嗜酸粒細(xì)胞性中耳炎患者前庭功能的初步分析

周 月，王鵬軍，王 慧，于棟禎，陳正儂，吳雅琴，時(shí)海波

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，上海交通大學(xué)耳鼻咽喉頭頸外科研究所，上海 200233

嗜酸性粒細(xì)胞性中耳炎（eosinophilic otitis media，EOM）是一種罕見(jiàn)的、難治性的慢性中耳炎，由Tomioka等［1］學(xué)者于1997年首次命名，病理以中耳高度黏稠性分泌物伴嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)為特征，常導(dǎo)致鼓膜穿孔、黏液性耳漏、外耳道和/或中耳肉芽樣增生?；颊叱０橛邪l(fā)作性哮喘、慢性或復(fù)發(fā)性鼻息肉病以及阿司匹林耐受不良［2］。流行病學(xué)研究［3］表明，EOM患者90%合并哮喘，74%合并慢性鼻-鼻竇炎，62%合并鼻息肉，38%合并過(guò)敏性鼻炎，30%合并阿司匹林耐受不良。Iino等［3］基于患者的病理及臨床合并癥的研究建立了EOM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：中耳炎鼓室分泌物含有嗜酸粒細(xì)胞且具備以下2項(xiàng)或以上情況。①中耳分泌物極度黏稠。②常規(guī)中耳炎治療無(wú)效。③伴哮喘。④伴鼻息肉病。盡管此標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)際上被廣泛應(yīng)用，但我國(guó)中耳炎臨床分類和手術(shù)分型指南尚未涉及此疾病，難以被耳科醫(yī)師所熟悉［4-6］。

盡管EOM臨床不常見(jiàn)，但近期對(duì)EOM的研究［3，7］顯示，其平均發(fā)病年齡在50歲，男女之比為1∶2，雙耳患率為83%，50%的患者合并進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，6%的患者發(fā)展為全聾。由于臨床上難以對(duì)內(nèi)耳進(jìn)行病理診斷，但EOM患者合并較高的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失發(fā)生率提示嗜酸性粒細(xì)胞的毒素可影響內(nèi)耳的神經(jīng)功能。利用EOM動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究［8］表明，在內(nèi)耳螺旋器（Corti器）的鼓階和前庭階均有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，隨著EOM病程進(jìn)展Corti器出現(xiàn)嚴(yán)重形態(tài)學(xué)損傷；這些研究結(jié)果證明嗜酸性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥損害不僅可以發(fā)生在內(nèi)耳中，而且可引起嚴(yán)重的聽(tīng)力損失。由于內(nèi)耳由耳蝸和前庭終器組成，兩部分解剖上相溝通，故EOM患者極有可能出現(xiàn)前庭功能障礙，但目前尚無(wú)EOM造成前庭功能損害的報(bào)道。

基于此，本研究對(duì)EOM患者的橢圓囊、球囊及半規(guī)管等前庭外周的功能進(jìn)行全面評(píng)估，分析EOM造成的前庭功能損害的臨床特征，以提高耳科醫(yī)師對(duì)EOM導(dǎo)致內(nèi)耳毒性的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)EOM的研究進(jìn)展，為EOM的綜合治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選取2016年6月至2020年9月于上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診的符合EOM診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者（EOM組）；EOM組患者均為雙耳發(fā)病，其中男性3例，女性5例；年齡35～70歲，平均（56.38±10.05）歲。另外納入無(wú)全身性軀體疾病或精神疾病，且性別、年齡、病程匹配的雙耳慢性化膿性中耳炎（chronic suppurative otitis media，CSOM）患者（CSOM組）、健康志愿者（對(duì)照組）各16例，與EOM組相比較。所有受試者2周內(nèi)未全身或局部使用糖皮質(zhì)激素、無(wú)哮喘發(fā)作。所有入選者均自愿配合所有檢查并簽署知情同意書。

1.2 純音測(cè)聽(tīng)及聲導(dǎo)抗檢查

在噪聲≤30 dB（A）的隔聲室內(nèi)進(jìn)行純音聽(tīng)閾測(cè)試。記錄125、250、500、1 000、2 000、4 000、8 000 Hz的氣導(dǎo)、骨導(dǎo)數(shù)據(jù)，將聽(tīng)力結(jié)果分為正常、傳導(dǎo)性聾、感音神經(jīng)性聾、混合性聾［9］。聲導(dǎo)抗使用中耳分析儀（226 Hz探測(cè)音）對(duì)雙耳分別進(jìn)行測(cè)試。鼓室導(dǎo)抗圖分析遵循Liden-Jerger分型標(biāo)準(zhǔn)［10］，A型以外的鼓室導(dǎo)抗圖（如As、Ad、B、C型）均視為異常。

1.3 視頻頭脈沖試驗(yàn)

水平半規(guī)管功能評(píng)估：受試者端坐位，佩戴眼罩后頭部前傾30°，雙眼注視前方1 m處的固定標(biāo)示。檢查者使受試者頭部在水平面上突然、快速、小幅地隨機(jī)向左、向右甩動(dòng)（甩頭角度20°～30°，頭部甩動(dòng)峰速度>150°/s）。垂直半規(guī)管功能評(píng)估：檢查者將患者頭部分別向左、右側(cè)轉(zhuǎn)45°，在矢狀面上突然、快速、小幅地隨機(jī)向上、向下甩動(dòng)。檢查者須保證受試者無(wú)法預(yù)判甩頭動(dòng)作的時(shí)間與方向。每個(gè)方向分別甩動(dòng)20次，記錄每次甩頭時(shí)受試者的眼動(dòng)和頭動(dòng)曲線，并計(jì)算平均增益值。計(jì)算公式為：增益值=眼動(dòng)峰速度 頭動(dòng)峰速度。

1.4 前庭誘發(fā)肌源性電位檢查

前庭誘發(fā)肌源性電位（vestibular evoked myogenic potentials，VEMP）檢測(cè)采用聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位儀對(duì)受試者進(jìn)行測(cè)試，分為頸源性VEMP（cVEMP）檢測(cè)與眼源性VEMP（oVEMP）檢測(cè)，分別用于評(píng)估球囊和橢圓囊的功能。刺激聲為500 Hz短純音，給聲強(qiáng)度為110 dBnHL，使用插入式耳機(jī)給聲。受試者取坐位，采用表面電極，極間阻抗小于5 kΩ。cVEMP測(cè)試時(shí)雙側(cè)記錄電極置于胸鎖乳突肌中上1/3處，參考電極置于胸骨柄，接地電極置于前額正中。囑受試者在單側(cè)給聲刺激后，頭部用力轉(zhuǎn)向?qū)?cè)，使給聲側(cè)的胸鎖乳突肌保持緊張狀態(tài)，記錄給聲側(cè)電位變化的波形。oVEMP測(cè)試時(shí)雙側(cè)記錄電極置于雙眼眶下緣中點(diǎn)下方約1 cm處，參考電極置于唇下1 cm處，接地電極置于前額正中。囑受試者在單側(cè)給聲刺激后，雙眼凝視視野上方與水平視線夾角呈約30°的參考靶點(diǎn)，記錄對(duì)側(cè)電位變化的波形。結(jié)果記錄與參數(shù)：cVEMP測(cè)試波形中，第一個(gè)正向波為P1（13 ms左右出現(xiàn)），第一個(gè)負(fù)向波為N1（23 ms左右出現(xiàn)）；oVEMP測(cè)試波形中，第一個(gè)負(fù)向波為N1（10 ms左右出現(xiàn)），第一個(gè)正向波為P1（15 ms左右出現(xiàn)）。P1波最高點(diǎn)與N1波最低點(diǎn)之間的潛伏期差值為P1-N1波間期，P1至N1的垂直距離為P1-N1之間的振幅。振幅不對(duì)稱比（asymmetricratio，AR）=（左右振幅之差／左右振幅之和）×100%。cVEMP結(jié)果以AR>34.0%，或者連續(xù)3次刺激cVEMP未出現(xiàn)可重復(fù)波形，視為異常；oVEMP結(jié)果以AR>34.4%，或者連續(xù)3次刺激oVEMP未出現(xiàn)可重復(fù)波形，視為異常［11-12］。

1.5 動(dòng)態(tài)姿勢(shì)描記圖檢查

用動(dòng)態(tài)姿勢(shì)描記圖（dynamic posturography，DPG）系統(tǒng)中的感覺(jué)統(tǒng)合試驗(yàn)（sensory organization test，SOT）進(jìn)行感覺(jué)整合分析。患者脫鞋后于標(biāo)記位置站立，雙手自然下擺，根據(jù)檢測(cè)系統(tǒng)要求進(jìn)行檢測(cè)。評(píng)定參數(shù)選取SOT中的整體平衡分、本體感覺(jué)分、視覺(jué)感覺(jué)分、前庭感覺(jué)分及視覺(jué)依賴分，正常值范圍參考儀器給出的參考值［13］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行處理分析。符合正態(tài)分布的定量資料，2組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；定性資料以頻數(shù)（百分率）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 純音測(cè)聽(tīng)及聲導(dǎo)抗檢查

8例（16耳）EOM患者中有6耳正常，2耳（12.5%）為傳導(dǎo)性聾，2耳（12.5%）為感音神經(jīng)性聾，6耳（37.5%）為混合性聾。16例（32耳）CSOM患者中有9耳正常，6耳（18.8%）為傳導(dǎo)性聾，5耳（15.6%）為感音神經(jīng)性聾，12耳（37.5%）為混合性聾；對(duì)照組均為正常聽(tīng)力水平。聽(tīng)力損失類型的構(gòu)成比相比，EOM組與CSOM組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.621，P=0.892），EOM組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=25.263，P=0.000）（圖1）。

圖1 EOM組、CSOM組、對(duì)照組聽(tīng)力損失類型分布Fig 1 Distribution of hearing losstypesof the EOM group,CSOM group and control group

EOM組中12耳（75%）聲導(dǎo)抗異常，CSOM組中25耳（78.13%）聲導(dǎo)抗異常，對(duì)照組1耳（3.13%）聲導(dǎo)抗異常。聲導(dǎo)抗結(jié)果相比，EOM組與CSOM組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.059，P=0.808），EOM組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=27.903，P=0.000）。

2.2 vHIT檢查

EOM組水平半規(guī)管增益值與CSOM組相比有增高趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035）；與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.220）。EOM組上半規(guī)管及后半規(guī)管增益值與CSOM組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.807，P=0.971），與對(duì)照組亦差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.683，P=0.610）（圖2）。

圖2 EOM組、CSOM組、對(duì)照組各半規(guī)管VOR增益值比較Fig 2 Comparison of VOR gain values of semicircular canal among the EOM group,CSOM group and control group

2.3 VEMP檢查

如圖3所示，EOM組的cVEMP異常率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002），與CSOM組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.631）；EOM組的oVEMP異常率明顯高于對(duì)照組（P=0.033），與CSOM組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.352）。

圖3 EOM組、CSOM組、對(duì)照組VEMP異常率比較Fig 3 Comparison of abnormal rate in VEMP among the EOM group,CSOM group and control group

如圖4所示，在可引出cVEMP波形的受試者中，EOM組的P1、N1潛伏期與CSOM組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.310，P=0.468），與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，P=0.000）；EOM組的P1-N1振幅與CSOM組、對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，P=0.000）。在可引出oVEMP波形的受試者中，EOM組的P1、N1潛伏期與CSOM組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，P=0.000），與對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.192，P=0.121）；EOM組的P1-N1振幅與CSOM組和對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005，P=0.003）。

圖4 EOM組、CSOM組、對(duì)照組cVEMP波形與oVEMP波形比較Fig 4 Comparison of waveform in cVEMPand waveform in oVEMPof the EOM group,CSOM group and control group

2.4 DPG檢查

8例EOM患者中DPG檢出異常5例（62.5%），CSOM組檢出異常4例（25.0%），對(duì)照組全部正常。EOM組的總體平衡分值明顯低于CSOM組（P=0.024）和對(duì)照組（P=0.025）；EOM組與對(duì)照組相比，視覺(jué)感覺(jué)分、前庭感覺(jué)分和視覺(jué)依賴分均明顯降低（P=0.017，P=0.040，P=0.006）；3組的本體感覺(jué)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5、圖6）。

圖5 EOM組、CSOM組、對(duì)照組總體平衡得分比較Fig 5 Comparison of the composite scores among EOM group,CSOM group and control group

圖6 EOM組、CSOM組、對(duì)照組SOT試驗(yàn)中各項(xiàng)得分比較Fig 6 Comparison of the scores in SOT among the EOM group,CSOM group and control group

3 討論

近年來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道，EOM患者可有耳蝸功能損害，但是否損害前庭功能依然未知。我們采用純音測(cè)聽(tīng)，以及vHIT、VEMP和動(dòng)態(tài)姿勢(shì)圖檢測(cè)，分別評(píng)估了年齡及性別匹配的EOM、CSOM及健康人的耳蝸及前庭功能，發(fā)現(xiàn)EOM與CSOM一樣可以導(dǎo)致耳蝸功能損害，同時(shí)我們首次證實(shí)了EOM可以誘發(fā)前庭功能損害，甚至其危害比CSOM更為嚴(yán)重。

CSOM是臨床常見(jiàn)疾病，通常由葡萄球菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌等細(xì)菌侵襲［14］，導(dǎo)致中耳黏膜甚至骨質(zhì)感染。因細(xì)菌的內(nèi)外毒素可能穿透前庭窗或圓窗進(jìn)入內(nèi)耳，從而引起耳蝸及前庭的神經(jīng)功能損害。本研究中的CSOM組患者，15.6%表現(xiàn)出感音神經(jīng)性聾，提示了感染對(duì)耳蝸的損害。由于耳蝸與前庭在結(jié)構(gòu)上相通，有研究［15-16］證實(shí)了CSOM也可以導(dǎo)致前庭功能損害。而EOM并非因病原感染所致，可能與嗜酸粒細(xì)胞趨化和變態(tài)反應(yīng)有關(guān)［17］。

本研究通過(guò)vHIT對(duì)左右三對(duì)半規(guī)管功能的定量分析顯示，3組之間上、后半規(guī)管的平均增益值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示半規(guī)管功能似乎不受影響。這可能因?yàn)榘胍?guī)管距離圓窗及前庭窗相對(duì)較遠(yuǎn)，毒素彌散緩慢有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，EOM組的cVEMP、oVEMP異常率明顯高于對(duì)照組，提示EOM可誘發(fā)橢圓囊、球囊及其神經(jīng)傳導(dǎo)通路的功能損害。此外，EOM組cVEMP波形的P1、N1潛伏期延長(zhǎng)、P1-N1振幅降低，高度提示EOM對(duì)于球囊或前庭下神經(jīng)通路的損害?？赡苡捎谇蚰壹扒巴ハ律窠?jīng)通路功能對(duì)嗜酸粒細(xì)胞毒性更為敏感，或嗜酸性粒細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子對(duì)前庭系統(tǒng)造成的損害難以建立前庭代償。

本研究EOM及CSOM病例均具有相對(duì)較長(zhǎng)的慢性發(fā)作過(guò)程，這使得患者即便存在前庭功能障礙，也可能因漸進(jìn)的前庭代償機(jī)制而沒(méi)有主訴和癥狀。人體維持空間平衡及姿勢(shì)穩(wěn)態(tài)依賴于前庭、視覺(jué)及本體感覺(jué)，其中前庭覺(jué)占據(jù)70%的比例。DPG分析的是人體的姿勢(shì)控制能力，更確切地說(shuō)是定量分析人體整體的平衡功能。我們的研究發(fā)現(xiàn)，EOM組受試者的視覺(jué)感覺(jué)分、前庭感覺(jué)分、視覺(jué)依賴分均降低，提示EOM可能影響患者通過(guò)視覺(jué)、前庭覺(jué)保持平衡的能力，并且即使在視覺(jué)缺失或相互沖突的情況下，也很難忽略錯(cuò)誤視覺(jué)——存在過(guò)度依賴視覺(jué)信息的可能。此外，EOM組的整體平衡分也明顯降低，提示EOM與整體平衡功能的損害有密切聯(lián)系；且相比之下，其較普通類型中耳炎很可能對(duì)整體平衡功能有更進(jìn)一步的損害。

EOM在治療上尚無(wú)定論，仍值得探討。局部或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以短暫減輕中耳黏膜的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但效果有限；單克隆抗體治療與干擾素治療可使癥狀得到一定的控制，但存在停藥復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)大等問(wèn)題；手術(shù)治療的合理方式與臨床效果仍眾說(shuō)紛紜［18］?；谖覀兊脑\治體會(huì)，我們認(rèn)為Esu等［19］學(xué)者提出的基于中耳鼓室黏膜分級(jí)的診療策略值得借鑒。

本研究的不足在于病例數(shù)較少，部分程度上會(huì)降低研究結(jié)果的意義。然而，小樣本的分析結(jié)果初步驗(yàn)證了EOM的前庭影響，這提示我們未來(lái)可進(jìn)行多中心研究，進(jìn)一步證實(shí)該疾病的內(nèi)耳損害。另外，由于臨床研究無(wú)法取得EOM損害前庭的病理學(xué)證據(jù)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也值得嘗試。

綜上，我們的研究提示了EOM與前庭功能損害關(guān)系密切，即使無(wú)癥狀的EOM患者也有必要通過(guò)客觀檢查進(jìn)行早期的前庭功能評(píng)估。早期發(fā)現(xiàn)前庭功能存在的異常，有利于防治疾病進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。

參·考·文·獻(xiàn)

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