妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)不同控制狀態(tài)對新生兒的影響

陳玉蘭　楊秀芳　鄭鎧軍　林薔　簡偉華　丁俊彩

【摘要】 目的：探討妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）的治療情況對新生兒的影響。方法：選取2011年9月-2016年9月本院患有甲亢的孕婦所生新生兒92例為試驗(yàn)組，另選擇同期住院的200例無任何并發(fā)癥的健康孕婦的新生兒為健康對照組。92例試驗(yàn)組新生兒根據(jù)孕婦期甲亢治療情況分為甲亢控制組與甲亢未控制組，甲亢控制組均口服丙硫氧嘧啶，甲亢未控制組未服藥或未正規(guī)服藥。調(diào)查分析各組新生兒的轉(zhuǎn)歸情況。結(jié)果：甲亢組新生兒中早產(chǎn)兒、低體重兒、新生兒窒息、新生兒甲狀腺功能低下、新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)、高膽紅素血癥的發(fā)生率，均較健康對照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；甲亢控制組早產(chǎn)兒、低體重兒、畸形、新生兒窒息、新生兒甲狀腺功能低下、新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)、高膽紅素血癥的發(fā)生率，均低于甲亢未控制組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：妊娠期甲亢會(huì)對新生兒造成一定影響，對妊娠期甲亢患者進(jìn)行積極有效的治療能夠顯著改善新生兒的健康水平。

【關(guān)鍵詞】 妊娠； 甲狀腺功能亢進(jìn)； 新生兒

Effect of Different Control State of Hyperthyroidism during Pregnancy on Neonates/CHEN Yu-lan，YANG Xiu-fang，ZHENG Kai-jun，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：048-051

【Abstract】 Objective：To explore the effect of the treatment of hyperthyroidism in pregnancy on neonates.Method：Ninety-two neonates born by pregnant with hyperthyroidism from September 2011 to September 2016 in our hospital were selected as the experimental group，another 200 healthy pregnant women without any complications were selected as healthy control group.Then 92 neonates born by pregnant with hyperthyroidism were divided into the treatment of hyperthyroidism control group and uncontrolled group according to the treatment of pregnant women with hyperthyroidism.The control of hyperthyroidism group were given propylthiouracil，uncontrolled group did not take medicine or not regular medication.The outcomes in different groups were investigated and analyzed.Result：The incidence rate of premature infants，low birth weight，neonatal asphyxia，neonatal hypothyroidism，neonatal hyperthyroidism and hyperbilirubinemia were in the pregnancy and hyperthyroidism group，which were higher than those in healthy control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence rate of premature infants，low birth weight，deformity，neonatal asphyxia，neonatal hypothyroidism，neonatal hyperthyroidism and hyperbilirubinemia were in the control of hyperthyroidism，which were lower than those in uncontrolled group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Pregnancy combined with hyperthyroidism has a certain impact on neonates，so the positive and effective treatment for the patients with hyperthyroidism during pregnancy can significantly improve the health of the newborn.

【Key words】 Pregnancy； Hyperthyroidism； Neonate

First-authors address：Zhongshan Peoples Hospital，Zhongshan 528400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.013

妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）是指在妊娠期體內(nèi)因甲狀腺激素分泌過多而導(dǎo)致的一系列臨床表現(xiàn)的綜合性癥狀。國內(nèi)報(bào)道發(fā)病率為0.1%～0.2%，國外為0.05%～0.20%[1]。妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致母嬰多項(xiàng)嚴(yán)重并發(fā)癥，對于新生兒可導(dǎo)致甲狀腺功能異常、早產(chǎn)、低出生體重、新生兒窒息、死胎、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、先天畸形、新生兒高膽紅素血癥等[2-3]。同時(shí)對新生兒以后的智力發(fā)育也有影響[4]。本研究將本院近5年收治的92例患甲亢孕婦所生新生兒資料作回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年9月-2016年9月廣東省中山市人民醫(yī)院收治的92例符合妊娠期甲亢孕婦所生新生兒為研究對象，均妊娠至28周以后，年齡20～35歲，平均（29.0±5.2）歲；均為單胎妊娠；初產(chǎn)婦59例，經(jīng)產(chǎn)婦33例；除甲亢外，無其他慢性疾病史。根據(jù)妊娠期甲亢的治療效果情況，分為甲亢控制組69例與甲亢未控制組23例。甲亢控制組均在孕前或孕早、中期檢查確診為甲亢，經(jīng)口服丙硫氧嘧啶治療、定期隨訪，將患者甲狀腺功能控制在正常參考范圍或接近正常。甲亢未控制組均未行定期產(chǎn)前檢查或未正規(guī)服用抗甲亢藥物，并且在分娩前被檢查出甲亢癥狀顯著，甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)符合甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)抽取同期住院無任何妊娠并發(fā)癥的健康孕婦所生新生兒200例為健康對照組。三組研究對象的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 孕婦甲亢根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》及《內(nèi)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)確診[5]。新生兒甲狀腺功能異常根據(jù)《實(shí)用新生兒學(xué)》正常值不同日齡標(biāo)準(zhǔn)分別診斷為：（1）新生兒甲亢：血清T4、T3升高，TSH正?；蛳陆?；（2）新生兒甲低：血清T4和/或T3下降，TSH下降或正常[6]。

1.3 治療情況 （1）甲亢控制組孕婦在早期診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)后，給予口服丙硫氧嘧啶片（PTU）（生產(chǎn)廠家：廣東華南藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)：150801）口服，300 mg/d，待臨床癥狀好轉(zhuǎn)后減量至50～150 mg/d，懷孕后期減量至25～50 mg/d，并維持該劑量治療直到分娩。治療過程中根據(jù)定期檢查患者血清中T3、T4、TSH、FT3、FT4等指標(biāo)的變化調(diào)整藥物劑量，維持甲狀腺功能基本正常，如發(fā)現(xiàn)產(chǎn)科并發(fā)癥給予相應(yīng)處理，最終維持治療至妊娠32周以上。（2）甲亢未控制組患者未進(jìn)行定期產(chǎn)前檢查或未經(jīng)正規(guī)治療，分娩前發(fā)現(xiàn)甲亢癥狀明顯及甲狀腺功能結(jié)果明顯異常，其中確診甲亢10例，未定期復(fù)查甲狀腺功能等指標(biāo)20例，自行停藥6例，拒絕服抗甲狀腺藥物17例。

1.4 觀察指標(biāo) 新生兒出生后抽動(dòng)脈血查甲狀腺功能（T3、T4、TSH、FT3、FT4），發(fā)現(xiàn)皮膚黃染后抽血查肝功能。觀察甲亢孕婦的不同甲亢控制情況的新生兒甲亢、甲減、早產(chǎn)兒、黃疸等的發(fā)生率和對胎齡、體重的影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠期甲亢組與健康組新生兒出生情況比較 甲亢組新生兒的早產(chǎn)發(fā)生率、低出生體重兒發(fā)生率、新生兒畸形發(fā)生率、新生兒窒息發(fā)生率、新生兒低甲發(fā)生率、新生兒甲亢發(fā)生率及高膽紅素血癥發(fā)生率均明顯高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 妊娠期甲亢控制組與未控制組新生兒出生情況比較 甲亢控制組新生兒的早產(chǎn)發(fā)生率、低出生體重兒發(fā)生率、新生兒窒息發(fā)生率、新生兒低甲發(fā)生率、新生兒甲亢發(fā)生率及高膽紅素血癥發(fā)生率均明顯低于甲亢未控制組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）于妊娠初期（約妊娠開始后1周）產(chǎn)生，約妊娠10周到達(dá)分泌高峰，之后逐漸下降，至妊娠20周到達(dá)穩(wěn)定水平，此后變化甚少。而由于hCG與促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）具有相同的α亞單位，β亞單位和受體亞單位也有相似性，故推測妊娠期合并甲亢與hCG相關(guān)，其亞單位的相似性使hCG對甲狀腺細(xì)胞的TSH受體同樣具有刺激作用。而隨著妊娠的推進(jìn)，孕婦體內(nèi)雌激素水平逐漸升高，刺激甲狀腺素結(jié)合球蛋白升高，總甲狀腺素、總?cè)饧谞钤彼嵘?，雖然有部分妊娠期甲亢隨著免疫耐受的出現(xiàn)可自行緩解，但仍有相當(dāng)一部分不能緩解。妊娠合并甲亢對母親及新生兒的健康有嚴(yán)重危害[3]，多發(fā)生在懷孕中晚期。由于妊娠合并甲亢的孕婦分泌較多甲狀腺激素，以及去甲腎上腺素及血管緊張素產(chǎn)生增加，導(dǎo)致孕婦血管痙攣及宮縮增強(qiáng)，從而導(dǎo)致早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、先兆子癇、胎盤早剝及產(chǎn)后出血等。且甲亢孕婦體內(nèi)ATP貯存不足而影響胎盤功能，導(dǎo)致胎兒生長受限、胎兒窘迫、死胎增多等[7]。文獻(xiàn)[8-12]研究顯示，妊娠并甲亢者的甲亢性心臟病、重度子前期、心力衰竭、流產(chǎn)、早產(chǎn)等發(fā)生率均明顯增高。甲亢孕婦所生新生兒出生體重低下，發(fā)生原因可能是由于妊娠期甲亢，代謝率加快，營養(yǎng)物質(zhì)要求增加，母親體內(nèi)熱卡不足，血清膽固醇、甘油三酯、游離脂肪酸下降，使從母體轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒的營養(yǎng)物質(zhì)減少所致[4]。本研究資料顯示，妊娠并甲亢新生兒早產(chǎn)率、低出生體重兒出生率、新生兒窒息率均較正常對照組明顯增高（P<0.05），對新生兒有明顯不利影響，而甲亢得到良好控制后，以上比例均亦較甲亢未控制組明顯下降（P<0.05），提示妊娠期甲亢可能是導(dǎo)致新生兒早產(chǎn)、低出生體重、窒息的危險(xiǎn)因素。

妊娠合并甲亢可增加新生兒甲狀腺功能異常率。妊娠期間促甲狀腺素受體抗體（TRAb）和ATD影響新生兒的甲狀腺功能。如果合并甲亢的孕婦體內(nèi)以刺激型為主的TRAb升高時(shí)，可導(dǎo)致胎兒和新生兒甲亢；如果抑制型為主的TRAb升高時(shí)，可導(dǎo)致胎兒和新生兒甲低。嚴(yán)重的新生兒甲亢因其體內(nèi)高水平的甲狀腺激素會(huì)導(dǎo)致血液黏稠度增高，從而減慢血流速度，可能會(huì)導(dǎo)致腦動(dòng)脈硬化甚至腦梗死的形成。甲狀腺激素也會(huì)使細(xì)胞對兒茶酚胺的敏感性增高，從而促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶的合成，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生增多，最終影響腦的功能。同時(shí)因交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，致使顱內(nèi)小動(dòng)脈痙攣，但腦細(xì)胞代謝卻處于亢進(jìn)狀態(tài)，這樣可能導(dǎo)致腦缺氧和營養(yǎng)不足，嚴(yán)重的發(fā)生腦梗塞，影響新生兒腦的發(fā)育。在本研究中，新生兒甲亢與甲減的總發(fā)生率在甲亢未控制組中占30.4%，明顯較甲亢控制組（1.4%）及對照組（0）高（P<0.05），其中甲亢未控制組有3例發(fā)生新生兒甲亢，甲亢控制組中有1例發(fā)生新生兒甲亢。甲亢從胎兒到新生兒的延續(xù)，考慮原因?yàn)榧卓耗阁w內(nèi)的促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，導(dǎo)致胎兒發(fā)生甲亢。但也有孕母TRAb滴度不高或陰性的新生兒甲亢的報(bào)道，推測可能為孕母自身的甲狀腺素經(jīng)胎盤過多地傳入到胎兒體內(nèi)引起[13]。本研究4例甲亢新生兒中有2例未經(jīng)任何特殊處理，出生1周后復(fù)查血甲狀腺功能恢復(fù)正常，而通常TSAb的半衰期為2周左右，故支持母胎之間甲狀腺素過量傳輸?shù)睦碚揫14]。母親甲亢控制組中的1例新生兒甲亢，其母孕期甲狀腺功能維持在正常高限，且已停抗甲狀腺藥物治療1年，因此考慮此新生兒甲亢與母親可能存在的較高的TSAb有關(guān)。妊娠12周以前胎兒的甲狀腺激素全部依賴母體供給，12孕周起胎兒分泌少量甲狀腺激素，和母體甲狀腺激素一同參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程。到妊娠第16～24周，由于甲狀腺激素與胎兒大腦的核受體結(jié)合，使大部分的腦神經(jīng)在此階段內(nèi)完成神經(jīng)元的倍增、移行。在這期間若甲狀腺激素缺乏將造成不可逆性的腦損傷，影響胎兒的智力。本研究顯示，4例甲減均發(fā)生在甲亢未控制組，但均為暫時(shí)性中樞性甲減，該病最早由日本的Matsuura報(bào)道，此后，國外的文獻(xiàn)[15]對此病陸續(xù)有報(bào)道，但國內(nèi)鮮有類似報(bào)道。此病均發(fā)生在未控制的母親孕期甲亢的患兒身上，由于孕母體內(nèi)的高水平的甲狀腺素經(jīng)胎盤運(yùn)輸給胎兒，使胎兒血液甲狀腺素被動(dòng)性暫時(shí)性升高，由于大腦垂體甲狀腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔茫瑢?dǎo)致胎兒自身甲狀腺素分泌減少，隨著生后與母體的分離，這種高甲狀腺素環(huán)境的隨之解除，但垂體分泌TSH仍減少，導(dǎo)致生后T4合成減少。本研究中4例甲減均在新生兒出生時(shí)或出生后1～4周出現(xiàn)甲狀腺素下降。該4例甲減患兒生后先后在用優(yōu)甲樂4～12個(gè)月治療后停藥，定期復(fù)查甲狀腺功能基本正常，故這種甲減不需要終身替代治療，屬于暫時(shí)性。

妊娠合并甲亢對新生兒致畸作用尚有爭論，其爭論的焦點(diǎn)主要在于抗甲狀腺藥物對胎兒是否有影響。據(jù)文獻(xiàn)[4]報(bào)道，Graves病孕母妊娠期應(yīng)用他巴唑可引起新生兒真皮發(fā)育不良、食管閉鎖、氣管-食管瘺，孕母妊娠期甲亢未控制會(huì)導(dǎo)致新生兒先天性畸形發(fā)生率增加，尤其是先天性心臟病發(fā)病率增加。本研究顯示，妊娠期甲亢控制組所用抗甲狀腺藥物為丙硫氧嘧啶，其新生兒畸形率較甲亢未控制組低（P<0.05），提示有效治療妊娠期甲亢可降低新生兒畸形的發(fā)生率，藥物因素并未導(dǎo)致新生兒畸形發(fā)生率增高；但本研究亦提示妊娠期甲亢組與健康對照組的新生兒畸形率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮原因?yàn)楸狙芯恐屑卓航M中有6例新生兒先天畸形，其中2例為房間隔缺損、3例為室間隔缺損、1例為多指畸形，健康對照組中有13例為新生兒先天畸形，其中6例為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、4例為卵圓孔未閉、2例為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉并卵圓孔未閉、1例為耳廓畸形，此兩組患兒均以普通的心臟畸形為主，考慮心臟畸形的發(fā)生原因?yàn)榫C合性因素，受遺傳、環(huán)境、射線的因素影響較大。故抗甲狀腺藥物的安全性仍有待更多大樣本研究進(jìn)一步探究。

早產(chǎn)兒、低出生體重兒常發(fā)生新生兒窒息、敗血癥、呼吸窘迫癥、顱內(nèi)出血等合并癥，這些情況將使黃疸加劇。其黃疸往往出現(xiàn)早，進(jìn)展快，新生兒高膽紅素血癥未及時(shí)治療，可能導(dǎo)致膽紅素腦部，危及生命，幸存者也多遺留手足徐動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、聽覺障礙、牙釉質(zhì)發(fā)育不良等核黃疸后遺癥。本研究還顯示，甲亢未控制組中新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率高于甲亢控制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?？赡茉?yàn)槿焉锖喜⒓谞钕俟δ芸哼M(jìn)未控制組的新生兒早產(chǎn)及低出生體重的發(fā)生率均更高，而早產(chǎn)兒及新生兒低出生體重的膽紅素產(chǎn)生過多、肝細(xì)胞攝取和結(jié)合膽紅素能力低下、腸-肝循環(huán)增加使未結(jié)合膽紅素增加有關(guān)，使其黃疸的發(fā)生率較足月、正常體重新生兒高[16]。

目前，妊娠期甲亢以藥物治療為主，主要目的是在最短的時(shí)間內(nèi)糾正孕婦高代謝狀態(tài)，預(yù)防各種并發(fā)癥的發(fā)生，為胎兒創(chuàng)造正常的宮內(nèi)發(fā)育環(huán)境。文獻(xiàn)[17]研究表明，妊娠期甲亢孕婦給予規(guī)律的藥物治療，使甲亢得到良好控制，可減少孕婦及胎兒的不良結(jié)局。在藥物選擇方面，文獻(xiàn)[18]認(rèn)為PTU優(yōu)于甲巰咪唑（MMI），因PTU與蛋白結(jié)合后分子量較大，可減少其通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，MMI也有引起胎兒先天性頭部皮膚缺損等副作用。理想的狀態(tài)是盡可能用最小的藥量甚至不用藥，以維持血FT4在正常值的上1/3范圍即可，因母體FT4與胎兒FT4有顯著相關(guān)[19]，治療期間根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整藥物劑量，PTU劑量范圍150～400 mg/d。

綜上所述，妊娠期合并甲亢的孕婦若甲狀腺功能得到良好控制，其新生兒出現(xiàn)早產(chǎn)、低出生體重、高膽紅素血癥、甲狀腺功能異常、畸形及窒息等的發(fā)生率均明顯降低，說明及早發(fā)現(xiàn)并治療妊娠期甲亢，控制甲亢癥狀及維持甲狀腺功能在正常范圍，可改善新生兒預(yù)后，對優(yōu)生優(yōu)育、改善人口素質(zhì)具有十分重要的意義。

參考文獻(xiàn)

[1]廖斌，秦愛平，黃凌云，等.70例輕中度妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床治療分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2（20）：235-236.

[2]李淑英，楊華，姚小梅.妊娠期甲狀腺疾病與產(chǎn)科并發(fā)癥[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2013，21（6）：423-426.

[3] Luewan S，Chakkabut P，Tongsong T.Outcomes of pregnancy complicated with hyperthyroidism：a cohort study[J].Arch Gynecol Obstet，2011，283（2）：243-247.

[4]蔣優(yōu)君，梁黎.妊娠期甲狀腺疾病對新生兒的影響[J].中國實(shí)用兒科雜志，2011，26（9）：656-659.

[5]葉任高.內(nèi)科學(xué)[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：736.

[6]金漢珍.實(shí)用新生兒學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：836.

[7]王茜，王保蓮，王靈彬.妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)對圍生兒的影響[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2008，23（8）：632-633.

[8] M?nnist? T，Mendola P，Grewal J，et al.Thyroid diseases and adverse pregnancy outcomes in a contemporary US cohort[J].J Clin Endcrinol Metab，2013，98（7）：2725-2733.

[9] Andersen S L，Olsen J，Wu C S，et al.Spontaneous abortion，stillbirth and hyperthyroidism：a danish population-based study[J].Eur Thyroid J，2014，3（3）：164-172.

[10] Chan G W，Mandel S J.Therapy insight：management of Graves diseaseduring pregnancy[J].Nature Clinical Practice Endocrinology Metabolism，2007，3（6）：470-478.

[11]沈軼，劉波，秦春梅，等.妊娠合并Graves病患者血清TSAb對甲狀腺功能的影響[J].山東醫(yī)藥，2010，50（17）：1-3.

[12]張茜，張延麗.妊娠合并甲亢時(shí)對妊娠結(jié)局的影響[J].中國醫(yī)療前沿，2011，6（18）：3-4.

[13]吳秀靜，俞惠民，徐亞萍.新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥三例[J].中華兒科雜志，2006，44（1）：55.

[14]高潔錦，錢燕，凌雅，等.妊娠期Graves病的治療情況對新生兒的影響[J].浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，2009，14（5）：363-365.

[15] Kempers M J，van Trotsenburg A S，van Rijn R R，et al.Loss of integrity of thyroid morphology and function in children born to mothers with inadequately treated Graves' disease[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2007，92（8）：2984-2991.

[16]蒲慧然，車秀英，陳燕，等.妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥不同控制狀態(tài)對孕婦及新生兒的影響[J].臨床薈萃，2013，28（10）：1144-1146.

[17]武秀芳，李愛玉.妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)癥41例臨床分析[J].中國婦幼保健，2006，21（17）：2359-2360.

[18]馬新華，雷閩湘.妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診斷與治療[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2007，14（7）：902-903.

[19]牛亞明，王虹虹，崔釗.妊娠合并甲狀腺功能異常對胎兒影響的研究[J].國外醫(yī)學(xué)·婦幼保健分冊，2005，16（4）：209-210.

（收稿日期：2016-12-30） （本文編輯：張爽）