帕利哌酮緩釋片聯(lián)合奧氮平對精神分裂癥患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子水平及對代謝綜合征影響

李 晞，時 麗，姚尚武，陳大春

0 引 言

精神分裂癥是常見的一種慢性精神疾病，據(jù)統(tǒng)計資料調(diào)查顯示其發(fā)病率呈不斷上升趨勢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]?？咕癫∷幬锸蔷穹至寻Y主要治療手段，但長期使用會導(dǎo)致心電圖QT間期延長，而增加猝死率，且單一藥物效果不佳[2]。隨著近年來非典型抗精神病藥物的不斷應(yīng)用，臨床癥狀得到良好控制[3-4]。奧氮平是常用非典型藥物，但長期服用會引起一些糖脂代謝相關(guān)不良反應(yīng)，從而影響治療依從性[4]。帕利哌酮緩釋片屬新型的一種抗精神病藥物，用于精神疾病方面獲得良好療效[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)與精神分裂癥發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[6]。本文研究旨在探討帕利哌酮緩釋片聯(lián)合奧氮平對精神分裂癥患者血清BDNF、NGF及對代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院于2017年5月至2019年5月期間收治的精神分裂癥患者83例，參照《ICD精神與行為障礙分類臨床描述與診斷要點(diǎn)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分>60分；③獲得知情同意書，簽訂知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并非藥物性內(nèi)分泌疾??；②既往存在MS病史；③合并心肺、肝腎嚴(yán)重異常；④合并其他類型精神疾??；⑤合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變；⑥過敏體質(zhì)者。依據(jù)隨機(jī)表法隨機(jī)分為聯(lián)合組42例與對照組41例。聯(lián)合組42例中，男24例，女18例；年齡21～58歲，平均年齡(40.83±5.46)歲；病程1～8年，平均病程(4.53±1.28)年；平均體質(zhì)量(57.83±2.31)kg；受教育程度：初中及以下10例，高中及以上32例。對照組41例中，男25例，女26例；年齡20～61歲，平均年齡(41.37±7.29)歲；病程1～9年，平均病程(4.78±1.16)年；平均體質(zhì)量(57.21±2.59)kg；受教育程度：初中及以上11例，高中及以上30例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2016-29)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法對照組：給予患者奧氮平(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格：5 mg×14片/盒；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052688)5 mg/d，2周內(nèi)按照患者病情及耐受情況增加劑量至5～20 mg/d；聯(lián)合組：在對照組基礎(chǔ)上服用帕利哌酮緩釋片(生產(chǎn)企業(yè)：西安楊森制藥有限公司；規(guī)格：6 mg×7片/盒；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20170011)3 mg/d，2周內(nèi)按照患者病情及耐受情況增加劑量至3～12 mg/d。2組療程均為8周。2組治療期間不使用電休克及其他抗精神病藥物治療。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)①治愈：患者治療8周PANSS減分率75%及以上；②顯著進(jìn)步：患者治療8周PANSS減分率50%及以上且低于75%；③進(jìn)步：患者治療8周PANSS減分率25%及以上且低于50%；④無效：患者治療8周PANSS減分率低于25%。

1.4 觀察指標(biāo)(1)觀察2組PANSS評分變化；(2)觀察2組治療前后血清BDNF和NGF水平變化，抽取患者5 mL外周靜脈血，以離心速率3000 r/min，離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定BDNF和NGF水平；(3)觀察2組MS發(fā)生率，符合以下3項或以上診斷為MS：①肥胖：體質(zhì)量指數(shù)≥28 0 kg/m2；②血脂紊亂：空腹高密度脂蛋白(HDL)<0.9 mmol/L(男性)或<1.0 mmol/L(女性)和(或)甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L；③血壓升高：收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；④高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L。

2 結(jié) 果

2.1 治療8周療效比較聯(lián)合組患者治療8周總有效率(90.48%)高于對照組(70.73%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 入組精神分裂癥患者治療8周療效比較[n(%)]

2.2 PANSS總分比較2組精神分裂癥患者治療8周PANSS總分低于治療前(P<0.05)；聯(lián)合組精神分裂癥患者治療8周PANSS總分低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 血清BDNF和NGF水平比較2組精神分裂癥患者治療8周血清BDNF和NGF水平高于治療前(P<0.05)；聯(lián)合組精神分裂癥患者治療8周血清BDNF和NGF水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 入組精神分裂癥患者PANSS總分、血清BDNF和NGF水平比較

2.4 MS發(fā)生率比較聯(lián)合組精神分裂癥患者M(jìn)S發(fā)生率[12(28.57%)]低于對照組[21(51.22%)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

精神分裂癥發(fā)病原因較為復(fù)雜，常表現(xiàn)為意志行為障礙、情感障礙、幻覺、思維聯(lián)想障礙，且易反復(fù)發(fā)作，病程遷延不愈，容易伴發(fā)失眠、抑郁癥狀，甚至可能出現(xiàn)自殺行為[9]。因此，及時有效的治療精神分裂癥方法尤為重要。奧氮平適用于治療精神分裂癥，藥物能夠達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且效果明顯，錐體體系不良反應(yīng)少，但其容易引起MS[10-12]。帕利哌酮緩釋片屬新型的一種抗精神病藥物，可作用于多巴胺系統(tǒng)，抑制高興奮多巴胺系統(tǒng)，且可有效抑制亢進(jìn)多巴胺的活性，此外還可上調(diào)低興奮狀態(tài)多巴胺系統(tǒng)，有效緩解陰性和陽性癥狀[13-15]。本研究表明，帕利哌酮緩釋片聯(lián)合奧氮平可獲得良好療效，及改善患者陰性和陽性癥狀。

精神分裂癥具體發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，目前神經(jīng)發(fā)育假說是其最具影響假說，特別是大腦進(jìn)行性發(fā)育障礙的假說。BDNF和NGF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員，在調(diào)節(jié)突觸可塑性具有一定作用，且在調(diào)節(jié)認(rèn)知功能發(fā)揮重要作用[16]。神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF和NGF對五羥色胺神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元的存活、生長以及維持方面具有調(diào)控作用，故而認(rèn)為其可能在精神分裂癥病理過程中具有一定作用。有學(xué)者研究表明，精神分裂癥血清BDNF和NGF水平低于正常人群[17]。本研究表明，聯(lián)合組治療后血清BDNF和NGF水平高于對照組，由此可見帕利哌酮緩釋片聯(lián)合奧氮平可提高BDNF和NGF水平，筆者認(rèn)為BDNF和NGF水平下降可能會導(dǎo)致腦功能損傷，特別是信息傳遞方面的功能缺損；而本文研究帕利哌酮緩釋片聯(lián)合奧氮平可提高BDNF和NGF水平而改善患者腦損傷，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚，故而還需作多中心、多樣本深入研究，提供可靠的參考價值。

精神分裂癥本身即為MS高發(fā)人群，認(rèn)為可能與患者本身代謝缺陷相關(guān)[18]。MS是精神分裂癥患者認(rèn)知功能缺損的危險因素，其中血糖上升會使線粒體功能障礙，從而促使神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。因此，控制精神分裂癥MS發(fā)生尤為重要。本研究表明，奧氮平MS發(fā)生率為51.22%，帕利哌酮緩釋片聯(lián)合奧氮平MS發(fā)生率為28.57%，由此說明奧氮平可引起患者M(jìn)S發(fā)生率較高，而帕利哌酮緩釋片聯(lián)合奧氮平可降低MS發(fā)生。

綜上所述，帕利哌酮緩釋片聯(lián)合奧氮平對精神分裂癥患者效果良好，認(rèn)為可能與上調(diào)BDNF、NGF水平相關(guān)，且可降低MS發(fā)生率。