CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多態(tài)性對(duì)頜面外科手術(shù)患者舒芬太尼代謝的影響

武 婷 武莉 李樂(lè) 張麗娜 潘旭 王智

[摘要]目的：研究CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多態(tài)性相互作用對(duì)頜面外科手術(shù)患者舒芬太尼藥物代謝的影響。方法：選取2018年10月-2019年12月在西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院頜面外科擇期全麻下行頜面外科手術(shù)的88例患者為研究對(duì)象，年齡21～69歲，根據(jù)美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)（ASA）分級(jí)為ASAⅠ或Ⅱ級(jí)。采用聚合酶鏈（PCR）-基因測(cè)序法對(duì)CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)兩個(gè)基因的不同基因分型相互結(jié)合，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ 三組。待患者進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)后，0.5h時(shí)抽取患者的外周靜脈血液，采用高效液相色譜法（HPLC）檢測(cè)患者體內(nèi)舒芬太尼的血藥濃度。術(shù)后24h時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）評(píng)價(jià)疼痛程度，并記錄患者24h內(nèi)舒芬太尼的用量。結(jié)果：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ 三組患者術(shù)中舒芬太尼血藥濃度及術(shù)后24h VAS評(píng)分比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。結(jié)論：CYP3A4*1G與CYP3A5*3共同影響舒芬太尼的體內(nèi)代謝，兩者基因多態(tài)性相結(jié)合，可作為術(shù)中指導(dǎo)舒芬太尼個(gè)體化用藥的指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]CYP3A4酶;CYP3A5酶;基因多態(tài)性;舒芬太尼;藥物代謝

[中圖分類號(hào)]R73? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）07-0083-04

The Effect of Genetic Polymorphism Interaction between CYP3A4*1G and CYP3A5*3 for Maxillofacial Surgery with Metabolism of Sufentanil

WU Ting1，2，WU Li3，LI Le1，2，ZHANG Li-na1，2，PAN Xu1，2，WANG Zhi1，2

（1.Key Laboratory of Shaanxi Province for Craniofacial Precision Medicine Research， Xi，an? 710004，Shaanxi，China; 2.Department of Anesthesiology， Hospital of stomatology，Xi，an Jiaotong University，Xi，an 710004，Shaanxi，China;3.Department of Anesthesiology， Shanxi Provincial People's Hospital， Taiyuan 030012，Shanxi，China ）

Abstract： Objective This study aims to study the effect of genetic polymorphism interaction between CYP3A4*1G and CYP3A5*3 for Maxillofacial surgery with metabolism of sufentanil. Methods? A total of 88 patients who underwent Maxillofacial surgery under elective general anesthesia at the Department of maxillofacial surgery， Stomatological Hospital of Xi'an Jiaotong University from October 2018 to December 2019 were selected， aged 21-69， rated ASA Ⅰ or Ⅱ according to the American college of anesthesiologists （ASA）. To detect the locus of CYP3A4*1G and CYP3A5*3 with Polymerase chain （PCR） - gene sequencing， then divide them into three parts according dfferent genetic typings combining， respectively are Ⅰ，Ⅱand Ⅲ+Ⅳ. Draw patients peripheral venous blood half a hour after they were anesthesia induction， and detect the blood concentration of sufentanil with high performance liquid chromatography（HPLC）. Visual analogue scale （VAS） was used to evaluate the degree of pain at 24h after surgery， and the dosage of sufentanil was recorded within 24h. Results Ⅰ，Ⅱand Ⅲ+Ⅳ three parts patientstotal dosage of sufentanil and VAS scores exists statistic difference （P<0.05）. Conclusion CYP3A4*1G and CYP3A5*3 can have a genetic polymorphism interaction and affect metabolism of sufentanil together， therefore， it can be used as an intraoperative indicator to guide sufentanil individual medication.

Key words： CYP3A4;CYP3A5;gene polymorphism; sufentanil;drug metabolism

舒芬太尼作為阿片類鎮(zhèn)痛藥，被廣泛應(yīng)用于手術(shù)麻醉中。而目前臨床上因?yàn)閭€(gè)體差異缺乏有效的指導(dǎo)用藥指標(biāo)，或因用藥不足所造成的鎮(zhèn)痛效果差，或用藥過(guò)量引起的惡心、嘔吐，甚至低血壓、呼吸抑制等不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生[1-2]。CYP3A酶是人體藥物代謝的關(guān)鍵酶，尤其是CYP3A4和CYP3A5存在基因多態(tài)性，其相互作用參與調(diào)節(jié)多種藥物的體內(nèi)代謝[3-4]。相關(guān)研究表明，CYP3A4基因多態(tài)性與舒芬太尼藥物代謝有關(guān)[5-7]。CYP3A4*1G和CYP3A5*3等位基因分別是中國(guó)人群中CYP3A4和CYP3A5突變頻率最常見(jiàn)的位點(diǎn)[8-11]。CYP3A4*1G和CYP3A5*3是否相互影響，共同參與調(diào)節(jié)舒芬太尼的體內(nèi)代謝，目前尚無(wú)研究報(bào)道。本課題通過(guò)研究?jī)烧邩?gòu)成的單體型對(duì)舒芬太尼藥物代謝的影響，揭示遺傳因素在藥物代謝及指導(dǎo)個(gè)體用藥方面的重要性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。選取筆者醫(yī)院2018年10月-2019年12月?lián)衿谌樾蓄M面外科腫瘤手術(shù)患者88例，其中女44例，男44例，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，年齡21～69歲，體重指數(shù)17.24～32.65kg/m2，且所有患者無(wú)長(zhǎng)期服用阿片類鎮(zhèn)痛藥物或抗精神病藥物史，無(wú)藥物過(guò)敏史。

1.2 分組方法：CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因位點(diǎn)分型：采用PCR-RFLP（聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性）法對(duì)CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)兩個(gè)基因的不同基因分型相互結(jié)合，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 四種分型，在本研究中發(fā)現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ型例數(shù)少合并為一組，故本研究分組為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ 三組，見(jiàn)表1。

1.3 手術(shù)類型：選取2018年10月-2019年12月在西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院頜面外科行手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)性小的頜面外科手術(shù)，如：腮腺腫瘤切除術(shù)，頜骨囊腫摘除術(shù)等。

1.4 麻醉方法：所有患者入室后監(jiān)測(cè)基本生命體征：血壓（BP）、心電圖（ECG）、指脈氧飽和度（Sp02）、心率（HR）、脈搏（R）、腦電雙頻指數(shù)（BIS）等，開(kāi)放上肢靜脈，輸注乳酸鈉林格液。麻醉誘導(dǎo)：丙泊酚1.5～2mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼0.3μg/kg，苯磺順阿曲庫(kù)銨0.15mg/kg靜脈注射，肌松后在可視喉鏡下經(jīng)口氣管插管，術(shù)中機(jī)械通氣潮氣量6～8ml/kg+3～5cm H2O PEEP。麻醉維持：丙泊酚4～8mg/kg/h、枸櫞酸舒芬太尼0.1～0.2μg/kg/h、苯磺順阿曲庫(kù)銨2～4μg/kg/min持續(xù)靜脈輸注。術(shù)中通過(guò)調(diào)整丙泊酚和舒芬太尼的輸注速度來(lái)維持麻醉深度，BIS值維持40～60。手術(shù)結(jié)束時(shí)，停用所有麻醉藥物并連接靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛泵（PCIA），帶氣管導(dǎo)管回麻醉恢復(fù)室（PACU）蘇醒，復(fù)蘇期間患者出現(xiàn)自主呼吸后給予肌松拮抗劑阿托品0.5mg、新斯的明1.0mg拮抗，待患者神志完全清醒，自主呼吸完全恢復(fù)，肌力恢復(fù)滿意后拔除氣管導(dǎo)管，行疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（Visual analogue scale/score VAS）并記錄。如：VAS評(píng)分≥4分，PCIA給予舒芬太尼（5μg/10min）直至VAS評(píng)分≤3分。術(shù)后鎮(zhèn)痛：術(shù)后所有患者接鎮(zhèn)痛泵行舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛。PCIA選用南京寧創(chuàng)電子輸注泵BA-3型鎮(zhèn)痛泵。鎮(zhèn)痛泵內(nèi)藥液配方為：舒芬太尼100μg、阿扎司瓊10mg加生理鹽水至100ml;PCIA設(shè)置：舒芬太尼背景劑量2.0μg/h、追加劑量2.0微克/次、鎖定時(shí)間15min、每小時(shí)有效按壓次數(shù)限定為4次，每小時(shí)舒芬太尼最大劑量10μg，若超過(guò)此劑量VAS評(píng)分仍>3分，則采用聯(lián)合非甾體類鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行補(bǔ)救。

1.5 觀察指標(biāo)：采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS），在術(shù)后24h評(píng)估;術(shù)后24h內(nèi)舒芬太尼的消耗量;麻醉誘導(dǎo)后0.5h抽取外周靜脈血，采用高效液相色譜法（HPLC）檢測(cè)術(shù)中舒芬太尼血藥濃度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x?±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，采用χ2檢驗(yàn)檢測(cè)等位基因和基因型是否符合Hard-Weinberg平衡。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 三組患者基本資料的比較：根據(jù)患者CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因突變分型及藥物代謝能力分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四種分型?；颊呔蓄M面外科手術(shù)，Ⅰ型24例（27.27%），Ⅱ型57例（64.77%），Ⅲ型6例（6.82%），Ⅳ型1例（1.14%）。各組患者一般情況及術(shù)中各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.2 三組患者基因分型比較：88例患者中，41例CYP3A4*1/*1，40例CYP3A4*1/*1G，7例CYP3A4*1G/*1G，CYP3A4*1G突變頻率為30.68%，見(jiàn)表3。8例CYP3A5*1/*1，31例CYP3A5*1/*3，49例CYP3A5*3/*3，CYP3A5*3基因突變率為73.29%，見(jiàn)表4。等位基因和基因分型分布均符合Hard-weinberg平衡

2.3 三組患者指標(biāo)比較：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ+Ⅳ型三組患者術(shù)中平均血藥濃度分別為9.20 ng/ml、16.23 ng/ml、24.11 ng/ml，其中Ⅰ型患者的術(shù)中舒芬太尼血藥濃度最低，Ⅲ、Ⅳ型患者術(shù)中舒芬太尼血藥濃度最高（P<0.05）。此外，三組患者的術(shù)后24h疼痛評(píng)分平均值分別為4.50、4.19、2.57，其數(shù)值差異性具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

3? 討論

本研究納入在西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院頜面外科擇期全麻下行頜面外科手術(shù)患者88例，探討CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多態(tài)性相互作用對(duì)頜面外科手術(shù)患者舒芬太尼藥物代謝的影響。結(jié)果顯示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ三組患者術(shù)中舒芬太尼血藥濃度及術(shù)后24h VAS評(píng)分比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，患者對(duì)舒適化醫(yī)療的追求越來(lái)越高，因此，充分的麻醉鎮(zhèn)痛及呼吸循環(huán)的平穩(wěn)已成為臨床麻醉的關(guān)注點(diǎn)。舒芬太尼是目前臨床麻醉上常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥物，具有起效迅速、強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用且對(duì)心肌抑制作用弱等特點(diǎn)，而患者對(duì)藥物代謝存在個(gè)體差異性，近50%的患者仍然忍受著手術(shù)及拔管等帶來(lái)的疼痛不適，故圍術(shù)期實(shí)行個(gè)體化用藥可以減輕患者術(shù)后不適，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)。

藥物在人體內(nèi)的代謝需要酶的參與，CYP3A酶在藥物代謝中起關(guān)鍵作用，尤其是CYP3A4和CYP3A5。CYP3A4和CYP3A5基因均位于7號(hào)染色體q21.1～22.1，兩者大部分氨基酸序列相同。CYP3A4*1G是CYP3A4基因多態(tài)性的主要位點(diǎn)，參與調(diào)節(jié)舒芬太尼在體內(nèi)的分解代謝[12-13]。李力等[14]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者達(dá)到相同鎮(zhèn)痛效果的前提下，CYP3A4*1G突變型為*1G/*1G的患者相較于*1/*1G 型和*1/*1型術(shù)后舒芬太尼消耗量均減少（P<0.05），表明CYP3A4*1G基因多態(tài)性是影響舒芬太尼藥物代謝的遺傳因素之一。CYP3A5*3是CYP3A5基因突變的主要位點(diǎn)，其基因多態(tài)性主要調(diào)控CYP3A5蛋白在人體肝內(nèi)的表達(dá)。目前，關(guān)于CYP3A5影響芬太尼等藥物代謝的觀點(diǎn)仍有爭(zhēng)論，張衛(wèi)等[15]通過(guò)對(duì)180例行子宮切除患者根據(jù)CYP3A5*3不同基因分型進(jìn)行分組研究，發(fā)現(xiàn)三組患者自控靜脈鎮(zhèn)痛24h芬太尼用量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P>0.05），認(rèn)為CYP3A5*3對(duì)芬太尼代謝影響較小。而Ishida等[16]發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3/*3類型癌癥患者要比CYP3A5*1/*1類型患者血清中芬太尼藥物濃度高，表明CYP3A5與芬太尼藥物代謝有關(guān)。近些年，多項(xiàng)研究證明了CYP3A4與CYP3A5聯(lián)合作用對(duì)多種藥物代謝的影響[17-19]。

本中心通過(guò)檢測(cè)88例患者的CYP3A4*1G與CYP3A5*3基因分型，根據(jù)兩者不同基因形態(tài)進(jìn)行分組研究，發(fā)現(xiàn)Ⅱ型的患者所占比例最多（64.77%），而Ⅳ型患者最少，僅1例。表明多數(shù)患者CYP3A4*1G與CYP3A5*3基因?qū)儆谝吧图兒突蛲蛔冃碗s合，同時(shí)出現(xiàn)突變型純和的概率極低，僅為1.14%。進(jìn)一步通過(guò)比較不同類型患者術(shù)中舒芬太尼血藥濃度及術(shù)后VAS評(píng)分，筆者發(fā)現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ型患者的術(shù)中血藥濃度相較于Ⅰ型及Ⅱ型的患者明顯升高，同時(shí)，Ⅲ、Ⅳ型患者的術(shù)后VAS評(píng)分最低（P<0.05），表明Ⅲ、Ⅳ型患者對(duì)舒芬太尼藥物代謝能力最差，對(duì)藥物需求量最小。本研究首次將CYP3A4*1G與CYP3A5*3基因相結(jié)合，探討基因多態(tài)性對(duì)患者舒芬太尼藥物代謝的影響，發(fā)現(xiàn)不同基因形態(tài)頜面外科手術(shù)患者對(duì)舒芬太尼藥物的代謝能力不同。影響藥物代謝及鎮(zhèn)痛效果的機(jī)制復(fù)雜，本研究不能排除其他系統(tǒng)疾病及調(diào)控藥物代謝關(guān)鍵酶對(duì)研究結(jié)果所造成的干擾，所以需要前瞻性、多中心及大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步研究分析。

總之，本研究結(jié)果表明CYP3A4*1G與CYP3A5*3共同影響舒芬太尼的體內(nèi)代謝，可作為術(shù)中指導(dǎo)舒芬太尼用藥的參考指標(biāo)。

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[收稿日期]2020-07-16

本文引用格式：武婷，武莉，李樂(lè)，等.CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多態(tài)性對(duì)頜面外科手術(shù)患者舒芬太尼代謝的影響[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2020，30（7）：83-86.