放射性核素碘131治療Graves甲狀腺功能亢進(jìn)的研究進(jìn)展

邢巖

摘 要 Graves甲狀腺功能亢進(jìn)是一種自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是自身抗體刺激甲狀腺激素受體導(dǎo)致甲狀腺組織增生、甲狀腺激素合成分泌過多。Graves甲狀腺功能亢進(jìn)可以通過抗甲狀腺藥物、放射性碘131（131I）和手術(shù)切除等三種方式治療。目前131I治療Graves甲狀腺功能亢進(jìn)已經(jīng)為臨床普遍接受，全文從131I治療Graves甲狀腺功能亢進(jìn)的原理、適應(yīng)證、方法、安全性及與Graves眼病的關(guān)系等方面結(jié)合近期國內(nèi)外指南和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 Graves病；甲狀腺功能亢進(jìn)；放射性碘治療；抗甲狀腺藥物

中圖分類號(hào)：R322.5+1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）14-0003-04

Research progress of radionuclide 131 iodine in the treatment of Graves hyperthyroidism

XING Yan

（Department of Nuclear Medicine of Shanghai First Peoples Hospital affiliated to School of Medicine of Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080， China ）

ABSTRACT Graves hyperthyroidism is an autoimmune disease， which is characterized by autoantibodies that stimulate thyroid hormones leading to thyroid tissue hyperplasia and excessive thyroid hormone synthesis and secretion. Graves hyperthyroidism can be treated by antithyroid drugs， radioiodine-131 and surgical resection. At present， the treatment of Graves hyperthyroidism with radioiodine-131 has been generally accepted clinically. This article reviews the principles， indications， methods， safety， and relationship with Graves ophthalmopathy in the treatment of Graves hyperthyroidism with radioiodine-131 combined with recent domestic and foreign guidelines and research progress.

KEY WORDS Graves disease； hyperthyroidism； radioiodine therapy； antithyroid drugs

1 概述

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）是由于甲狀腺腺體合成和分泌甲狀腺激素過多導(dǎo)致甲狀腺毒癥，引起神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。Graves甲亢（Graves hyperthyroidism）是甲亢中最常見的類型，是自身免疫性疾病，由于患者體內(nèi)抗促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）刺激甲狀腺細(xì)胞上的促甲狀腺激素（TSH）受體，導(dǎo)致甲狀腺激素生成和釋放增多[1]。

2020年一項(xiàng)納入中國大陸31個(gè)省78 470名18周歲及以上成年人的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，中國成人臨床甲亢患病率為0.78%，亞臨床甲亢患病率為0.44%，其中Graves病患病率高達(dá)0.53%[2]。2016年美國甲狀腺學(xué)會(huì)公布的數(shù)據(jù)顯示美國的甲亢患病率為1.2%，其中臨床甲亢患病率為0.5%，亞臨床甲亢患病率為0.7%[3]。

Graves甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：⑴甲狀腺毒癥所致高代謝癥狀和體征；⑵甲狀腺彌漫性腫大，少數(shù)患者的甲狀腺無腫大；⑶血清TSH水平降低，甲狀腺激素水平增高；⑷伴有突眼和其他浸潤(rùn)性眼征；⑸脛前黏液性水腫；⑹TRAb或甲狀腺刺激性抗體（TSAb）陽性；⑺甲狀腺攝碘131（131I）率（RAIU）增高或核素顯像提示甲狀腺攝取功能增強(qiáng)。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)中前3條為必備條件，后4條進(jìn)一步為病因確定提供依據(jù)[4]。

2 Graves甲亢的治療方法

Graves甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、放射性131I和甲狀腺切除手術(shù)三種治療手段。表1列舉了這三種治療方法各自的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。在歐洲、亞洲以及美國，抗甲狀腺藥物在Graves甲亢治療中占據(jù)主要地位[5-6]。為調(diào)查我國醫(yī)師對(duì)甲亢治療方法的選擇意向，中華醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)治療學(xué)組向全國內(nèi)分泌醫(yī)師發(fā)出391份問卷調(diào)查，結(jié)果顯示32%的醫(yī)師首選131I治療甲亢，在對(duì)131I治療的主要顧慮中，78%的醫(yī)師擔(dān)心131I治療后甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱甲減），14%的醫(yī)師擔(dān)心131I治療影響生育，8%的醫(yī)師擔(dān)心治療后的致癌問題[7]。

3 131I治療Graves甲亢的原理、適應(yīng)證和禁忌證

甲狀腺濾泡細(xì)胞上有鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)，因此能夠攝取碘作為原料合成甲狀腺激素，放射性核素131I與穩(wěn)定性碘具有相同的生物學(xué)特性，因此能夠選擇性濃聚于甲狀腺組織中。131I在衰變過程中釋放b射線，在生物組織中的平均射程為0.8 mm，其進(jìn)入甲狀腺后能量幾乎全部被甲狀腺組織吸收。b射線具有較強(qiáng)的電離輻射能力，能夠使部分甲狀腺濾泡細(xì)胞發(fā)生變性、壞死，減少甲狀腺激素的合成分泌，甲狀腺體積也隨之縮小，從而達(dá)到治療甲亢的目的。

1941年，麻省總醫(yī)院的Saul Hertz醫(yī)師首次將130I和131I的混合溶液用于Graves甲亢患者的治療，自此，放射性碘治療成為美國臨床醫(yī)師治療Graves甲亢的主要方法。由于131I治療Graves甲亢具有安全、操作簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，近年來，隨著131I治療甲亢的臨床應(yīng)用不斷深入，國內(nèi)外指南已經(jīng)逐漸取消了131I治療Graves甲亢“相對(duì)適應(yīng)證”這一模糊概念，并且放寬了治療對(duì)年齡的限制。放射性碘治療可以作為成人Graves甲亢的首選治療方法之一。尤其適用于以下情況：對(duì)抗甲狀腺藥物過敏或出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，抗甲狀腺藥物療效差或多次復(fù)發(fā)，不愿意接受手術(shù)治療或有手術(shù)禁忌證，甲狀腺較大；病程較長(zhǎng)，老年患者（特別是有心血管疾病高危因素者），合并肝功能損害，合并白細(xì)胞或血小板減少，合并心臟病等。在Graves甲亢合并橋本甲狀腺炎的患者中，如果甲狀腺攝碘率增高也可以進(jìn)行131I治療[4]。131I也可以用于兒童Graves甲亢的治療，盡管它可能造成甲減的概率明顯高于抗甲狀腺藥物造成藥物性甲減的概率[8]。

131I治療Graves甲亢的禁忌證包括妊娠、哺乳，合并甲狀腺癌或懷疑甲狀腺癌，不能遵守放射性碘治療后輻射安全原則，活動(dòng)性中重度Graves眼病患者，未來6月內(nèi)計(jì)劃懷孕的婦女也不適合[3]。碘過敏不是放射性碘治療的禁忌證。

4 Graves甲亢131I治療前準(zhǔn)備、治療方法及治療后隨訪

4.1 治療前準(zhǔn)備

育齡期婦女在131I治療前需要進(jìn)行妊娠試驗(yàn)排除妊娠。131I治療會(huì)引起短期內(nèi)甲狀腺激素大量釋放入血，可能誘發(fā)甲亢危象，因此，在治療前需要對(duì)有癥狀的患者以及甲狀腺游離T4水平為正常上限2～3倍的無癥狀患者（特別是老年或合并心臟并發(fā)癥）給予β受體阻滯劑，也可以給這部分患者抗甲狀腺藥物治療，需要注意的是131I治療前至少3 d停用抗甲狀腺藥物?；颊咧委熐靶枰偷怙嬍持辽?～2周，避免含碘對(duì)比劑和藥物。

4.2 治療劑量確定

治療Graves甲亢131I劑量的確定方法可以有個(gè)體化計(jì)算劑量法和固定劑量法。個(gè)體化計(jì)算劑量法是根據(jù)甲狀腺質(zhì)量和攝碘率進(jìn)行計(jì)算，通常每克甲狀腺組織的131I治療劑量為70～120 μCi。固定劑量法是一次就給予患者10～20 mCi的131I，這個(gè)方法較為簡(jiǎn)單，一次治療的有效率高，但是甲減的發(fā)生率相對(duì)也較高。一項(xiàng)納入120例Graves甲亢患者的研究結(jié)果顯示，131I治療后6個(gè)月時(shí)，計(jì)算劑量組的失敗率為37.5%，而固定劑量組的失敗率為19.6%[9]。另一項(xiàng)來自梅奧診所的研究顯示，如果按照每克甲狀腺組織200 μCi來確定計(jì)算131I的治療劑量，則Graves甲亢一次治療的失敗率大約為8%[10]。

4.3 治療后隨訪

一般131I治療Graves甲亢2～3周后，甲亢的臨床癥狀才會(huì)逐漸出現(xiàn)緩解，甲狀腺的體積逐漸縮小，隨后癥狀逐漸消失。甲狀腺體積縮小或恢復(fù)正常是131I治療有效的指標(biāo)。有50%～90%的患者在131I治療后3～12個(gè)月，甲狀腺激素水平恢復(fù)正常[11]。但是如果患者的甲狀腺過大、過硬或伴有多發(fā)結(jié)節(jié)，往往需要多次治療后才能緩解。131I治療的劑量越大，一次性緩解率越高，而早期甲減的發(fā)生率也隨之增高。

輕中度Graves甲亢且無合并嚴(yán)重并發(fā)癥者，可以在治療后1～3個(gè)月隨訪，初步評(píng)價(jià)療效，而病情較重者需要治療后密切觀察。隨訪內(nèi)容包括癥狀、體征、甲狀腺激素和甲狀腺相關(guān)抗體的變化，伴有并發(fā)癥（如肝功能受損、白細(xì)胞減少等）的甲亢患者還應(yīng)該注意評(píng)估相關(guān)異常指標(biāo)在131I治療后的變化。

131I治療后可能出現(xiàn)疲乏、嗜睡、畏寒、水腫、便秘等癥狀，提示甲減的可能，需要及時(shí)復(fù)查甲狀腺激素水平，當(dāng)甲狀腺激素低于正常范圍，即使促甲狀腺激素仍處于受抑制狀態(tài)時(shí)，也應(yīng)該考慮早發(fā)甲減的可能。131I治療后1年內(nèi)，有5%～50%患者出現(xiàn)甲減，發(fā)生的概率與131I的劑量呈正相關(guān)，隨后以每年3%～5%的概率遞增。即使是用低劑量131I治療，也不能完全避免甲減的發(fā)生，反而會(huì)增加甲亢復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[12]。出現(xiàn)甲減后需要及時(shí)給予左甲狀腺素鈉進(jìn)行替代治療，患者在替代治療期間應(yīng)堅(jiān)持定期隨訪復(fù)查，在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整左甲狀腺素鈉的用藥量，以維持甲狀腺激素的正常水平[4]。

5 131I治療的安全性

131I在甲狀腺外組織中的分布少，滯留時(shí)間短，因此對(duì)甲狀腺外組織的影響小，常規(guī)治療甲亢的131I劑量對(duì)骨髓、性腺、肝、脾和胃腸道產(chǎn)生的輻射量很低，不會(huì)對(duì)患者造成明確的遠(yuǎn)期輻射危害。接受131I治療的男性和女性患者，在治療后6個(gè)月應(yīng)采取避孕措施。尚無證據(jù)顯示131I治療對(duì)患者遠(yuǎn)期的生育能力、流產(chǎn)、死胎及后代先天性缺陷等方面有不良影響[13]。131I經(jīng)口服后大部分很快被患者的甲狀腺組織攝取并滯留在其中，排泄物對(duì)周圍環(huán)境可造成微量的輻射污染，但患者向體外釋放的輻射量有限，對(duì)周圍人群和環(huán)境不會(huì)造成明確的輻射危害[14]。

6 131I與Graves眼病

甲亢的突眼分為兩類：一類為單純性突眼，與甲狀腺毒癥所致交感神經(jīng)興奮性增高有關(guān)；另一類為浸潤(rùn)性突眼，也稱為Graves眼病，病因與眼眶周圍組織的自身免疫炎性反應(yīng)有關(guān)。131I治療Graves病可能會(huì)加重Graves眼病[15]。因此，建議合并Graves眼病的患者在131I治療前首先評(píng)估眼病的嚴(yán)重程度以及是否處于活動(dòng)期。2016年美國甲狀腺學(xué)會(huì)指南指出，在輕度Graves眼病、不吸煙的患者中，可以用131I聯(lián)合激素治療；而對(duì)中重度Graves眼病患者，則盡量避免131I治療 [3]。2018版歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)指南指出，對(duì)輕度、非活動(dòng)性Graves眼病患者，131I治療時(shí)可以不聯(lián)合激素；對(duì)輕度活動(dòng)性眼病患者，如果使用131I治療，則需要用激素預(yù)防性治療；對(duì)中重度、非活動(dòng)性眼病患者，131I治療時(shí)也可以不聯(lián)合激素，除非有刺激眼病加重的危險(xiǎn)因素存在；對(duì)中重度活動(dòng)性眼病患者，建議用抗甲狀腺藥物快速糾正甲亢并維持甲狀腺功能穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)[12]。

7 結(jié)論

131I治療具有簡(jiǎn)便安全、不良反應(yīng)少、治療效果好等優(yōu)點(diǎn)，已成為大多數(shù)成年Graves甲亢患者治療的重要手段，美國和歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)對(duì)131I治療甲亢都制定了相應(yīng)的指南，中國版《131I治療格雷福斯甲亢指南》也于2013年完成制訂，隨著相關(guān)臨床研究的不斷開展，更新版的指南也會(huì)為131I治療Graves甲亢提供更加規(guī)范化的指導(dǎo)。

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