BMJ快速推薦《SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑治療成人2型糖尿病的臨床實(shí)踐指南》解讀

安康，李舍予

2型糖尿病通過(guò)增加心血管、腎臟及其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)，成為我國(guó)乃至全球最重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題［1-3］。盡管長(zhǎng)期生活方式干預(yù)和藥物治療作為2型糖尿病治療的基礎(chǔ)，具有較強(qiáng)的?？菩再|(zhì)，但成人2型糖尿病患者人群龐大［4］，全科醫(yī)生而非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生已成為成人2型糖尿病患者的實(shí)際長(zhǎng)期管理的主體［5］。內(nèi)分泌?？漆t(yī)生在2型糖尿病診療中更多承擔(dān)院內(nèi)血糖管理和與全科醫(yī)生互動(dòng)的角色，這在歐盟及美國(guó)則體現(xiàn)的更為突出［6-8］。然而，目前大多數(shù)2型糖尿病臨床實(shí)踐指南由內(nèi)分泌、心血管及腎臟?？漆t(yī)生撰寫(xiě)［9-13］，這些更多站在?？漆t(yī)生而非全科醫(yī)生角度制定的臨床診療策略，對(duì)全科醫(yī)生而言可能會(huì)晦澀難懂［14］。這也使得針對(duì)全科醫(yī)生的更加簡(jiǎn)單易懂的2型糖尿病臨床實(shí)踐指南的出版變的更為迫切。

近年來(lái)，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑作為兩種新型降糖藥物，被多項(xiàng)大樣本高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)其獨(dú)立于降糖作用的心血管及腎臟保護(hù)作用［15-18］。這些研究讓我們重新認(rèn)識(shí)了2型糖尿病的治療藥物，特別是SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑的使用依據(jù)和策略。在此背景下，BMJ雜志社、國(guó)際指南制定機(jī)構(gòu)MAGIC證據(jù)生態(tài)基金會(huì)（MAGIC evidence ecosystem foundation）與四川大學(xué)華西醫(yī)院一同發(fā)起針對(duì)兩種新型降糖藥物的臨床實(shí)踐指南的制定［19］。該指南依據(jù) BMJ快速推薦（BMJ Rapidrecommendation）規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化流程，以患者價(jià)值為指南出發(fā)點(diǎn)，召集來(lái)自全球十余個(gè)國(guó)家內(nèi)分泌、腎內(nèi)、全科醫(yī)學(xué)、老年醫(yī)學(xué)等臨床醫(yī)學(xué)專家和方法學(xué)家編制臨床問(wèn)題擬定診療策略，并與國(guó)際頂級(jí)證據(jù)合成團(tuán)隊(duì)收集最佳循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，最終制定這一針對(duì)全球2型糖尿病患者的《SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑治療成人2型糖尿病的臨床實(shí)踐指南》（以下簡(jiǎn)稱快速推薦）［19］。該指南的高度可視化的證據(jù)和推薦呈現(xiàn)工具為臨床實(shí)踐中的醫(yī)患共同決策提供了可能，而這些工具和貼近臨床的決策模式恰可能對(duì)我國(guó)全科醫(yī)生的2型糖尿病診療提供務(wù)實(shí)的幫助。本文將從我國(guó)全科醫(yī)生從事成人2型糖尿病臨床診療的角度，解讀這一新型臨床實(shí)踐指南。

1 SGLT-2抑制劑與GLP-1受體激動(dòng)劑在臨床實(shí)踐指南中的變遷

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）是位于腎小管的一系列離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，SGLT-2抑制劑通過(guò)抑制位于近曲小管SGLT-2分子，減少腎臟對(duì)鈉和葡萄糖的重吸收，進(jìn)而增加腎臟排出鈉和葡萄糖，減少體內(nèi)能量和葡萄糖負(fù)荷，以達(dá)到降低血糖和一定的減重作用。同時(shí)，SGLT-2抑制劑可以促進(jìn)更多的鈉通過(guò)腎臟排出體外，對(duì)血壓和心臟負(fù)荷均有一定的改善作用。其代表藥物包括卡格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈、艾托格列凈等。GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，可以通過(guò)抑制食欲，減少食物攝入，從而全面減輕體內(nèi)能量負(fù)荷。同時(shí)促進(jìn)進(jìn)食后胰島素分泌，減少胰高血糖素不恰當(dāng)分泌，進(jìn)而降低血糖。其代表藥物包括利拉魯肽、艾塞那肽、艾塞那肽周制劑、利西那肽、度拉糖肽（周制劑）、司美格魯肽（美國(guó)目前有口服和皮下注射周制劑兩種，國(guó)內(nèi)僅有皮下注射周制劑）等。

在2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南發(fā)布之前，SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑長(zhǎng)期以來(lái)作為二線或三線藥物，用于充分生活方式干預(yù)及二甲雙胍或其他降糖藥物治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者［20］。2019年下半年，ESC頒布了新的糖尿病診療指南，指南將2型糖尿病患者分為未使用降糖藥物的患者和已接受二甲雙胍治療的患者［11］。不論患者是否正在使用二甲雙胍，如果患者合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或處于ASCVD高?；驑O高危狀態(tài)，則不考慮血糖水平直接啟用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑。而當(dāng)使用這兩種藥物之一或同時(shí)使用后，糖化血紅蛋白仍不達(dá)標(biāo)再考慮啟用其他降糖藥物［11］。該指南采用了獨(dú)立于糖化血紅蛋白的糖尿病藥物治療策略，主要根據(jù)近年來(lái)發(fā)布的多項(xiàng)2型糖尿病心血管事件為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)（CVOT），提示SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑的心血管和腎臟保護(hù)并不依賴于降糖效果本身。即不論患者血糖高低，使用SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑均會(huì)有顯著的心血管和腎臟獲益。這時(shí)針對(duì)SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑的決策則不再依賴于血糖或糖化血紅蛋白的測(cè)定。自此，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）、歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）、全球腎臟病預(yù)后聯(lián)盟（KDIGO）、中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）等國(guó)內(nèi)外內(nèi)分泌、心臟、腎臟等學(xué)會(huì)均頒布指南，認(rèn)可了這種不依賴于血糖的SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑的使用策略［9-13，21］。

2 快速推薦對(duì)SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑使用的建議

本快速推薦適用于臨床醫(yī)生接診成人2型糖尿病患者時(shí)，考慮是否啟用SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床場(chǎng)景。在快速推薦中，這兩種藥物的選擇不再依賴于血糖或糖化血紅蛋白水平，而在于基線心血管及腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)，這與目前其他主流臨床實(shí)踐指南相一致。其中所謂基線風(fēng)險(xiǎn)是指不做任何干預(yù)的情況下某個(gè)患者在某個(gè)時(shí)點(diǎn)（通常為就診當(dāng)時(shí)）的未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生某個(gè)事件的可能性。本快速推薦中采用5年作為決策時(shí)間，即根據(jù)患者5年左右發(fā)生心血管、腎臟疾病及死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，進(jìn)一步判斷用藥。快速推薦強(qiáng)調(diào)，應(yīng)優(yōu)先選用經(jīng)本地資料驗(yàn)證的滿足臨床需要的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行基線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（例如我國(guó)可參考China-PAR模型）［22］。而當(dāng)沒(méi)有適合的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型或模型不可用（如China-PAR模型計(jì)算較為復(fù)雜，如無(wú)工具幫助很難在門(mén)診場(chǎng)景采用）時(shí)，快速推薦根據(jù)臨床醫(yī)生習(xí)慣，制定了簡(jiǎn)化版風(fēng)險(xiǎn)分層。

·無(wú)基礎(chǔ)心血管疾病及慢性腎臟病，且心腎危險(xiǎn)因素較少（不多于3個(gè)）；

·無(wú)基礎(chǔ)心血管疾病及慢性腎臟病，且心腎危險(xiǎn)因素較多（3個(gè)以上）；

·已診斷基礎(chǔ)心血管疾?。òü谛牟』蜃渲校?，且無(wú)慢性腎臟病〔包括估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1或尿白蛋白排泄率≥ 30 mg/24 h 或尿白蛋白肌酐比≥ 30 mg/g 或 3 g/mol〕；

·已診斷慢性腎臟病，且無(wú)心血管疾病；

·同時(shí)診斷心血管疾病和慢性腎臟病。

其中心腎危險(xiǎn)因素包括老年人（年齡＞60歲）、男性、高危族裔（亞裔、非洲裔和西班牙裔）、心血管或腎臟疾病家族史、正在吸煙、血脂異常、血糖控制不理想及血壓控制不理想。其中血脂、血糖和血壓控制不理想意指患者指標(biāo)超過(guò)其個(gè)體化目標(biāo)，在我國(guó)這個(gè)目標(biāo)可以參考近期中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)的相關(guān)專家共識(shí)［23］。但當(dāng)臨床醫(yī)生考慮該個(gè)體化目標(biāo)不可用或不清楚時(shí)，可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：總膽固醇≥5.2 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1 mmol/L為血脂異常，糖化血紅蛋白＞6.5%為血糖控制不理想，而血壓 ＞140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）為血壓控制不理想。值得注意的是，快速推薦對(duì)于無(wú)基礎(chǔ)心血管疾病及慢性腎臟病的2型糖尿病患者根據(jù)是否多于3個(gè)心腎疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行的劃分，并非強(qiáng)調(diào)危險(xiǎn)因素的數(shù)量，而是強(qiáng)調(diào)心腎疾病一級(jí)預(yù)防人群的風(fēng)險(xiǎn)細(xì)分。有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生應(yīng)更多理解這兩個(gè)層級(jí)的含義：≤3個(gè)心腎危險(xiǎn)因素的分組傾向于那些具有最低心腎風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，而＞3個(gè)危險(xiǎn)因素的分組更傾向于那些心腎風(fēng)險(xiǎn)高于最低風(fēng)險(xiǎn)，卻低于心腎疾病二級(jí)預(yù)防的患者。

在確認(rèn)人群后，快速推薦分別給出5條推薦意見(jiàn)：

（1）在無(wú)基礎(chǔ)心血管疾病及慢性腎臟病且心腎危險(xiǎn)因素較少的2型糖尿病患者中，在考慮是否加用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑時(shí)，應(yīng)與患者充分討論其風(fēng)險(xiǎn)和獲益，但不常規(guī)推薦SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑（弱推薦）。

（2）在無(wú)基礎(chǔ)心血管疾病及慢性腎臟病且心腎危險(xiǎn)因素較多的2型糖尿病患者中，應(yīng)與患者充分討論風(fēng)險(xiǎn)和獲益，推薦考慮使用SGLT-2抑制劑（弱推薦），而不常規(guī)推薦GLP-1受體激動(dòng)劑（弱推薦）。

（3）在患有心血管或腎臟基礎(chǔ)疾病之一（而非同時(shí)患心血管疾病或慢性腎臟病）的患者中，應(yīng)與患者充分討論風(fēng)險(xiǎn)和獲益，推薦考慮使用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑之一（弱推薦）。

（4）在同時(shí)患有心血管及腎臟基礎(chǔ)疾病的患者中，常規(guī)推薦SGLT-2抑制劑（強(qiáng)推薦），在與患者充分討論風(fēng)險(xiǎn)和獲益后，也可推薦考慮使用GLP-1受體激動(dòng)劑（弱推薦）。

（5）當(dāng)患者需在SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑之間做出選擇時(shí)，考慮到GLP-1受體激動(dòng)劑的風(fēng)險(xiǎn)及獲益，特別是其給患者所造成的使用負(fù)擔(dān)（目前我國(guó)主要醫(yī)保報(bào)銷范圍內(nèi)的GLP-1受體激動(dòng)劑多為每日1～2次皮下注射），更傾向于使用SGLT-2抑制劑，但該決定同樣需要在與患者充分討論風(fēng)險(xiǎn)和獲益后做出（弱推薦）。

當(dāng)閱讀該指南時(shí)，應(yīng)特別注意本快速推薦中的“弱推薦”和“強(qiáng)推薦”是基于GRADE方法學(xué)體系的專用名詞［24］?！皬?qiáng)推薦”指干預(yù)（這里指兩種新型降糖藥物）所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益的差異較為明確，明顯支持用藥（或不用藥），在大多數(shù)情況下大多數(shù)患者均會(huì)選擇使用（或不使用）該干預(yù)。這時(shí)，臨床醫(yī)生僅需簡(jiǎn)單介紹用藥的目的、風(fēng)險(xiǎn)和獲益以及注意事項(xiàng)即可。僅當(dāng)臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)一些特殊情況，或患者特別提出一些合理的顧慮時(shí)，可能不采納該推薦意見(jiàn)。而“弱推薦”則指干預(yù)所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益并非十分明確，其衡量標(biāo)準(zhǔn)因人而異。例如有些患者對(duì)終末期腎病慢性透析的生活狀態(tài)特別不能接受，而對(duì)死亡的接受程度反而更高。同時(shí)另一些患者則相反。這種差異被稱為患者的價(jià)值觀或偏好。這時(shí)，需要臨床醫(yī)生將藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益信息客觀地告知患者，使其在醫(yī)生的指導(dǎo)下理性地做出符合自己決定。這一過(guò)程被稱為醫(yī)患共同決策［25］——醫(yī)生在這一過(guò)程中除了關(guān)注患者的決策本身，務(wù)必要認(rèn)真詢問(wèn)患者做出這一決策的理由，確保患者做出的決策充分理性，而非基于不充分信息或特殊情緒。見(jiàn)圖1。

圖1 SGLT-2 抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用路徑Figure 1 Recommendations for clinical use of SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists

3 如何進(jìn)行臨床決策

當(dāng)臨床醫(yī)生考慮是否在成人2型糖尿病患者中加用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑中的一種時(shí)——特別是當(dāng)血糖控制不佳，或病情出現(xiàn)變化時(shí)（如新診斷了冠心病或發(fā)現(xiàn)尿白蛋白排泄率增加或eGFR下降）——臨床醫(yī)生應(yīng)充分考慮啟用這兩種藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。

其中SGLT-2抑制劑對(duì)患者所帶來(lái)的獲益包括死亡、非致死性心肌梗死、腎衰竭（需要透析）、因心力衰竭住院和嚴(yán)重高血糖的風(fēng)險(xiǎn)降低，同時(shí)可能帶來(lái)近2 kg的體質(zhì)量下降。而GLP-1受體激動(dòng)劑的獲益與SGLT-2抑制劑相似，但對(duì)心力衰竭住院的保護(hù)較弱，而更可能減少非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，體質(zhì)量平均減少約1.5 kg，生活質(zhì)量也有一定提升。

在安全性方面，SGLT-2抑制劑也可能導(dǎo)致生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)成倍增加——當(dāng)2型糖尿病患者5年內(nèi)發(fā)生生殖道感染的基線風(fēng)險(xiǎn)為73例/1 000人時(shí)，SGLT-2抑制劑可能增加143例更多的生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)［19，26］。男性生殖道感染通常為龜頭炎，而在女性為陰道炎。如果不考慮SGLT-2抑制劑的使用，女性生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)男性的2倍，如曾發(fā)生過(guò)生殖道感染，則其再次發(fā)生生殖道感染的風(fēng)險(xiǎn)可能增加10余倍。雖然指南并未提供針對(duì)每個(gè)個(gè)體生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算值，但臨床醫(yī)生應(yīng)充分評(píng)估使用該藥物后發(fā)生生殖道感染的風(fēng)險(xiǎn)，并提前采取預(yù)防措施。例如，對(duì)使用SGLT-2抑制劑的患者應(yīng)進(jìn)行保持會(huì)陰部清潔的相關(guān)健康教育，保持每天不少于1次的會(huì)陰部清潔。如果發(fā)生疑似生殖道感染的表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診。雖然不必常規(guī)告知患者，但臨床醫(yī)生也應(yīng)知道，使用SGLT-2抑制劑可能存在引起一種嚴(yán)重的生殖道感染的風(fēng)險(xiǎn)，即Fournier壞疽。盡管Fournier壞疽非常罕見(jiàn)（全球僅百余例報(bào)道），但也提示當(dāng)患者忽視其輕度生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)而不到正規(guī)醫(yī)院就診，可能會(huì)導(dǎo)致感染加重。此外，使用SGLT-2抑制劑的患者也有很小的概率發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒［27］。應(yīng)注意SGLT-2抑制劑相關(guān)的酮癥或酮癥酸中毒，患者血糖通常無(wú)明顯升高（隨機(jī)血糖＜13.9 mmol/L），如經(jīng)及時(shí)處理，一般不會(huì)造成嚴(yán)重?fù)p害，因此不必過(guò)于緊張。但應(yīng)注意提醒患者因胃腸道疾病出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等不適，或需要術(shù)前禁食禁飲，則需要根據(jù)情況考慮是否需暫停SGLT-2抑制劑的使用，或適當(dāng)監(jiān)測(cè)血清β羥丁酸或尿酮水平，不能因血糖不高而排除酮癥的可能性。一旦發(fā)生血酮或尿酮升高，則根據(jù)情況采取必要的處理措施，保障患者基本的碳水化合物營(yíng)養(yǎng)。但在考慮到SGLT-2抑制劑相關(guān)酮癥或酮癥酸中毒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)很低，且很少造成嚴(yán)重后果，因此對(duì)于大多數(shù)低風(fēng)險(xiǎn)患者無(wú)需減少SGLT-2抑制劑的使用。另外一些研究曾報(bào)告SGLT-2抑制劑可能造成低血容量相，進(jìn)而引起跌倒和骨折，以及對(duì)某些患者增加截肢的風(fēng)險(xiǎn)［28-30］。但在本快速推薦相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中并未得到證實(shí)［26］。雖然以上信息可能是臨床醫(yī)生需要了解的知識(shí)，但這些安全性考慮目前尚不足以影響臨床決策。

有研究顯示，2型糖尿病患者使用GLP-1受體激動(dòng)劑的主要顧慮為5年間每1 000人中約58例患者發(fā)生不能耐受的嚴(yán)重胃腸道不良事件［26］。這里提到的胃腸道不良事件的絕對(duì)數(shù)目雖然不多，但指的是較為嚴(yán)重而導(dǎo)致患者停藥的不良事件，而那些相對(duì)輕微的胃腸道不良事件則可能遠(yuǎn)多于此。有些學(xué)者主張GLP-1受體激動(dòng)劑相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)可能通過(guò)減少進(jìn)食，進(jìn)而改善患者減重和降糖的療效，但臨床醫(yī)生在消除患者對(duì)用藥后引起進(jìn)食減少而“營(yíng)養(yǎng)不良”的顧慮同時(shí)，仍應(yīng)重視影響患者生活質(zhì)量的胃腸道不良反應(yīng)，這些不適對(duì)于部分患者可能造成比糖尿病本身更大的痛苦。此外，在本快速推薦中，GLP-1受體激動(dòng)劑的推薦位置略低于SGLT-2抑制劑的一個(gè)重要原因是由于皮下注射所致的使用負(fù)擔(dān)。根據(jù)本快速推薦的患者焦點(diǎn)小組研究和患者價(jià)值觀與偏好的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，大多數(shù)2型糖尿病患者對(duì)皮下注射藥物通常心存忌憚——本快速推薦在平衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益時(shí)主要基于目前最為常用的每天注射1次的GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行的。研究提示，每周1次皮下注射會(huì)顯著減少2型糖尿病患者對(duì)皮下注射制劑的反感［19，31］。當(dāng)然，這些考慮在患者中存在高度異質(zhì)性，具體決策時(shí)應(yīng)在充分了解患者的想法后一同做出決策。以往研究曾提出GLP-1受體激動(dòng)劑可能與胰腺炎、胰腺癌、膽管疾病和甲狀腺濾泡細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［32-33］。但這些不良事件發(fā)生率很低，且未被高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)［34］，因此不應(yīng)作為影響臨床決策的依據(jù)。

4 如何使用快速推薦

如果認(rèn)為該快速推薦僅是一部文字描述的指南，那么就低估了其存在的意義。快速推薦的網(wǎng)頁(yè)版不僅提供了可視化總結(jié)工具（visual summary），還提供了用于醫(yī)患共同決策的MATCH-IT交互工具［35］。臨床醫(yī)生在打算向患者推薦SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑時(shí)，可以通過(guò)該交互工具快速查詢指南推薦意見(jiàn)及其依據(jù)。這些工具直觀易懂，臨床醫(yī)生使用時(shí)不必像閱讀傳統(tǒng)指南一樣，需要把具體的推薦內(nèi)容及患者潛在的風(fēng)險(xiǎn)和獲益爛熟于心，而后進(jìn)行臨床實(shí)踐。這些工具特別適合從事非糖尿病?？频娜漆t(yī)生和普通內(nèi)科醫(yī)生。

當(dāng)臨床醫(yī)生在門(mén)診或病房接診某一患者時(shí)，首先確定目標(biāo)人群分類，隨后定位到對(duì)應(yīng)的推薦條目。臨床醫(yī)生可以快速閱讀針對(duì)該患者的推薦意見(jiàn)，如需要進(jìn)行醫(yī)患共同決策可以點(diǎn)擊下面的證據(jù)資料（evidence profiles），查看使用或使用這兩種藥物之一所對(duì)應(yīng)量化的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。隨后的個(gè)體化考慮（individual consideration）中包括了關(guān)鍵實(shí)踐要點(diǎn)（practice issue），指出臨床醫(yī)生在使用中的具體注意事項(xiàng)和使用小技巧。如希望通過(guò)該快速推薦進(jìn)行醫(yī)患共同決策，還可以進(jìn)一步點(diǎn)擊網(wǎng)頁(yè)上的MAGICapp鏈接［36］進(jìn)入MAGICapp平臺(tái)進(jìn)行指南查詢。該平臺(tái)可以查詢指南全文，其中的研究證據(jù)（research evidence）工具可以提供完整的證據(jù)資料。而決策輔助（decision aids）工具可以幫助患者更快更容易的理解其是否啟用藥物所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，增加醫(yī)患溝通效率，使在門(mén)診診間或病房床旁實(shí)現(xiàn)糖尿病用藥的醫(yī)患共同決策成為可能。

5 如何看待糖化血紅蛋白和血糖控制

該快速推薦和近年來(lái)多項(xiàng)臨床實(shí)踐指南中所采用的“基于基線風(fēng)險(xiǎn)的決策模式”中，糖化血紅蛋白和血糖監(jiān)測(cè)帶來(lái)的幫助非常有限。在該快速推薦中，血糖控制不滿意僅作為心腎疾病的危險(xiǎn)因素之一，用于劃分無(wú)基礎(chǔ)心血管疾病及慢性腎臟病患者的基線風(fēng)險(xiǎn)分類。那么，糖化血紅蛋白和血糖控制是否就不重要了呢？這個(gè)問(wèn)題要從兩方面回答。

一方面，糖化血紅蛋白“達(dá)標(biāo)”（或稱達(dá)到個(gè)體化控制目標(biāo)）作為糖尿病治療方案選擇依據(jù)的地位確實(shí)被弱化了。糖化血紅蛋白近年來(lái)已成為糖尿病管理中最穩(wěn)定反應(yīng)血糖長(zhǎng)期控制的重要替代終點(diǎn)（surrogate outcome）。但替代終點(diǎn)仍然不是患者重要的終點(diǎn)（patient-important outcome，PIO），僅當(dāng)缺乏PIO時(shí)才會(huì)利用替代終點(diǎn)進(jìn)行臨床決策［37］。隨著大量糖尿病CVOT結(jié)果的公布，SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑已有大量PIO的證據(jù)，且并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白或其他控制指標(biāo)對(duì)其療效存在顯著影響。因此，目前所采用的“基于基線風(fēng)險(xiǎn)”的治療策略在循證醫(yī)學(xué)上相比基于糖化血紅蛋白的決策更為可靠。如果從歷史的眼光看待糖尿病的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，從過(guò)去的尿糖、空腹血糖到現(xiàn)在的糖化血紅蛋白，其臨床意義均具有階段性。這些替代終點(diǎn)的價(jià)值本身是醫(yī)學(xué)研究根據(jù)其與PIO的相關(guān)性賦予的，而隨著人類對(duì)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷加深，這些替代指標(biāo)將不斷迭代，直到PIO可以直接指導(dǎo)臨床決策。臨床醫(yī)生和患者應(yīng)隨時(shí)意識(shí)到2型糖尿病的治療目的是通過(guò)預(yù)防并發(fā)癥改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命，血糖控制本身僅僅是一種手段，而并非2型糖尿病的治療目的。

另一方面，PIO為導(dǎo)向的臨床決策現(xiàn)階段可以讓糖化血紅蛋白退出歷史舞臺(tái)嗎？答案顯然是否定的。本快速推薦中，僅考慮到心血管、腦血管、心力衰竭和腎臟等替代終點(diǎn)，而并沒(méi)有考慮到糖尿病的神經(jīng)損害、眼底損害、糖尿病相關(guān)感染和糖尿病的急性并發(fā)癥。這些糖尿病并發(fā)癥的防治并非不重要，但仍缺乏一些PIO導(dǎo)向的證據(jù)，而在該快速推薦中無(wú)法體現(xiàn)?？紤]到心血管疾病及慢性腎臟病為糖尿病最重要的疾病負(fù)擔(dān)來(lái)源，在根據(jù)該快速推薦啟用或不啟用SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑后，仍需檢查糖化血紅蛋白和血糖控制情況，并參考其他臨床實(shí)踐指南是否啟用其他降糖藥物或胰島素。

6 其他用藥注意事項(xiàng)

快速推薦還介紹了其他實(shí)踐要點(diǎn)（practice issue）［38］。例如，使用SGLT-2抑制劑時(shí)可考慮多飲水，以避免口干和預(yù)防脫水。根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）審批規(guī)定，恩格列凈不應(yīng)用于 eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者，而卡格列凈、達(dá)格列凈和艾拓格列凈不應(yīng)用于eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者。如患者已有腎功能衰竭或已在接受透析則不應(yīng)繼續(xù)使用SGLT-2抑制劑。GLP-1受體激動(dòng)劑應(yīng)注意在30 ℃以下環(huán)境保存（艾塞那肽和貝那魯肽應(yīng)在25 ℃以下保存）。

SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑單獨(dú)使用均不引起低血糖，但如與其他存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)的藥物（如胰島素或磺脲類）聯(lián)用時(shí)可能會(huì)有低血糖風(fēng)險(xiǎn)。因此，在血糖達(dá)標(biāo)或接近達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者中啟用兩種藥物之一，則應(yīng)注意將有潛在低血糖風(fēng)險(xiǎn)藥物的劑量減少20%～50%，或轉(zhuǎn)化為相對(duì)低強(qiáng)度的治療。

7 總結(jié)

SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑可以有效降低成人2型糖尿病患者的心血管疾病及慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)，但也存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)和用藥負(fù)擔(dān)。臨床醫(yī)生應(yīng)充分考慮患者的實(shí)際情況及合理偏好，共同制定符合患者的個(gè)性化方案。2021年5月新頒布的《SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑治療成人2型糖尿病的臨床實(shí)踐指南》BMJ快速推薦為我國(guó)全科醫(yī)生在臨床實(shí)踐中選用這兩種藥物提供參考，并可作為醫(yī)患共同決策的輔助工具。

作者貢獻(xiàn)：李舍予進(jìn)行文章的構(gòu)思，安康和李舍予進(jìn)行文章的撰寫(xiě)，所有對(duì)論文有貢獻(xiàn)的作者，已經(jīng)同意將文章提交給期刊，并最終批準(zhǔn)了將要發(fā)表的版本，并同意對(duì)工作的所有方面負(fù)責(zé)。

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