多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌患者的臨床療效及其對(duì)免疫功能的影響

付茂月，雷開鍵，賈鈺銘，陳潔，舒艷玲

肺癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，病死率位居惡性腫瘤首位［1］。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）發(fā)病率占所有肺癌患病人數(shù)的80%，其中肺腺癌占50%［2］。肺腺癌較易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位有淋巴結(jié)、肝、骨、腦和腎上腺等［3］。肺腺癌的發(fā)生發(fā)展與多種細(xì)胞基因表達(dá)和生物過程相關(guān)，而基因的異常表達(dá)與多種酶活性、受體或離子通道等功能相關(guān)，可參與細(xì)胞周期、增殖、黏附及細(xì)胞外基質(zhì)形成、免疫和炎癥反應(yīng)等過程，這也是導(dǎo)致肺腺癌細(xì)胞易脫落、易侵襲和免疫逃逸的原因［4］。順鉑化療是晚期肺腺癌患者的主要治療方案，其可延長患者的生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量［5］。多西他賽是肺腺癌的二線標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，其具有促進(jìn)微管聚合的作用，并可抑制微管解聚，從而使細(xì)胞分裂停留在G2/M期，阻止腫瘤細(xì)胞有絲分裂［6-7］。本研究旨在探討多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌患者的臨床療效及其對(duì)免疫功能的影響，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取宜賓市第二人民醫(yī)院2014年3月—2020年3月收治的晚期肺腺癌患者120例，均經(jīng)病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診為肺腺癌，并根據(jù)《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》［8］確定其TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無手術(shù)指征或不愿意放療；（2）血常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查正常；（3）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；（4）既往未接受過放化療；（5）本次化療時(shí)間≥2個(gè)周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他惡性腫瘤者；（2）同時(shí)接受其他抗腫瘤藥物治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組，各60例。觀察組中男38例，女22例；年齡32～76歲，平均年齡（56.5±6.3）歲；TNM分期：Ⅲ期36例，Ⅳ期24例。對(duì)照組中男36例，女24例；年齡31～78歲，平均年齡（54.5±7.2）歲；TNM分期：Ⅲ期34例，Ⅳ期26例。兩組患者性別（χ2=0.141）、年齡（t=1.619）、TNM分期（χ2=0.137）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)宜賓市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均給予止吐、抑制胃酸分泌的藥物以減輕胃腸道的不良反應(yīng)，并給予保肝藥物，充分水化順鉑以減輕腎毒性?；熐凹懊總€(gè)化療周期的第8、15天檢測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能及心電圖。

對(duì)照組患者采用紫杉醇（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20059962）聯(lián)合順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H37021362）治療，即在患者化療第1天，靜脈滴注紫杉醇135 mg/m2；第1～3天，靜脈滴注順鉑25 mg/m2。觀察組患者采用多西他賽（浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20093092）聯(lián)合順鉑治療，即在患者化療第1天，靜脈滴注多西他賽75 mg/m2；第1～3天，靜脈滴注順鉑25 mg/m2。兩組患者均以21 d為1個(gè)化療周期，持續(xù)化療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者的臨床療效，參照實(shí)體瘤治療療效標(biāo)準(zhǔn)將臨床療效分為完全緩解（CR）：患者治療后持續(xù)4周的影像學(xué)檢查顯示病灶完全消失；部分緩解（PR）：患者治療后病灶減少＞50%，且持續(xù)4周無新發(fā)病灶；穩(wěn)定（SD）：患者治療后病灶減?。?0%或增大＜25%，且未出現(xiàn)新發(fā)病灶；進(jìn)展（PD）：病灶增大＞25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶［9］。

1.3.2 癌因性疲乏程度 采用癌因性疲乏量表（CFS）評(píng)價(jià)兩組患者治療前后癌因性疲乏程度，該量表內(nèi)容包括軀體疲乏、情感疲乏和認(rèn)知疲乏，總分60分，分?jǐn)?shù)越高表明患者癌因性疲乏程度越高。

1.3.3 腫瘤標(biāo)志物 將患者血清和辣根過氧化物酶（HRP）加入固相包被有抗體的微孔板中，待測(cè)分子與HRP的結(jié)合物和固相載體上的抗體特異性結(jié)合后，加入魯米諾Luminol發(fā)光底液，通過計(jì)算各孔的光子數(shù)和數(shù)學(xué)模型定量分析待測(cè)分子。應(yīng)用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)兩組患者治療前后癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。

1.3.4 免疫功能指標(biāo) 應(yīng)用流式細(xì)胞分析儀檢測(cè)兩組患者治療前后CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)和自然殺傷（NK）細(xì)胞分?jǐn)?shù)。

1.3.5 毒副作用及1年存活率 治療過程中觀察兩組患者毒副作用發(fā)生情況，毒副作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO抗癌藥物常見毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，包括骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、脫發(fā)。隨訪1年，計(jì)算兩組患者1年存活率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（x± s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=3.304，P=0.001），見表1。

表1 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical effect in the two groups

2.2 癌因性疲乏程度 兩組患者治療前軀體疲乏評(píng)分、情感疲乏評(píng)分、認(rèn)知疲乏評(píng)分、CFS總分及治療后軀體疲乏、情感疲乏、認(rèn)知疲乏評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后CFS總分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后CFS評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of CFS score between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后CFS評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of CFS score between the two groups before and after treatment

注：CFS=癌因性疲乏量表

組別 例數(shù) 軀體疲乏評(píng)分 情感疲乏評(píng)分 認(rèn)知疲乏評(píng)分 CFS總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 60 16.98±3.48 15.11±3.12 9.18±2.27 8.68±2.84 9.37±2.17 8.97±1.51 35.53±4.41 32.76±3.29觀察組 60 17.05±3.45 14.21±3.19 9.48±2.54 7.43±2.05 9.07±1.53 8.54±1.24 35.60±4.85 29.84±3.87 t值 0.111 1.562 0.682 1.880 0.875 1.705 0.083 4.453 P值 0.912 0.121 0.496 0.063 0.383 0.091 0.934 ＜0.001

2.3 腫瘤標(biāo)志物變化情況 兩組患者治療前CEA、NSE和CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后CEA、NSE和CYFRA21-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后CEA、NSE和CYFRA21-1水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of CEA，NSE and CYFRA21-1 levels between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后CEA、NSE和CYFRA21-1水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of CEA，NSE and CYFRA21-1 levels between the two groups before and after treatment

注：CEA=癌胚抗原，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶，CYFRA21-1=細(xì)胞角蛋白19片段

組別 例數(shù) CEA NSE CYFRA21-1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 60 26.54±12.64 16.31±6.51 29.61±5.34 26.37±4.61 8.14±3.47 6.21±2.01觀察組 60 27.32±12.14 12.47±6.17 27.51±9.24 23.67±4.27 8.36±3.53 4.69±2.41 t值 0.344 3.316 1.524 3.328 0.344 3.751 P值 0.730 0.001 0.130 0.001 0.731 ＜0.001

2.4 免疫功能指標(biāo)變化情況 兩組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞分?jǐn)?shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s，%）Table 4 Comparison of immune function indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s，%）Table 4 Comparison of immune function indexes between the two groups before and after treatment

注：NK=自然殺傷

+細(xì)胞分?jǐn)?shù) NK細(xì)胞分?jǐn)?shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 60 62.21±8.44 66.54±4.61 33.27±4.27 35.82±4.71 22.17±5.41 25.87±3.84 15.21±5.34 18.11±4.46觀察組 60 63.07±7.24 69.67±4.71 34.78±5.34 38.71±4.27 23.47±6.53 30.64±5.43 15.98±4.07 20.64±4.23 t值 0.599 3.678 1.711 3.521 1.187 5.555 0.888 3.188 P值 0.550 ＜0.001 0.090 ＜0.001 0.237 ＜0.001 0.376 0.001組別 例數(shù) CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù) CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù) CD8

2.5 毒副作用發(fā)生情況及1年存活率 觀察組患者毒副作用發(fā)生率為43.3%（26/60），低于對(duì)照組的66.7%（40/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.599，P=0.010），見表5。觀察組患者1年存活率為46.7%（28/60），與對(duì)照組的33.3%（20/60）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.222，P=0.136）。

表5 兩組患者治療期間毒副作用發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of toxic and side effects of the two groups during treatment

3 討論

晚期肺腺癌患者癌細(xì)胞多已發(fā)生轉(zhuǎn)移，累及多個(gè)臟器或組織，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，因而患者多考慮采用化療、放療或介入治療［10］。晚期癌癥的治療目的在于減輕患者疾病負(fù)擔(dān)，延長患者壽命，提高生活質(zhì)量［11］。目前，臨床治療晚期肺腺癌患者多采用以鉑類為主的抗癌藥物，但較易出現(xiàn)多種毒副作用，達(dá)不到預(yù)期的治療效果。

多西他賽是一種廣譜抗癌藥物，主要通過破壞腫瘤細(xì)胞周期而起到抗腫瘤作用，其作用機(jī)制類似于紫杉醇，但其在細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間及濃度高于紫杉醇［12］。多西他賽進(jìn)入細(xì)胞后可作用于微管蛋白，可促使微管蛋白聚合，形成無功能性微管，進(jìn)而影響紡錘體功能，阻礙腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖［13］。國外學(xué)者ROSZMOWSKI等［14］研究表明，多西他賽能提高NSCLC患者的生活質(zhì)量，延長其生存時(shí)間。JIANG等［15］研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽聯(lián)合卡鉑治療NSCLC患者的1、2年存活率分別為46.5%、20.0%，常見毒副作用主要為骨髓抑制，但均在患者耐受范圍內(nèi)。順鉑是第一代鉑類絡(luò)合物，具有廣譜抗腫瘤作用，其中的鉑原子能交聯(lián)在DNA鏈上，抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA鏈無法形成，進(jìn)而破壞細(xì)胞的有絲分裂［16］。PUJOL等［17］進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示，采用含鉑類藥物治療NSCLC患者可降低1年死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患者1年存活率為33.3%，觀察組為46.7%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相似［14-15］，兩組患者1年存活率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究納入樣本量較小有關(guān)。

晚期肺腺癌患者常表現(xiàn)為身體疲乏、情緒低落、思維模糊等癌因性疲乏，CFS可較準(zhǔn)確地反映患者的癌因性疲乏程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，CFS總分低于對(duì)照組，表明多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌患者的臨床療效確切，且可有效減輕癌因性疲乏程度。

腫瘤標(biāo)志物多存在于腫瘤體內(nèi)，脫落后可進(jìn)入血液，其中CEA與腫瘤分期有關(guān)，CEA水平升高表明疾病進(jìn)展快，患者生存時(shí)間短，可間接反映患者的治療效果［18］。NSE主要存在于人體的神經(jīng)組織中，是一種糖代謝酶，與神經(jīng)損傷性疾病相關(guān)［19］。有研究表明，NSCLC患者NSE水平較高［20］。CYFRA21-1是晚期肺腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)標(biāo)志物，主要存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，由腫瘤細(xì)胞釋放入血［21］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后CEA、NSE和CYFRA21-1水平低于對(duì)照組，表明多西他賽聯(lián)合順鉑治療可有效抑制晚期肺腺癌患者病情進(jìn)展，減輕神經(jīng)損傷。T淋巴細(xì)胞亞群具有抵抗病毒、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，其中CD3+細(xì)胞是總的人體成熟T淋巴細(xì)胞；CD4+細(xì)胞是一種輔助細(xì)胞，可反映機(jī)體免疫功能；CD8+細(xì)胞是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，而NK細(xì)胞與抗腫瘤作用有關(guān)［22］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組，表明多西他賽聯(lián)合順鉑可有效增加晚期肺腺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群，進(jìn)而提高機(jī)體免疫功能?；煹闹饕靖弊饔冒ü撬枰种?、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)等，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者毒副作用發(fā)生率低于對(duì)照組，表明多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌患者可減少毒副作用，較易被患者接受。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌患者的臨床療效確切，可有效提高患者免疫功能，抑制病情進(jìn)展，減少毒副作用。但本研究仍存在一定不足：本研究納入樣本量較小、隨訪時(shí)間短，且為單中心研究，導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏倚，今后可擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間聯(lián)合多中心進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：付茂月、雷開鍵進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；舒艷玲進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂；雷開鍵、賈鈺銘、陳潔進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；付茂月進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，撰寫論文；雷開鍵負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。