DVH預(yù)測模型在VMAT計(jì)劃培訓(xùn)中的應(yīng)用

王明理，顧慧寬，胡江，高興旺

1.中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科/華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東廣州510060；2.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院放療科，廣東廣州510060

前言

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)調(diào)查顯示宮頸癌在女性罹患惡性腫瘤中排名第4，2018年，全世界約有57萬例宮頸癌新病例和約31.1萬例死亡病例，嚴(yán)重威脅女性生命健康［1］。放射治療是宮頸癌主要治療手段之一，其中腔內(nèi)近距離治療結(jié)合體外照射是目前使用最普遍的放療方法。隨著技術(shù)的發(fā)展，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)技術(shù)（Volumetric Modulated Arc Therapy,VMAT）由于具備固定野調(diào)強(qiáng)的劑量學(xué)優(yōu)點(diǎn)，且可以大幅縮短治療時(shí)間，提高治療效率，已在宮頸癌體外照射中得到廣泛應(yīng)用［2-4］。但是，VMAT放療計(jì)劃設(shè)計(jì)較為復(fù)雜，技術(shù)要求高，難度較大。計(jì)劃物理師需要依據(jù)經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)患者的解剖結(jié)構(gòu)、放療劑量處方和技術(shù)設(shè)備條件設(shè)立優(yōu)化初始目標(biāo)函數(shù)，并不斷調(diào)整、反復(fù)優(yōu)化以期獲取滿意的劑量分布。優(yōu)化參數(shù)選擇的“過松”或“過嚴(yán)”都不利于生成理想的劑量分布。因此，計(jì)劃的質(zhì)量在很大程度上依賴于計(jì)劃設(shè)計(jì)者的經(jīng)驗(yàn)水平以及設(shè)計(jì)治療計(jì)劃所花費(fèi)的時(shí)間［5-6］。有研究顯示，即便合格物理師設(shè)計(jì)的VMAT計(jì)劃，亦有相當(dāng)比例屬于次優(yōu)計(jì)劃，會(huì)導(dǎo)致靶區(qū)周圍的正常組織受到不同程度的過量照射［7-9］。而對(duì)無任何VMAT計(jì)劃設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)的見習(xí)物理師，如何設(shè)置合理的初始優(yōu)化參數(shù)尤為重要，是物理師培訓(xùn)中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

本研究利用劑量體積直方圖（Dose-Volume Histograms,DVH）預(yù)測模型，探索人工智能在物理師VMAT計(jì)劃培訓(xùn)中應(yīng)用的可行性和應(yīng)用效果，為實(shí)習(xí)物理師計(jì)劃設(shè)計(jì)培訓(xùn)提供一種高效的方法。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取中山大學(xué)腫瘤防治中心2019年收治的經(jīng)病理及影像學(xué)檢查確診為宮頸癌的20例患者用于見習(xí)物理師VMAT計(jì)劃培訓(xùn)。患者年齡27～85歲，中位年齡53歲。臨床分期按國際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）2018分期IB期1例，ⅡA期1例，ⅡB期4例，ⅢA期1例，ⅢB期7例，ⅣB期1例及術(shù)后5例。

所有入組患者均采用仰臥位，軀干以真空袋固定，使用大孔徑螺旋CT進(jìn)行定位掃描，掃描電壓為140 kV，掃描層厚及層間距為3 mm，掃描范圍為胸10椎體下緣至坐骨結(jié)節(jié)下緣4 cm。

根據(jù)國際組織相關(guān)指南和中山大學(xué)腫瘤防治中心有關(guān)放療靶區(qū)勾畫的規(guī)定，由主管醫(yī)師在平掃CT影像上逐層勾畫出腫瘤靶區(qū)和周圍危及器官的輪廓。其中，大體腫瘤靶區(qū)（Gross Tumor Volume,GTV）一般包括腫瘤的原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)等；臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume,CTV）一般包括膀胱后壁前方1 cm及直腸前壁1/3～1/2。計(jì)劃靶區(qū)（Planning Target Volume,PTV）則分別基于GTV外擴(kuò)5 mm形成PGTV，CTV前向外擴(kuò)10 mm，其余方向外擴(kuò)6 mm形成PCTV。鄰近危及器官主要包括膀胱、直腸、雙腎、兩側(cè)股骨頭和脊髓。

1.2 DVH預(yù)測模型

本研究引入中山大學(xué)腫瘤防治中心宮頸癌DVH預(yù)測模型加強(qiáng)學(xué)員培訓(xùn)。該模型建立選用了120 例宮頸癌患者優(yōu)質(zhì)VMAT 計(jì)劃數(shù)據(jù)。對(duì)從120 例優(yōu)質(zhì)VMAT計(jì)劃中提取的腫瘤與危及器官結(jié)構(gòu)、位置信息和劑量信息分別進(jìn)行主成分分析去冗余后，采用逐步回歸的方法，建立宮頸癌危及器官DVH預(yù)測模型，并通過模型精煉［10］，進(jìn)一步提升模型的預(yù)測能力。前期研究顯示，該模型可以較好輔助物理師完成臨床VMAT計(jì)劃設(shè)計(jì)，提高總體計(jì)劃設(shè)計(jì)水平［11］。

1.3 見習(xí)物理師培訓(xùn)

研究選用20 例宮頸癌病例，對(duì)3 名不同學(xué)歷、不同工作經(jīng)驗(yàn)的見習(xí)物理師進(jìn)行兩個(gè)階段培訓(xùn)。第一階段15 例病例用于基礎(chǔ)訓(xùn)練，第二階段5 例病例用于改進(jìn)提高。所有病例均要求學(xué)員采用兩種方法進(jìn)行VMAT 計(jì)劃設(shè)計(jì)：（1）人工計(jì)劃（Manual Plan,MP）：采用傳統(tǒng)計(jì)劃方法，人工設(shè)置各種優(yōu)化函數(shù)，并用試錯(cuò)法不斷調(diào)整參數(shù)以獲取滿意的劑量分布；（2）基于DVH 預(yù)測模型引導(dǎo)的自動(dòng)計(jì)劃（Knowledge-Based Plan, KBP）：使用DVH 預(yù)測模型，根據(jù)靶區(qū)和危及器官之間的解剖關(guān)系，自動(dòng)生成個(gè)體化初始優(yōu)化函數(shù)，引導(dǎo)計(jì)劃實(shí)現(xiàn)自動(dòng)設(shè)計(jì)。在使用KBP 技術(shù)設(shè)計(jì)計(jì)劃時(shí)，允許學(xué)員對(duì)KBP結(jié)果進(jìn)行人工調(diào)整。

為便于比較，所有VMAT 計(jì)劃均使用瓦里安加速器6 MV 射線，按照統(tǒng)一布野進(jìn)行設(shè)計(jì)。兩個(gè)全弧設(shè)置為：第一個(gè)弧機(jī)架逆時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)360°（179°～181°），準(zhǔn)直器角度固定為15°；第二個(gè)弧機(jī)架順時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)360°（181°～179°），準(zhǔn)直器角度固定為345°。VMAT 處方劑量分別為PGTV：60 Gy/25 次，PCTV：45 Gy/25 次。靶區(qū)劑量學(xué)目標(biāo)和危及器官限量參照相關(guān)國際指南和中山大學(xué)腫瘤防治中心規(guī)范［11-12］。

1.4 計(jì)劃評(píng)估

研究選取13 項(xiàng)基礎(chǔ)劑量學(xué)指標(biāo)作為培訓(xùn)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。這些劑量指標(biāo)涵蓋了VMAT 計(jì)劃設(shè)計(jì)對(duì)腫瘤靶區(qū)和周圍危及器官的主要?jiǎng)┝繉W(xué)要求。包括靶區(qū)6項(xiàng)，分別為PGTV、PCTV的感興趣的百分劑量體積及冷點(diǎn)（Dmin）；危及器官7 項(xiàng)，分別為膀胱V45（%）、直腸V45（%）、雙腎V18（%）、兩側(cè)股骨頭V35（%）和脊髓Dmax（Gy）。其中，Vx（%）為器官受到某一劑量x（Gy）照射的百分體積，Dmin（Gy）為器官所受最小劑量，Dmax（Gy）為器官所受最大劑量。考慮到學(xué)員初學(xué)的實(shí)際情況，我們參照入組培訓(xùn)計(jì)劃的臨床劑量學(xué)要求，對(duì)上述評(píng)價(jià)指標(biāo)的參考閾值適當(dāng)放寬，具體數(shù)值詳見表1。每個(gè)計(jì)劃必須滿足12 項(xiàng)（或以上）劑量學(xué)指標(biāo)要求才被評(píng)定為培訓(xùn)合格計(jì)劃。

表1 培訓(xùn)計(jì)劃劑量學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)及其參考閾值Tab.1 Dosimetric indexes and their referencethresholds for training plan quality evaluation

研究中統(tǒng)計(jì)了3名學(xué)員不同階段兩種計(jì)劃（MP和KBP）的相關(guān)劑量學(xué)數(shù)據(jù)，評(píng)估了學(xué)員計(jì)劃的合格率；同時(shí)采用統(tǒng)計(jì)方法對(duì)兩階段、兩種方法計(jì)劃數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以分析DVH預(yù)測模型在物理師VMAT計(jì)劃培訓(xùn)中應(yīng)用的可行性和使用效果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0軟件（IBM）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Shapiro-Wilk法對(duì)所有數(shù)據(jù)組進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，對(duì)相關(guān)樣本，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，對(duì)不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)行非參數(shù)檢驗(yàn)中的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；對(duì)獨(dú)立樣本，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)行非參數(shù)檢驗(yàn)中的Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

3名見習(xí)物理師第一階段15例宮頸癌病例人工計(jì)劃（MP-1）和自動(dòng)計(jì)劃（KBP-1）劑量學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果參見表2。3名學(xué)員人工計(jì)劃質(zhì)量普遍較差，合格率分別只有0.0%、33.3%和33.3%（表3）。主要差距體現(xiàn)在靶區(qū)高劑量覆蓋不足，如學(xué)員A第一階段MP-1計(jì)劃PGTV處方劑量覆蓋V60平均只有95.2%（圖1）；某些正常組織、器官（如直腸、膀胱）取舍不合理。與人工計(jì)劃相比，自動(dòng)計(jì)劃在明顯提高PGTV靶區(qū)V60覆蓋（P＜0.001），改善高劑量控制（V66）（P=0.027）的情況下，顯著降低膀胱（P＜0.001）、直腸（P＜0.001）、左右腎（P=0.001和P＜0.001）以及左右側(cè)股骨頭（P＜0.001和P＜0.001）等絕大部分正常組織器官的受照劑量。計(jì)劃合格率亦有所提高，見表3。

圖1 3名見習(xí)物理師兩個(gè)培訓(xùn)階段人工計(jì)劃（MP）與自動(dòng)計(jì)劃（KBP）腫瘤靶區(qū)和主要危及器官劑量學(xué)對(duì)比圖Fig.1 Dosimetric comparisons of tumor target area and some key organs-at-risk between manual plans and knowledge-based plans designed by 3 trainee physicists in 2 stages

與第一階段相比，3名學(xué)員第二階段人工計(jì)劃（MP-2）較第一階段MP-1有顯著提高。PGTV高劑量覆蓋體積V60由（97.96±2.91）%提高到（99.29±0.74）%，重要組織受照劑量如膀胱V45、直腸V45以及脊髓Dmax都有明顯降低。3名學(xué)員第二階段人工計(jì)劃合格率分別為60.0%、80.0%和60.0%，亦較第一階段人工計(jì)劃合格率有大幅度提高。與第一階段情況類似，第二階段自動(dòng)計(jì)劃KBP-2質(zhì)量仍然優(yōu)于人工計(jì)劃MP-2（表2）。在人工智能技術(shù)輔助下，3名學(xué)員自動(dòng)計(jì)劃KBP-2合格率均達(dá)到100.0%（表3），且MP-2計(jì)劃在提高靶區(qū)PGTV、PCTV最小劑量、保護(hù)正常組織、降低膀胱和直腸劑量方面較MP-1也更具優(yōu)勢（表2）。

表2 3位見習(xí)物理師兩個(gè)階段人工計(jì)劃（MP）與自動(dòng)計(jì)劃（KBP）劑量學(xué)比較Tab.2 Comparison of dosimetric results between manual plans and knowledge-based plans designed by 3 trainee physicists in 2 stages

表3 3名見習(xí)物理師兩個(gè)階段人工計(jì)劃與自動(dòng)計(jì)劃合格率情況表［例（%）］Tab.3 Passing rates of two kinds of VMAT plans designed by 3 trainee physicists in 2 stages［cases（%）］

3名不同學(xué)歷、不同工作經(jīng)驗(yàn)見習(xí)物理師兩個(gè)階段培訓(xùn)人工計(jì)劃和自動(dòng)計(jì)劃靶區(qū)和主要器官劑量學(xué)比較見圖1?？梢钥吹剑?名學(xué)員間人工計(jì)劃質(zhì)量差異較大，尤以第一階段最為明顯。自動(dòng)計(jì)劃方法減小3人間計(jì)劃質(zhì)量差異，除第一階段學(xué)員A由于布野錯(cuò)誤導(dǎo)致其自動(dòng)計(jì)劃與B、C略有差異外，第一階段B和C的自動(dòng)計(jì)劃，以及A改正錯(cuò)誤后第二階段A、B、C的自動(dòng)計(jì)劃在靶區(qū)與主要器官劑量學(xué)指標(biāo)上均具有較高一致性。

3 討論

VMAT計(jì)劃設(shè)計(jì)對(duì)物理師技術(shù)水平要求較高。在設(shè)置優(yōu)化參數(shù)時(shí)，過松的劑量限制條件不利于對(duì)正常組織加以保護(hù)，而過嚴(yán)的指標(biāo)則可能導(dǎo)致腫瘤靶區(qū)高劑量覆蓋不足。這一點(diǎn)在見習(xí)物理師培訓(xùn)中表現(xiàn)的尤為明顯。由于欠缺VMAT計(jì)劃設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，優(yōu)化參數(shù)設(shè)置不盡合理，3名學(xué)員第一階段人工計(jì)劃質(zhì)量均較差，計(jì)劃合格率較低，學(xué)員A腫瘤靶區(qū)PGTV處方劑量覆蓋體積V60只有95.2%。為了更直觀教導(dǎo)學(xué)員如何選擇優(yōu)化參數(shù)，本研究嘗試引入了人工智能技術(shù)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，DVH預(yù)測模型可以根據(jù)靶區(qū)和周圍器官之間的解剖關(guān)系，預(yù)測現(xiàn)有技術(shù)條件下可實(shí)現(xiàn)的最佳劑量分布，并以此自動(dòng)生成個(gè)體化初始優(yōu)化函數(shù)［13-15］。本研究的結(jié)果證實(shí)，以預(yù)測劑量為目標(biāo)導(dǎo)向可以為物理師計(jì)劃設(shè)計(jì)提供一個(gè)清晰的指引，有助于物理師，尤其是年輕物理師在短時(shí)間內(nèi)設(shè)計(jì)出高水平的放療計(jì)劃。通過使用KBP技術(shù)，在一定程度上彌補(bǔ)了培訓(xùn)物理師設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)的不足，使3名培訓(xùn)學(xué)員第一階段KBP計(jì)劃普遍優(yōu)于其MP 計(jì)劃，在明顯提升PGTV 靶區(qū)V60劑量覆蓋（P＜0.001），改善高劑量控制（V66）（P=0.027）的情況下，顯著降低了膀胱（P＜0.001）、直腸（P＜0.001）、左右腎（P=0.001 和P＜0.001）以及左右側(cè)股骨頭（P＜0.001 和P＜0.001）等絕大部分正常組織器官的受照劑量。

以DVH預(yù)測模型生成的個(gè)體化優(yōu)化參數(shù)作參考，通過第一階段人工計(jì)劃與KBP計(jì)劃的對(duì)比，使培訓(xùn)學(xué)員對(duì)優(yōu)化過程中參數(shù)的選取，特別是一些復(fù)雜情況下，諸如PCTV與直腸和膀胱交界如何處理有了初步的認(rèn)識(shí)。在第二階段5例計(jì)劃的測試中，3名學(xué)員人工計(jì)劃質(zhì)量雖較KBP計(jì)劃仍存在某些不足，但較第一階段人工計(jì)劃均有不同程度的提高。其中，見習(xí)物理師A第二階段MP 計(jì)劃考核指標(biāo)達(dá)標(biāo)數(shù)較第一階段提高了約60.0%。由于較好地處理了靶區(qū)高劑量覆蓋與周圍正常組織保護(hù)之間的辯證關(guān)系，3名學(xué)員第二階段人工計(jì)劃在明顯改善靶區(qū)劑量分布的前提下，正常組織受照劑量反而仍有一定程度下降。同時(shí)經(jīng)過第一階段培訓(xùn)，3名見習(xí)物理師積累了DVH預(yù)測模型使用經(jīng)驗(yàn)，在第二階段測試中，均能很好地利用DVH預(yù)測曲線來增設(shè)優(yōu)化參數(shù)，并依據(jù)學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)對(duì)自動(dòng)計(jì)劃結(jié)果進(jìn)行微調(diào)。我們的測試結(jié)果顯示，第二階段KBP計(jì)劃在靶區(qū)和危及器官的諸多劑量學(xué)參數(shù)上優(yōu)于第一階段KBP計(jì)劃。

以往研究結(jié)果顯示，使用KBP技術(shù)可以減小不同物理師計(jì)劃設(shè)計(jì)的質(zhì)量差異，提高整體質(zhì)量［16-17］。本研究結(jié)果亦證實(shí)這一點(diǎn)。學(xué)員B和C擁有不同學(xué)歷背景和工作經(jīng)驗(yàn)，二者經(jīng)過第一階段培訓(xùn)，計(jì)劃設(shè)計(jì)水平雖均有提高，但由于二者對(duì)不同危及器官取舍理解不同，導(dǎo)致第二階段人工計(jì)劃質(zhì)量仍存在較大差異。DVH預(yù)測模型生成的個(gè)體化優(yōu)化參數(shù)為B和C提供了一個(gè)參照基準(zhǔn)，只需略微調(diào)整即可獲取較為滿意的劑量分布，從而在最大程度上縮小了二者間計(jì)劃質(zhì)量的差異。

目前國際上一些多中心研究中，常采用基于DVH預(yù)測模型的KBP技術(shù)作為一種質(zhì)控手段，監(jiān)督各個(gè)中心入組計(jì)劃的質(zhì)量情況［18-20］。我們在培訓(xùn)中也發(fā)現(xiàn)，利用模型預(yù)測劑量提供的參照標(biāo)準(zhǔn)，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)學(xué)員學(xué)習(xí)中存在的某些不良傾向。如在分析本次培訓(xùn)3名學(xué)員測評(píng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，見習(xí)物理師A第一階段KBP計(jì)劃均較B、C有較大差距，其KBP計(jì)劃大部分指標(biāo)相對(duì)較差，但雙側(cè)股骨頭V35卻明顯優(yōu)于B和C。針對(duì)這一異常情況，我們回過頭仔細(xì)尋找原因，發(fā)現(xiàn)A錯(cuò)誤沿用了既往三維計(jì)劃設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，照射野為了避開股骨頭，鉛門X方向只開了10 cm左右，導(dǎo)致照射野在旋轉(zhuǎn)過程中只有小部分角度可以覆蓋全靶區(qū)，降低了VMAT優(yōu)化設(shè)計(jì)的自由度，不利于生成良好的劑量分布。改正這一錯(cuò)誤后，學(xué)員A第二階段計(jì)劃質(zhì)量有了顯著提高，KBP-2合格率達(dá)到100.0%。通過使用KBP技術(shù)，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正學(xué)員固有的錯(cuò)誤觀念，保證了培訓(xùn)的效果。

綜上所述，DVH 預(yù)測模型有助于深化物理師對(duì)VMAT初始優(yōu)化參數(shù)設(shè)置的理解，加快培訓(xùn)進(jìn)度，提升VMAT計(jì)劃設(shè)計(jì)水平。