)膜炎患者抗菌藥物使用頻度及草綠色鏈球菌耐藥率。

本研究結(jié)果顯示，本院非限制級抗菌藥物使用最多，分析原因，其一與本院抗菌藥物的分級管理方法有關(guān)；此外，收治的患者大多數(shù)伴有不同程度的心功能缺陷，一些患者合并多種基礎(chǔ)疾病，如慢性阻塞性肺疾病、高血壓以及糖尿病等，醫(yī)生習(xí)慣性考慮為混合感染，最大可能地選用效果明顯的抗菌藥物，常用的有頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等［28］。本研究通過對所有患者使用的抗菌藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，125例患者中有105例使用抗菌藥物，使用率為84.0%，使用種類有23種，共使用195例次，說明大多數(shù)感染性心內(nèi)膜炎患者采用了抗菌藥物治療。使用頻度能代表某段時(shí)間內(nèi)藥物在臨床上的使用率，使用頻度越大，表明臨床治療時(shí)該藥的選擇傾向性越大，反之，則說明該藥使用較少［29］。本研究結(jié)果顯示，使用頻度前7位的抗菌藥物分別為頭孢哌酮/舒巴坦（1 815.3）、哌拉西林/他唑巴坦（740.9）、左氧氟沙星（656.8）、頭孢替安（163.1）、頭孢呋辛（136.9）、氨曲南（126.8）、復(fù)方新諾明（110.9）。這與心內(nèi)科收治的患者特點(diǎn)有關(guān)，心內(nèi)科的患者年齡普遍較大，多伴有不同類型的基礎(chǔ)疾病，主要包括由細(xì)菌引起的下呼吸道感染，病情發(fā)展速度快且程度較重，血培養(yǎng)分離出的致病菌多具有一定的耐藥性，而頭孢哌酮/舒巴坦是一種復(fù)合制劑，其中頭孢哌酮屬于第三代頭孢菌素，能對細(xì)菌細(xì)胞壁的合成起到抑制作用，進(jìn)而起到殺菌作用；舒巴坦是一種β內(nèi)酰胺酶抑制劑，能不可逆地滅活多數(shù)細(xì)菌形成的青霉素酶和頭孢菌素酶，在一定程度上擴(kuò)展了抗菌譜并增強(qiáng)了抗菌活性，因此使用頻度通常較其他抗菌藥物高，此外，長時(shí)間應(yīng)用該藥物導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性也有所增強(qiáng)，該藥物的使用劑量也相應(yīng)地增高，因而其使用頻度處于較高水平［30-34］。

本研究共篩出236株病原菌，其中革蘭陽性菌最多，占比高達(dá)78.0%，而在革蘭陽性菌中，又以釀膿鏈球菌占比最高；其次為革蘭陰性菌，占比達(dá)17.8%；真菌占比為4.2%。說明革蘭陽性菌在感染性心內(nèi)膜炎患者中的致病率最高，這與羅立宏等［35］的研究結(jié)果類似。本研究共分離出42株草綠色鏈球菌，包括輕型鏈球菌19株、血鏈球菌14株、緩癥鏈球菌9株；草綠色鏈球菌總耐藥率前5位藥物從高到低依次為氨芐西林/舒巴坦（54.8%）、頭孢曲松（52.4%）、復(fù)方新諾明（45.2%）、頭孢替坦（21.4%）、環(huán)丙沙星（21.4%），但對亞胺培南、厄他培南、阿米卡星不耐藥，推測感染性心內(nèi)膜炎患者草綠色鏈球菌耐藥率與抗菌藥物使用頻度有關(guān)，使用頻度較高的藥物其細(xì)菌耐藥性也較強(qiáng)，這與曹紅等［36］的研究結(jié)果相似。

綜上所述，感染性心內(nèi)膜炎患者抗菌藥物使用率較高，主要為非限制級抗菌藥物和限制級抗菌藥物，而頭孢哌酮/舒巴坦的使用頻度最高；感染性心內(nèi)膜炎患者草綠色鏈球菌耐藥率最高的藥物為氨芐西林/舒巴坦和頭孢曲松，但對亞胺培南、厄他培南、阿米卡星不耐藥。但本研究納入患者例數(shù)有限，結(jié)論需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：朱明進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫與修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；朱明、董志強(qiáng)進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；朱明、董志強(qiáng)、張沫進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；朱明、朱國平進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋。

本文無利益沖突。