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    替硝唑中雜質(zhì)亞硝酸根的離子色譜法測定

    2021-08-11 11:41:43潘波劉麗娟陳玉雙鄭玉林
    上海醫(yī)藥 2021年11期
    關(guān)鍵詞:離子色譜法替硝唑

    潘波 劉麗娟 陳玉雙 鄭玉林

    摘 要 目的:建立替硝唑原料藥中雜質(zhì)亞硝酸根的測定方法。方法:采用離子色譜法測定,Dionex IonPac AS19,3.5 mm×250 mm色譜柱,KOH溶液梯度洗脫。結(jié)果:亞硝酸根與替硝唑可達到基線分離。亞硝酸根在0.025~1.000 mg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,檢測限(LOD)為0.010 mg/ml,定量限(LOQ)為0.025 mg/ml。結(jié)論:該法操作簡便,重現(xiàn)性好,結(jié)果準確可靠,可以用于替硝唑原料藥中基因毒性雜質(zhì)亞硝酸根的測定。

    關(guān)鍵詞 替硝唑 亞硝酸根 離子色譜法

    中圖分類號:R978.19; R917 文獻標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-1533(2021)11-0078-03

    Determination of impurity nitrite in tinidazole by ion chromatography

    PAN Bo1*, LIU Lijuan2, CHEN Yushuang2, ZHENG Yulin2**

    (1. Shanghai Sinopharm Holding Co., Ltd., Shanghai 200023, China; 2. Shanghai Fenglin Biological Technology Co., Ltd., Shanghai 201210, China)

    ABSTRACT Objective: To establish a method for the determination of nitrite in tinidazole bulk drug. Methods: The ion chromatography (IC) was carried out on a Dionex IonPac AS19 column with KOH solution as gradient elution. Results: Nitrite could be completely separated from tinidazole and its stranded curve showed good linearization over the range of 0.025-1.000 mg/ml with detection limit 0.010 mg/ml and quantitation limit 0.025 mg/ml. Conclusion: This method is simple, reproducible and accurate and can be used for the determination of nitrite in tinidazole bulk drug.

    KEy WORDS tinidazole; nitrite; ion chromatography

    基因毒性雜質(zhì)或遺傳毒性雜質(zhì)(genotoxic impurity,GTI)可直接或間接損傷細胞中的DNA,誘發(fā)基因突變,具有致癌可能或者傾向。各國的法規(guī)機構(gòu),如人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use,ICH)[1]、美國衛(wèi)生與人類服務(wù)部 (U.S. Department of Health and Human Services,DHHS)[2]、歐洲藥品管理局(EMA)[3]等都對基因毒性雜質(zhì)進行了明確要求,眾多制藥企業(yè)在新藥研發(fā)過程中也越來越關(guān)注基因毒性雜質(zhì)的控制和檢測。

    替硝唑是一種硝基咪唑類抗菌藥,用于治療各種厭氧菌感染,如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、牙周感染及術(shù)后傷口感染,也可作為結(jié)腸直腸手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)及口腔手術(shù)等的術(shù)前預(yù)防用藥及腸道外阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第蟲病、加得納菌陰道炎等的治療[4-6]。替硝唑的合成過程中用到硝酸,因此在替硝唑原料藥生產(chǎn)貯存過程中有可能生成亞硝酸根,須嚴格控制其毒理學(xué)關(guān)注閾值 (threshold of toxicological concern,TTC)[1]。ICH發(fā)布基因毒性雜質(zhì)的最大攝取量為1.5 mg/d。

    目前亞硝酸根的檢測方法通常有紫外分光光度法[7],重氮偶聯(lián)反應(yīng)雙模式方法[8],離子色譜法[9-10]等。這些方法各有優(yōu)缺點,但大多不僅費時費力,還會造成環(huán)境污染,如紫外分光光度法作為經(jīng)典方法需要鹽酸萘乙二胺衍生,會引入重金屬污染物鎘,對環(huán)境危害很大。重氮偶聯(lián)反應(yīng)雙模式方法,比色法專屬性差,會有離子干擾。離子色譜法[9]通過選擇高容量陰離子交換柱,增大進樣體積,以檢測水中的亞硝酸鹽,但通過增大本底量,容易引入氯離子和其他離子干擾;而武倫瑋等[10]報道的離子色譜改進方法,前處理復(fù)雜,需要加入乙酸鋅和亞鐵氰化鉀,會引入重金屬污染物。為了克服以上困難,本研究建立了簡便準確的離子色譜法,可準確靈敏地測定原料藥中基因毒性雜質(zhì)亞硝酸根的含量。

    1 材料和方法

    1.1 儀器與試藥

    AQ1200離子色譜儀、Dionex IonPac AS19色譜柱(3.5 mm×250 mm,4 μm)(賽默飛公司)。

    原料藥(X制藥有限公司,含量99.9%、99.9%和100.1%,批號F-20190801、F-20190802和F-20190803);國家標(biāo)準樣品GSB 04-2839-2011、亞硝酸根單元素標(biāo)準溶液(1 000 mg/ml),購自國家標(biāo)準物質(zhì)中心網(wǎng)。

    1.2 方法

    1.2.1 溶液配制

    1)工作標(biāo)準液 精密移取亞硝酸根標(biāo)準溶液0.5 ml或0.1 ml置10 ml容量瓶中,加超純水至刻度,搖勻,配制成亞硝酸根質(zhì)量濃度為50 mg/ml或10 mg/ml的工作標(biāo)準液1和2。

    2)供試品溶液 精密稱量供試品0.25 g置于50 ml量瓶中,加入40 ml超純水,超聲(500 W,400 kHz)15 min并放冷至室溫,重復(fù)超聲操作5次后用超純水稀釋至刻度,搖勻,過濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液(2.5 mg/ml)。

    3)線性溶液 精密量取工作標(biāo)準液,用超純水配制成質(zhì)量濃度分別為0.025、0.050、0.100、0.250、0.500、1.000 mg/ml的溶液,分別作為10%(定量限濃度)~ 400%限度水平檢測用對照品溶液。

    4)準確度溶液 精密稱定供試品0.25 g 3份,分別置50 ml量瓶中,加入0.20、0.25、0.30 ml工作標(biāo)準液1溶液,加入40 ml超純水,超聲15 min并放冷至室溫,重復(fù)超聲操作5次,用超純水稀釋至刻度,搖勻,過濾,取續(xù)濾液分別作為80%、100%、120%限度水平檢測用準確度溶液。

    5)穩(wěn)定性溶液 精密稱定供試品0.25 g,置50 ml量瓶中,加入0.25 ml工作標(biāo)準液1溶液,加入40 ml超純水,超聲15 min并放冷至室溫,重復(fù)超聲操作5次,用超純水稀釋至刻度,搖勻,過濾,作為穩(wěn)定性檢測用溶液。

    1.2.2 色譜條件

    淋洗液:KOH溶液;梯度程序見表1。流速1.0 ml/min,柱溫30 ℃,進樣量25 μl。

    2 結(jié)果

    2.1 線性

    以濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo),按最小二乘法進行線性回歸,得回歸方程為y=0.885 2x-0.006 5,相關(guān)系數(shù)r為0.999 9。結(jié)果表明,亞硝酸根在0.025~1.000 mg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,亞硝酸根檢測限(LOD)為0.010 mg/ml,定量限(LOQ)為0.025 mg/ml。

    2.2 專屬性試驗

    色譜圖顯示,空白溶液中亞硝酸根出峰處無干擾;供試品溶液中亞硝酸根出峰處無雜質(zhì)干擾;0.250 mg/ml線性標(biāo)準溶液連續(xù)6針進樣,峰面積RSD為0.2%。系統(tǒng)適用性(峰面積RSD≤2.0%)和專屬性均符合要求。

    2.3 準確度試驗

    按準確度試驗要求,對3個限度水平的準確度溶液進行離子色譜測定,計算得平均回收率(n=9)為97%,RSD為4.9%。符合回收率90%~110%、RSD<15%的要求。

    2.4 精密度、重復(fù)性和穩(wěn)定性試驗

    按精密度、重復(fù)性和穩(wěn)定性試驗要求,各制備6份供試品溶液進行離子色譜測定,其中精密度和重復(fù)性測試的RSD分別為4.8%和5.2%,符合<15.0%的要求。工作標(biāo)準液2(10 mg/ml)及穩(wěn)定性溶液于室溫放置8 h內(nèi)較穩(wěn)定。

    2.5 樣品測定

    從3批原料藥中取樣測定,計算得3批樣品中亞硝酸根檢出量分別為0.027、0.032 和0.036 mg/ml。

    3 討論

    亞硝酸根限度值:按亞硝酸鈉CPDB(潛在致癌物數(shù)據(jù)庫)毒性數(shù)據(jù)計算(TD50線性外推法)[9],取大鼠的限度值167 mg/(kg·d),計算亞硝酸根限度,則替硝唑中亞硝酸根限度為55.68 mg/ml。按此標(biāo)準判斷,所選用的原料中亞硝酸根檢出量遠遠小于限度。

    本研究建立的方法與傳統(tǒng)的亞硝酸根測定方法(比色法、紫外分光光度法)比較,靈敏度更高,測試更準確。與已報道的離子色譜法相比,前處理簡單,環(huán)保,準確度和靈敏度更適用于藥物中的基因毒性雜質(zhì)研究;本研究只對一種替硝唑的基因毒性雜質(zhì)進行了研究,今后會根據(jù)合成路線,對多種基因毒性雜質(zhì)開展研究。

    參考文獻

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