我國12歲女性接種雙價人乳頭瘤病毒疫苗的成本-效用分析

周大創(chuàng) 羅孟捷 唐文熙

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）13-1602-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.13.11

摘 要 目的：評價我國12歲女性接種雙價人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的成本-效用，為衛(wèi)生服務決策者提供經(jīng)濟學證據(jù)。方法：采用CERVIVAC模型對我國12歲女性進行長期模擬至全部人群均進入死亡狀態(tài)（循環(huán)周期為1年），分別計算接種雙價HPV疫苗的試驗組人群與未接種該疫苗的對照組人群的成本與健康產(chǎn)出，結合意愿支付閾值[WTP，1倍2019年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）]判斷其經(jīng)濟性。結果：在模擬期限內(nèi)，試驗組相較于對照組的增量成本-效果比（ICER）為28 660.56元/質量調整生命年（QALY），小于WTP，具有藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。單因素敏感性分析結果顯示，對ICER影響較大的5個參數(shù)依次為貼現(xiàn)率、HPV-16/HPV-18所引起的宮頸癌占比、疫苗有效率、每年早期/原位癌直接經(jīng)濟負擔和每年晚期/轉移癌直接經(jīng)濟負擔。概率敏感性分析結果顯示，在以1倍2019年我國人均GDP作為WTP的情況下，試驗組較對照組具有更大的可接受性（概率為74%）;當WTP高于25 876元/QALY時，試驗組具有更大的成本-效用優(yōu)勢。結論：針對宮頸癌的預防，我國12歲女性接種雙價HPV疫苗較不接種該疫苗更具有成本-效用優(yōu)勢。

關鍵詞 宮頸癌;人乳頭瘤病毒;雙價疫苗;CERVIVAC模型;成本-效用分析

Cost-utility Analysis of 12-year-old Girls Vaccinated with Bivalent Human Papilloma Virus Vaccine in China

ZHOU Dachuang1，2，LUO Mengjie1，TANG Wenxi1（1. School of International Pharmaceutical Business，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China; 2. Pharmacoeconomic Evaluation Research Center，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the cost-utility of bivalent human papilloma virus （HPV） vaccine for 12-year-old girls in China and provide economic evidence for health service decision makers. METHODS： The CERVIVAC model was used to simulate the population of 12-year-old girls in China for a long time until all the population entered a state of death （1 year as a cycle）. The cost and health output of the people in experimental group who received the bivalent HPV vaccine and the control group who did not receive the vaccine were calculated separately， and the economics was judged combined with willingness to pay threshold [WTP， 1 time of Chinas per capita gross domestic product （GDP） in 2019]. RESULTS： During the simulation period， the incremental cost-effectiveness ratio （ICER） of the experimental group compared with the control group was 28 660.56? ? ? ? yuan/QALY， which was less than WTP and had pharmacoeconomic advantages. The results of single-factor sensitivity analysis showed that the five parameters that had a greater impact on ICER were discount rate， the proportion of HPV-16/HPV-18-induced cervical cancer， vaccine effective rate， direct economic burden of early/in situ cancer each year and the direct economic burden of advanced/metastatic cancer each year. The results of probabilistic sensitivity analysis showed that the experimental group was more acceptable （74%） than the control group when using 1 time of Chinas per capita GDP in 2019 as WTP; the experimental group had a greater cost-utility advantage when WTP was higher than 25 876 yuan/QALY. CONCLUSIONS： For the prevention of cervical cancer， the bivalent HPV vaccine for 12-year-old girls in China has more cost-utility advantages than no vaccine intervention.

KEYWORDS? ?Cervical cancer; HPV; Bivalent vaccine; CERVIVAC model; Cost-utility analysis

宮頸癌是威脅全球女性生命健康的主要惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，2018年全球新發(fā)宮頸癌病例將近60萬例、死亡病例超過30萬例[1]。在我國，宮頸癌的發(fā)病率和病死率均居于婦科惡性腫瘤第2位;患者發(fā)病年齡趨于年輕化，而且大多數(shù)發(fā)病時已到中晚期，嚴重影響了其生命健康[2-3]。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染與宮頸上皮內(nèi)瘤變以及宮頸癌的發(fā)生密切相關。研究表明，HPV容易感染受損的宮頸上皮，不利于宮頸上皮的自我修復，從而導致宮頸上皮癌變[4]。根據(jù)致病力或致癌危險性大小的不同，HPV分為高危型（如HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-39、HPV-45等）和低危型（如HPV-6、HPV-11、HPV-42、HPV-43、HPV-44等）兩大類，其中高危型HPV的持續(xù)感染是宮頸癌的獨立危險因素，90%以上的宮頸癌患者均被檢測出為高危型HPV感染者[5-6]。

宮頸癌的早期篩查和HPV疫苗接種均可有效預防宮頸癌的發(fā)生。我國于2009年7月7日啟動了全國農(nóng)村婦女“兩癌”檢查項目，但由于各地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展不平衡以及醫(yī)療資源貧乏等原因，致使目前宮頸癌的篩查率仍然較低[7]。HPV疫苗接種可使機體產(chǎn)生抗體，從而有效預防宮頸癌的發(fā)生[8]。2008-2011年在我國江蘇省開展的Ⅱ/Ⅲ期隨機雙盲試驗顯示，雙價HPV疫苗具有有效性和臨床可接受的安全性[9]。自2016年起，進口雙價（可預防HPV-16、HPV-18）、四價（可預防HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18）和九價（可預防HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-45、HPV-52、HPV-58）HPV疫苗先后在我國獲批上市，但因疫苗價格與可及性等問題導致其接種率偏低。2019年底，國產(chǎn)雙價HPV疫苗（大腸桿菌）獲批上市，意味著未來國內(nèi)疫苗供應不足的問題將不再成為疫苗接種的掣肘[8]。截至2019年，全球已有92個國家和地區(qū)將HPV疫苗納入國家免疫計劃[10]，但我國目前暫未實施HPV疫苗免疫計劃。

衛(wèi)生經(jīng)濟學評估是疫苗免疫規(guī)劃決策的重要科學依據(jù)之一，世界衛(wèi)生組織（WHO）建議公共衛(wèi)生服務決策者應當在充分考慮成本獲益的基礎上進行科學決策[11]。目前我國已有多項關于HPV疫苗接種的經(jīng)濟性研究，研究方法多以馬爾可夫（Markov）模型開展模擬，結果顯示，用HPV疫苗結合篩查來預防宮頸癌較單獨篩查更具有有效性和經(jīng)濟性[12-16]。CERVIVAC模型采用真實年齡組發(fā)病率和病死率進行模擬，其長期模擬結果相較于Markov模型更加貼近真實情況。目前我國尚未有以CERVIVAC模型開展的HPV疫苗經(jīng)濟學評價研究，故本研究基于上述隨機雙盲試驗結果構建CERVIVAC模型，對我國12歲女性接種雙價HPV疫苗的成本-效用進行分析，為相關政策的落實提供經(jīng)濟學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 目標人群

HPV的主要傳播途徑為性傳播、密切接觸、間接接觸、醫(yī)源性感染和母嬰傳播[17]。WHO推薦的HPV疫苗接種人群為9～12歲女性，美國疾病預防控制中心推薦11歲或12歲女性進行疫苗接種[16]。我國絕大多數(shù)女性的初次性行為晚于12歲，9～14歲接種者僅需接種2劑次疫苗，參照其他HPV疫苗經(jīng)濟學評價目標人群[16]，最終確定本研究的目標人群為我國12歲女性。

1.2 對照方案

盡管臨床已大力推廣HPV DNA檢測技術，但由于成本與覆蓋率等問題，目前我國宮頸癌的篩查技術仍以細胞學檢查中的巴氏涂片法為主[12]。因當前宮頸癌的篩查率和HPV疫苗的接種率均處于較低水平，故本研究暫不考慮篩查成本。本研究假設宮頸癌的篩查方法和篩查規(guī)模不發(fā)生明顯變化，將接種雙價HPV疫苗（大腸桿菌）的人群作為試驗組、未接種該疫苗的人群作為對照組進行比較分析。

1.3 模型結構

CERVIVAC模型是由泛美衛(wèi)生組織（Pan American Health Organization，PAHO）的ProVac研究開發(fā)的、基于Microsoft Office Excel軟件操作的、專門用于進行HPV疫苗經(jīng)濟學評價的靜態(tài)模型[18-19]。此模型將所研究地區(qū)宮頸癌的發(fā)病率與病死率數(shù)據(jù)代入模型原始模板進行操作，研究者僅需輸入相關參數(shù)即可進行經(jīng)濟學評價，操作方便、快捷且結果科學、可靠。但目前國內(nèi)不太容易獲得該模型的原始模板，故本研究基于已發(fā)表的CERVIVAC模型相關研究[17-18]，以Microsoft Office Excel軟件構建原始模型，將模型設為3個健康狀態(tài)：健康、宮頸癌、死亡。假設目標人群入組時均為健康無感染狀態(tài)，模擬研究隊列從12歲直至全部人群均進入吸收態(tài)（死亡狀態(tài)），循環(huán)周期為1年;宮頸癌病例數(shù)和病死數(shù)分別由存活女性人數(shù)與宮頸癌發(fā)病率和病死率相乘得出;以研究隊列中需要接受治療的宮頸癌病例數(shù)與平均治療成本相乘得出總成本，并對成本與健康產(chǎn)出進行貼現(xiàn)，比較對照方案的終身成本和健康產(chǎn)出，以此得出藥物經(jīng)濟學評價結果。

假設模型模擬第1年（12歲）的研究隊列人群均為完全健康，第2年（13歲）直至全部人群均進入吸收態(tài)（死亡狀態(tài)），健康狀態(tài)間轉移情況均符合下列公式（式中，H表示健康，C表示宮頸癌，D表示死亡，t表示周期數(shù)，ν表示宮頸癌發(fā)病率，δ表示自然死亡率，λ表示早期/原位癌比例，τ表示早期/原位癌治療率，ε表示早期/原位癌治愈率，υ表示晚期/轉移癌治療率，ι表示晚期/轉移癌治愈率，γ表示宮頸癌額外病死率，μ表示疫苗覆蓋率，φ表示疫苗有效率，θ表示HPV-16/HPV-18所引起的宮頸癌占比）：

對照組：H（t+1）=H（t）×（1-ν-δ）+{C（t）×[λ×τ×ε+（1-λ）×υ×ι]};C（t+1）=C（t）×{1-{γ+δ+[λ×τ×ε+（1-λ）×υ×ι]}}+H（t）×ν;D（t+1）=D（t）+[H（t）+C（t）]×δ+C（t）×γ。

試驗組：H（t+1）=H（t）×[1-δ+（1-μ×φ×θ）×ν]+? ? ?C（t）×[λ×τ×ε+（1-λ）×υ×ι];C（t+1）=C（t）×{1-{γ+δ+[λ×τ×ε+（1-λ）×υ×ι]}}+? ?H（t）×[（1-μ×φ×θ）×ν];D（t+1）=D（t）+[H（t）+C（t）]×δ+C（t）×γ。

宮頸癌治愈率公式依據(jù)文獻[14]，即：宮頸癌治愈率=[√[1-（1-5年生存率）]] [5]。因疫苗有效率并非恒定，會隨著接種時間延長而降低，故模擬開始的某年的疫苗有效率=疫苗有效率×[1-NORMDIST（接種后的年數(shù)，疫苗平均保護年限，保護年限標準差，1）][20]。參考雙價HPV疫苗說明書，12歲女性僅需接種2劑次疫苗[8]。參照國內(nèi)其他HPV疫苗藥物經(jīng)濟學評價研究[15-16]，假定覆蓋率為70%。CERVIVAC模型參數(shù)及其分布如表1所示。

1.4 成本和效用值數(shù)據(jù)

本研究基于全社會角度，成本考慮患者的直接經(jīng)濟負擔，即直接醫(yī)療費用和直接非醫(yī)療費用。其中，直接醫(yī)療費用是指患者為了治療疾病在衛(wèi)生保健部門所花費的費用，如門診費、藥費、診療費、檢查費、手術費和康復費等;直接非醫(yī)療費用是指患者在救治期間在非衛(wèi)生保健部門所花費的費用，如住宿費、交通費、伙食費、營養(yǎng)費和陪護費等。本研究中的直接經(jīng)濟負擔來源于2015年子宮頸癌篩查國家專項所抽取的14個省/直轄市23所醫(yī)院的3 246例患者的費用數(shù)據(jù)，其早期癌治療主要以子宮切除和放化療為主，中晚期癌治療主要以放化療為主[24];疫苗成本來源于米內(nèi)網(wǎng)（https：//3g.menet.com.cn）;疫苗接種與管理等額外成本來源于已接種疫苗的患者的費用單據(jù)與實地考察數(shù)據(jù)。隨機雙盲試驗顯示，HPV疫苗接種后可能會出現(xiàn)局部癥狀（疼痛、腫脹和發(fā)紅等）或全身癥狀（乏力、發(fā)熱、胃腸道癥狀、頭痛、關節(jié)痛、肌痛、皮疹和蕁麻疹），但大多為輕微、持續(xù)時間較短的自限性癥狀[9]，因此暫不考慮不良反應的治療成本。本研究設置健康狀態(tài)人群效用值為1、死亡狀態(tài)為0，并對存在不確定性或假設的成本與效用進行不確定性分析。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學評價指南（2020）》，本研究對成本和健康產(chǎn)出以5%的貼現(xiàn)率進行貼現(xiàn)[25]，并選用1倍2019年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP，70 892元，數(shù)據(jù)來源于國家統(tǒng)計局官方網(wǎng)站）作為意愿支付閾值（WTP）。成本與效用參數(shù)及其分布如表2所示。

2 結果

2.1 成本-效用分析結果

在研究期限內(nèi)，試驗組（接種疫苗）的人均成本為338.89元，效用為19.114 503 QALYs;對照組（未接種疫苗）的人均成本為152.83元，效用為19.108 012 QALYs;兩組間的增量成本-效果比（ICER）為28 660.56元/QALY，低于WTP，說明試驗組（接種疫苗）更具有有效性和經(jīng)濟性。

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析結果 根據(jù)表1和表2中各參數(shù)的范圍對存在不確定性的15個參數(shù)（即表1、表2中標注了上下限的參數(shù)，下同）進行單因素敏感性分析。結果顯示，對ICER影響最大的5個參數(shù)依次為貼現(xiàn)率、HPV-16/HPV-18所引起的宮頸癌占比、疫苗有效率、每年早期/原位癌直接經(jīng)濟負擔和每年晚期/轉移癌直接經(jīng)濟負擔。單因素敏感性分析颶風圖如圖1所示。

2.2.2 概率敏感性分析 根據(jù)表1和表2中各參數(shù)的范圍與分布對存在不確定性的15個參數(shù)進行概率敏感性分析，依據(jù)1 000次蒙特卡洛模擬結果繪制成本-效果散點圖（圖2）和成本-效果可接受曲線（圖3）。由圖2可見，在以1倍2019年我國人均GDP作為WTP的情況下，試驗組（接種疫苗）較對照組（未接種疫苗）具有更大的可接受性（概率為74%）。由圖3可見，當WTP大于25 876元/QALY（50%可接受概率）時，試驗組具有更大的成本-效用優(yōu)勢。

3 討論

宮頸癌的發(fā)病率較高，大多數(shù)患者發(fā)病時已到了中晚期，而且治愈的患者仍有可能出現(xiàn)病情進展或復發(fā)。研究表明，早期宮頸癌患者治愈后的復發(fā)率為11%～22%，晚期宮頸癌患者治愈后的復發(fā)率為28%～46%;一旦出現(xiàn)復發(fā)或轉移，患者的總體治療效果差、生存時間短[26]。但宮頸癌是一種可防可治的惡性腫瘤，其疾病進展周期較長，并存在較長的可逆轉的癌前病變期，經(jīng)過宮頸癌篩查可有效發(fā)現(xiàn)其癌前病變，預防其發(fā)生。然而，目前常用的宮頸癌篩查方式的敏感性和特異度均不高[27]，難以準確發(fā)現(xiàn)癌前病變;同時，因教育水平、接受程度等原因致使公眾對“兩癌篩查”的配合度不高、篩查進展情況不佳，癌頸癌防治形勢仍然嚴峻[28]。而接種HPV疫苗相較于篩查可以更為有效地規(guī)避宮頸癌的發(fā)生，而且一次接種即可獲得接近終身的免疫效果[8]。

目前國外已有較多關于HPV疫苗的經(jīng)濟學評價研究，主要研究方法以靜態(tài)比例模型、Markov模型和傳播動力學模型為主;WHO與PAHO還開發(fā)了PRIME模型和CERVIVAC模型，可以更方便、快捷地進行地區(qū)適應性調整的HPV疫苗經(jīng)濟學評價。我國也有多篇關于HPV疫苗的經(jīng)濟性評價研究，但研究方法較為單一，大多以Markov模型為主[12-14，16]，僅有1篇以動態(tài)傳染模型進行模擬[15]。因受限于模型原始模板的獲取，國內(nèi)學者以PRIME模型和CERVIVAC模型開展研究較為困難。不同模型的模擬結果存在差異，加之我國藥物經(jīng)濟學發(fā)展起步較晚、方法學亟需完善，綜合考慮不同模型的經(jīng)濟學評價結果可以使衛(wèi)生決策者作出更為科學、可靠的決策。因此，本研究構建CERVIVAC模型對我國12歲女性接種雙價HPV疫苗的成本-效用進行分析，為HPV疫苗的經(jīng)濟性評價提供更多的理論證據(jù)。CERVIVAC模型依靠地區(qū)發(fā)病率與病死率進行模擬，不同于其他靜態(tài)比例模型，其還考慮到了隊列時間與患者年齡變化的因素，而且較為方便、快捷，具有外推性和方法學借鑒意義;該模型還可以通過參數(shù)的改變用于研究HPV誘發(fā)的疾病。

WHO關于藥物經(jīng)濟學評價的推薦意見為：當ICER小于1倍當?shù)厝司鵊DP時，可認為增加的成本是完全可以接受的，具有藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢[29]。本研究結果顯示，試驗組（接種疫苗）較對照組（未接種疫苗）的ICER為28 660.56元/QALY，小于1倍2019年我國人均GDP（70 892元），具有藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。單因素敏感性分析結果顯示，對ICER影響較大的5個參數(shù)依次為貼現(xiàn)率、HPV-16/HPV-18所引起的宮頸癌占比、疫苗有效率、每年早期/原位癌直接經(jīng)濟負擔和每年晚期/轉移癌直接經(jīng)濟負擔。概率敏感性分析結果顯示，在以1倍2019年我國人均GDP作為WTP的情況下，試驗組（接種疫苗）較對照組（未接種疫苗）具有較大的可接受性（概率為74%）;當WTP高于25 876元/QALY時，試驗組具有更大的成本-效用優(yōu)勢。

本研究也存在一定的局限性：（1）數(shù)據(jù)大多來自參考文獻，若參考文獻數(shù)據(jù)不全或參數(shù)取自國外研究，則較難進行本土適應性調整;且參數(shù)來自不同的研究對象，代表性欠佳。（2）未將人類性行為等因素納入考慮，也并未對干預后避免進一步感染的群體免疫進行考慮。（3）未考慮HPV誘發(fā)的除宮頸癌以外的其他疾病。（4）研究假設（如假設宮頸癌的篩查方法和篩查規(guī)模不發(fā)生明顯變化）在一定程度上限制了本文結論的可推廣性。

綜上，通過接種HPV疫苗預防HPV感染可有效預防宮頸癌和其他HPV誘發(fā)疾?。ㄈ缂怃J濕疣、頭頸癌和肛門癌等）的發(fā)生，減少HPV對我國女性生命健康的威脅，同時降低了衛(wèi)生體系在宮頸癌篩查與治療方面的支出。目前我國的雙價HPV疫苗供應量較為充裕，且價格相對低廉，女性接種意識和接種率也逐漸提高，這對開展HPV疫苗的藥物經(jīng)濟學評價工作具有較為重要的現(xiàn)實意義。在未來的研究中，可以考慮開展更為廣泛的真實世界研究，并將人類性行為、群體免疫等因素納入研究方案，以便為衛(wèi)生服務決策者提供更加全面的經(jīng)濟學參考證據(jù)。

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（收稿日期：2020-12-23 修回日期：2021-06-10）

（編輯：胡曉霖）