甲狀腺功能亢進(jìn)的三種治療方法選擇

何雙濤+張進(jìn)安

摘 要 甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）是常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，其中最常見的病因是Graves病（GD）。GD的治療主要有抗甲狀腺藥物、131I以及手術(shù)治療三種方法?？辜谞钕偎幬锖?31I是目前治療甲亢的常用方法，而手術(shù)治療較少用?？辜谞钕偎幬镆?yàn)橹斡瘦^低及存在不良反應(yīng)，在北美不作首選治療，而在歐洲和亞洲則使用相對(duì)較多。在北美首選131I治療甲亢，但引起的甲狀腺功能減退常見，另外還有引起突眼或加重突眼的風(fēng)險(xiǎn)。在我國，131I治療甲亢漸成趨勢(shì)，但是以何種方法作為甲亢首選治療，目前尚無共識(shí)。本文將著重介紹三種治療GD的方法。

關(guān)鍵詞 甲狀腺功能亢進(jìn) 抗甲狀腺藥物 手術(shù)

中圖分類號(hào)：R581.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）02-0011-03

Three treatment options for hyperthyroidism

HE Shuangtao， ZHANG Jinan

（Department of Endocrinology， Jinshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Hyperthyroidism is a common endocrine disease， and the most common cause is Graves disease （GD）. The anti-thyroid drugs （ATD）， 131I and surgery are three main methods for the treatment of GD. Among them， ATD and 131I are commonly used in the treatment of hyperthyroidism， while the surgical treatment is less used. It is not the first choice for ATD in North America because of the low cure rate and existence of adverse reactions， but it is more welcomed in Europe and Asia. The hyperthyroidism treatment with 131I is the first choice in North America， however， it inevitably causes hypothyroidism and may induce or aggravates the exophthalmos. In our country， the 131I treatment of hyperthyroidism becomes more and more popular， but as yet there is no consensus which method is the first choice. This article focuses on the introduction of the three methods for the treatment of GD.

KEY WORDS hyperthyroidism； anti-thyroid drugs； surgery

甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）指甲狀腺激素合成和分泌增高導(dǎo)致以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。甲亢最常見的病因是Graves?。℅D），占所有甲亢的80%～85%[1]。GD是一種自身免疫性疾病，是患者體內(nèi)的促甲狀腺激素（TSH）受體抗體（TRAb）刺激甲狀腺細(xì)胞上的TSH受體，引起甲狀腺激素生成和釋放增多所致[2]。GD可發(fā)生于任何年齡段，但多見于30～50歲女性，女性與男性的發(fā)病比例為5～10∶1[3]。GD在我國的患病率和發(fā)病率較高，是目前常見的內(nèi)分泌代謝性疾病之一。我國的一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)輕度碘缺乏地區(qū)、碘充足地區(qū)和碘過量地區(qū)的14周歲及以上社區(qū)人群進(jìn)行了篩查和隨訪，顯示三個(gè)地區(qū)GD的患病率分別為1.4%、1.3%和1.1%，5年累積發(fā)病率分別為0.8%、0.6%和0.6%，患病率和發(fā)病率與碘攝入量無關(guān)[4]。

目前GD治療主要分為抗甲狀腺藥物、131I以及手術(shù)治療三種方法。在美國，131I治療GD是首選，但在歐洲和日本，治療GD的首選方法仍是抗甲狀腺藥物和（或）手術(shù)。本文著重介紹三種治療GD的方法。

1 抗甲狀腺藥物

抗甲狀腺藥物主要通過抑制甲狀腺激素合成和一定程度上抑制免疫功能紊亂控制甲亢?？辜谞钕偎幬锏膭┝糠譃槌跏紕┝?、治療劑量以及維持劑量。當(dāng)甲狀腺功能達(dá)到正常后，使用維持劑量，甲亢緩解后考慮停藥。抗甲狀腺藥物治療療程長(zhǎng)，治愈率相對(duì)較低，且存在藥物不良反應(yīng)。

抗甲狀腺藥物目前主要有甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶。有研究顯示，甲巰咪唑比丙基硫氧嘧啶更具有改善GD患者免疫異常的作用[5-6]。甲巰咪唑的初始劑量為10～30mg/d，根據(jù)病情逐漸過渡至維持量5～10mg/d，該藥半衰期長(zhǎng)，故每日1次頓服即可。丙基硫氧嘧啶的初始劑量為50～150mg，3次/d，逐漸過渡至維持劑量50mg，2次/d或3次/d，因該藥半衰期短，故需每日2～3次服用?？辜谞钕偎幬镏委熀蟮?次隨診時(shí)間是4周，之后每4～8周隨診1次，待甲狀腺功能正常后每2～3個(gè)月隨診1次，測(cè)定游離四碘甲腺原氨酸（T4）水平對(duì)調(diào)整藥物劑量最具參考價(jià)值?？辜谞钕偎幬镏委煰煶桃话銥?2～18個(gè)月，如果從初始劑量過渡到維持劑量，甲亢無反復(fù)或未加重，TSH水平亦恢復(fù)正常，TRAb陰性，可考慮停藥。一般認(rèn)為，TRAb陰性提示甲亢緩解，復(fù)發(fā)概率低。若甲亢藥物治療滿足療程而停藥后又復(fù)發(fā)，應(yīng)行131I治療或手術(shù)治療。在美國，藥物治療后有20%～30%的患者甲亢不會(huì)復(fù)發(fā)，但在歐洲，5～6年的藥物治療后有50%～60%的患者不會(huì)復(fù)發(fā)。延長(zhǎng)甲亢藥物治療時(shí)間是否會(huì)降低甲亢的復(fù)發(fā)率，目前仍不清楚。但在病情輕、甲狀腺小和TRAb陰性患者，藥物治療后50%以上不會(huì)復(fù)發(fā)。

抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng)主要是血白細(xì)胞減少、肝損害和過敏，一旦出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥。常見的不良反應(yīng)癥狀還有癢疹、黃疸、無膽色糞、茶色尿、關(guān)節(jié)痛、腹痛、惡心、嘔吐、嚴(yán)重疲乏、發(fā)熱和咽炎等，但很多時(shí)候這些癥狀并不明顯。因此，在使用抗甲狀腺藥物治療前，應(yīng)檢查患者基礎(chǔ)狀態(tài)的血常規(guī)和肝功能。甲巰咪唑除了上述不良反應(yīng)外，在妊娠早期使用該藥可能導(dǎo)致新生兒鼻后孔閉鎖或食管閉鎖。約1/3患者使用丙基硫氧嘧啶會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者引起致死性爆發(fā)性肝壞死，所以美國食品藥品管理局已對(duì)丙基硫氧嘧啶的使用發(fā)出了警告。長(zhǎng)期使用丙基硫氧嘧啶還可誘發(fā)藥物性血管炎。

因?yàn)榧讕€咪唑?qū)Ω螕p傷的不良反應(yīng)較少，且免疫調(diào)節(jié)作用較強(qiáng)，是目前用于甲亢治療的首選藥物，但在妊娠早期以及甲亢危象時(shí)仍首選丙基硫氧嘧啶。

在抗甲狀腺藥物治療中監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能非常必要，但預(yù)測(cè)粒細(xì)胞缺乏或暴發(fā)性肝損害的價(jià)值有限。因此，在隨診時(shí)要重視三點(diǎn)：①對(duì)于發(fā)熱和出現(xiàn)咽炎的患者必須查血常規(guī)；②服用丙基硫氧嘧啶患者出現(xiàn)癢疹、黃疸、無膽色糞、茶色尿、關(guān)節(jié)痛、腹痛、厭食、惡心、嚴(yán)重疲乏時(shí)必須查肝功能；③在用藥之前需告知甚至?xí)娓嬷颊?，在用藥期間出現(xiàn)上述癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)就診，以免延誤診治。另外，若僅出現(xiàn)皮疹，可嘗試將兩種抗甲狀腺藥物互換使用，或加用抗組胺藥物，若皮疹持續(xù)或加重，應(yīng)停用抗甲狀腺藥物。

2 131I

碘是合成甲狀腺激素的原料之一，甲狀腺濾泡細(xì)胞通過鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）攝取131I，GD患者的131I攝取率明顯增高。131I在甲狀腺內(nèi)的有效半衰期為3.5～4.5d，1次治療劑量的131I對(duì)甲狀腺的持續(xù)作用時(shí)間可達(dá)30～60d，甚至更長(zhǎng)。131I在衰變過程中釋放β射線，其在生物組織中的平均射程約為0.8mm。進(jìn)入甲狀腺后其能量幾乎全部被甲狀腺組織吸收。β射線有較強(qiáng)的電離輻射能力，使部分甲狀腺濾泡細(xì)胞變性和壞死，甲狀腺激素合成分泌減少，甲狀腺體積也隨之縮小，由此達(dá)到治療甲亢的目的。131I在甲狀腺外組織中分布少、滯留時(shí)間短，所以常規(guī)治療甲亢的131I劑量對(duì)骨髓、性腺、肝、脾和胃腸道產(chǎn)生的輻射量很低。

131I治療甲亢已有70余年歷史。在美國，69%的成年患者采用131I治療，歐洲為22%，日本為11%。131I治療可以作為成人GD的首選治療方法。131I治療尤其適用于對(duì)抗甲狀腺藥物過敏或出現(xiàn)其他不良反應(yīng)、抗甲狀腺藥物療效差或多次復(fù)發(fā)、有手術(shù)禁忌證或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、有頸部手術(shù)或外照射史、病程較長(zhǎng)、老年（特別是有心血管疾病高危因素者）、合并肝功能損傷、合并白細(xì)胞或血小板減少及合并心臟病等患者。鑒于131I治療后短期內(nèi)甲狀腺毒癥可能加重，對(duì)老年、有合并癥特別是心臟合并癥及重癥如FT4水平為正常上限2～3倍的GD患者，可考慮在131I治療前應(yīng)用抗甲狀腺藥物預(yù)治療[7-8]，治療藥物首選甲巰咪唑[9-11]。131I治療前至少需停用甲巰咪唑3d以上。131I治療甲亢前，建議采用甲狀腺靜態(tài)顯像或甲狀腺超聲檢查進(jìn)行甲狀腺質(zhì)量測(cè)定。目前多采用單次劑量法，為保證充分吸收，口服131I前至少禁食2h，服131I后應(yīng)適量飲水，2h后可以進(jìn)食。

GD治療的理想目標(biāo)是甲狀腺功能恢復(fù)正常，但對(duì)于131I治療GD，既能糾正甲亢又不會(huì)造成甲狀腺功能減退（甲減）的理想劑量幾乎不存在，甚至目前已將甲減作為131I治療甲亢的目標(biāo)。最終131I的治療效果受多種因素影響，GD患者會(huì)逐漸由于自身免疫因素（如淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和甲狀腺自身免疫破壞等）而出現(xiàn)自發(fā)性甲減，年發(fā)生率為2%～3%。有研究顯示，無論131I劑量如何，在治療后10年有50%以上的患者會(huì)出現(xiàn)甲減[12]。另外，131I治療甲亢有加重突眼的風(fēng)險(xiǎn)，故合并甲亢突眼的患者，盡量不選用131I治療。有研究[13]顯示，131I治療GD的一次性治療緩解率為50%～80%，總有效率達(dá)95%以上。治療后復(fù)發(fā)率為1%～4%，無效率為2%～4%。與其他方法相比，131I治療GD的整體有效率較高，同時(shí)亦有較高的價(jià)格效益比[14]。

我國醫(yī)師在甲亢治療中主要秉持相對(duì)保守的治療態(tài)度和盡可能追求甲狀腺功能正?；闹委熇砟?，這使我國131I治療更趨于個(gè)體化、低劑量治療。研究顯示，個(gè)體化、低劑量治療可延緩甲減發(fā)生，改善患者的生存質(zhì)量，但也易出現(xiàn)治療劑量不足、延誤甲亢緩解和甲亢復(fù)發(fā)率增高等問題[12， 15]。對(duì)于131I個(gè)體化治療患者的長(zhǎng)期獲益情況，尚有待前瞻性、多中心研究。

3 手術(shù)

甲狀腺雙側(cè)次全切除治療甲亢的治愈率在90%以上，手術(shù)死亡率低于l%，但術(shù)后復(fù)發(fā)率為4%～5%，永久甲減的發(fā)生率在10%以上。甲亢采取手術(shù)治療適用于：①不能堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥又盼望病情得到迅速好轉(zhuǎn)者；②采用藥物治療無效以及停藥后復(fù)發(fā)者；③伴有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫者。

為避免手術(shù)應(yīng)激加重甲亢，手術(shù)前應(yīng)使用甲巰咪唑?qū)⒓谞钕俟δ芸刂圃谡７秶?，并用?fù)方碘化鉀液進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備。對(duì)于某些急癥的特殊情況，無法將甲狀腺功能控制在正常范圍，可以僅用復(fù)方碘化鉀液和β受體阻滯劑進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備。手術(shù)前停用甲巰咪唑，而β受體阻滯劑應(yīng)該持續(xù)用至手術(shù)后。術(shù)后出現(xiàn)甲減應(yīng)給予左旋甲狀腺素，每6～8周檢測(cè)1次TSH水平，用以調(diào)整藥物劑量。

手術(shù)治療甲亢的并發(fā)癥也不容忽視，常見的并發(fā)癥有：①術(shù)后呼吸困難和窒息，這是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、煩燥等，此時(shí)，醫(yī)生要判斷發(fā)生原因從而及時(shí)準(zhǔn)確處理。②甲狀腺危象：患者出現(xiàn)血壓升高、高熱、呼吸急促、脈搏快而弱等危象時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行搶救，如延誤診治可導(dǎo)致死亡。③甲減：術(shù)后患者出現(xiàn)脈率慢、體溫低、基礎(chǔ)代謝率低等癥狀，這是腺體切除過多引起。出現(xiàn)這種狀況的患者要在術(shù)后長(zhǎng)期服用甲狀腺激素替代治療，一般能取得良好的效果。④甲狀旁腺功能減退：主要是因?yàn)槭中g(shù)時(shí)甲狀旁腺被切除、損傷或血供障礙，致使甲狀旁腺素（PTH）生成不足而引起，表現(xiàn)為手足搐搦等癥狀。對(duì)于永久性甲旁減，需要長(zhǎng)期補(bǔ)充鈣劑以及活性維生素D制劑，所以術(shù)后監(jiān)測(cè)血鈣及甲狀旁腺功能水平很有必要。⑤喉返神經(jīng)損傷：?jiǎn)蝹?cè)喉返神經(jīng)受損可表現(xiàn)為聲嘶及發(fā)聲無力，待日后健側(cè)聲帶于發(fā)聲時(shí)可超過中線，并與患側(cè)聲帶接觸，則聲音改善。雙側(cè)喉返神經(jīng)受損傷后不僅有聲嘶還會(huì)有嚴(yán)重的呼吸困難。

目前，甲亢首選無創(chuàng)傷性的抗甲狀腺藥物及131I治療，手術(shù)治療相對(duì)較少。對(duì)于甲狀腺腫大有壓迫癥狀或合并可疑惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的甲亢患者，應(yīng)考慮手術(shù)治療。131I治療GD的療效明顯優(yōu)于抗甲狀腺藥物[16-17]，但甲減的發(fā)生率也高。抗甲狀腺藥物及131I治療甲亢孰優(yōu)孰劣需綜合判斷，仍需大規(guī)模的樣本進(jìn)行前瞻性研究論證。

參考文獻(xiàn)

[1] Yang F， Teng W， Shan Z， et a1. Epidemiological survey on the relationship between different iodine intakes and the prevalence of hyperthyroidism[J]. Eur J Endocrinol， 2002， 146（5）： 613-618.

[2] Bahn RS， Burch HB， Cooper DS， et a1. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis： management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists[J]. Endocr Pract， 2011， 17（3）： 456-520.

[3] Abraham P， Acharya S. Current and emerging treatment options for Graves hyperthyroidism[J]. Ther Clin Risk Manag， 2010， 6： 29-40.

[4] Teng W， Shan Z， Teng X， et a1. Effect of iodine intake on thyroid diseases in China[J]. N Engl J Med， 2006， 354（26）： 2783-2793.

[5] 杜曉明， 方佩華， 李寧， 等. 丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑治療Graves病的免疫學(xué)作用[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2011， 27（9）： 739-742.

[6] 杜洪泉， 劉玉， 賈愛華， 等. 丙基硫氧嘧啶與甲巰咪唑?qū)raves病患者細(xì)胞因子的影響[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2012， 28（9）： 737-740.

[7] Burch HB， Solomon BL， Cooper DS， et a1. The effect of antithyroid drug pretreatment on acute changes in thyroid hormone levels after （131）I ablation for Graves disease[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2001， 86（7）： 3016-3021.

[8] Andrade VA， Gross JL， Maia AL. Effect of methimazole pretreatment on serum thyroid hormone levels after radioactive treatment in Graves hyperthyroidism[J]. J Clin Endocrinol Metab， 1999， 84（11）： 4012-4016.

[9] Bahn RS， Burch HS， Cooper DS， et a1. The role of propylthiouracil in the management of Graves disease in adults： report of a meeting jointly sponsored by the American Thyroid Association and the Food and Drug Administration[J]. Thyroid， 2009， 19（7）： 673-674.

[10] Santos RB， Romaldini JH， Ward LS. Propylthiouracil reduces the effectiveness of radioiodine treatment in hyperthyroid patients with Graves disease[J]. Thyroid， 2004， 14（7）： 525-530.

[11] Nakamura H， Noh JY， Itoh K， et a1. Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves disease[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2007， 92（6）： 2157-2162.

[12] Ginsberg J. Diagnosis and management of Graves disease[J]. CMAJ， 2003， 168（5）： 575-585.

[13] Watson AB， Brownlie BE， Frampton CM， el a1. Outcome following standardized 185 MBq dose 131I therapy for Gravesdisease[J]. Clin Endocrinol（Oxf）， 1988， 28（5）： 487-496.

[14] Franklyn JA， Sheppard MC， Maisonneuve P. Thyroid function and mortality in patients treated for hyperthyroidism[J]. JAMA， 2005， 294（1）： 71-80.

[15] Chen DY， Schneider PF， Zhang XS， et a1. Striving for euthyroidism in radioiodine therapy of Graves disease： a 12-year prospective， randomized， open-label blinded end point study[J]. Thyroid， 2011， 21（6）： 647-654.

[16] 黃誠， 李瑋， 胡斌， 等. 131I與抗甲狀腺藥物治療Graves甲亢的療效評(píng)價(jià)[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志， 2009， 38（6）： 676-677.

[17] 王春梅， 王雪梅， 皇甫建， 等. 標(biāo)準(zhǔn)化131I治療與ATD治療Graves甲亢療效比較[J]. 浙江臨床醫(yī)學(xué)， 2014， 16（6）： 866-869.

（收稿日期：2015-11-09）