大株紅景天注射液治療冠心病心絞痛的有效性和安全性的系統(tǒng)評價

李德恒 ，王天園 ，張會娜 ，馮碩 ，胡晶 ，王宏 ，李博 *

冠心病是全球心血管疾病中常見的一種，心絞痛是冠心病常見的分型之一，容易發(fā)生惡性心律失常和急性心肌梗死［1］，中國現(xiàn)有患心血管疾病人數(shù)為2.9億，且患病率呈上升趨勢。和其他疾病相比，心血管疾病死亡率居首位，占居民死亡構(gòu)成的40%［2］，嚴(yán)重影響人類壽命［3-4］。藥物治療是目前有效、重要的治療手段之一［5］。目前臨床指南針對冠心病心絞痛常用藥物為β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、他汀類藥物等，但可能引起低血壓、內(nèi)皮功能損害、肝臟損害和肌病等不良反應(yīng)［6］。紅景天味甘、苦，性平，歸肺、心經(jīng)。具有平喘通脈、活血益氣之功，用于心痛胸痹、血瘀氣虛、氣喘倦怠等疾病［7］。紅景天及其相關(guān)制劑已逐漸應(yīng)用于心血管疾病治療中，其治療機制也逐漸明確［8］。大株紅景天注射液已在國內(nèi)應(yīng)用多年，目前對該藥物的系統(tǒng)評價還不夠全面。本研究對大株紅景天注射液治療冠心病心絞痛進行Meta分析，目的在于為大株紅景天注射液治療冠心病心絞痛的治療效果提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 入選病例患者信息符合冠心病、心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組臨床治療以指南［9］推薦的西藥常規(guī)治療為主，在此基礎(chǔ)上輔以大株紅景天注射液通過靜脈滴注的方式進行治療。對照組臨床治療方案以冠心病心絞痛相關(guān)指南推薦的西藥常規(guī)治療為主要治療方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：心絞痛療效、心電圖療效（療效標(biāo)準(zhǔn)均符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［9］）；次要結(jié)局指標(biāo)：血液流變學(xué)指標(biāo)（高切變率下全血黏度、低切變率下全血黏度、纖維蛋白原、D-二聚體）、氧化應(yīng)激標(biāo)志物〔超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）〕、C反應(yīng)蛋白（CRP）、臨床有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻類型為綜述性研究；（2）重復(fù)發(fā)表的研究；（3）未能獲取全文的研究；（4）研究方案中設(shè)計的試驗組治療方案使用了除大株紅景天注射液以外的藥物；（5）未能提取到所需分析數(shù)據(jù)的研究。

1.3 檢索策略 計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMBase、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2021-01-13。中文檢索詞包括：大株紅景天注射液，冠心病心絞痛，隨機。英文檢索詞包括：Sofren Injection，Rhodiola Wallichiana Injection，Ngina Pectori。 根 據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點要求，采取主題詞并用自由詞的方式，或用上述檢索詞在主題、全文、關(guān)鍵詞、題目等進行綜合檢索。

1.4 文獻篩選與資料數(shù)據(jù)提取 由2名研究者根據(jù)確定的文獻納排標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻篩選，結(jié)合本研究納入文獻相關(guān)特點，制定文獻信息提取表，主要包括以下信息：（1）第一作者姓名；（2）發(fā)表時間；（3）樣本量；（4）研究對象平均年齡；（5）干預(yù)措施；（6）療程；（7）結(jié)局指標(biāo)。意見不一致時通過咨詢第三方評價者意見，共同討論決定。

1.5 偏倚風(fēng)險評價 根據(jù)Cochrane Handbook 5.3.0提供的文獻評價標(biāo)準(zhǔn)對所納入的研究進行偏倚風(fēng)險評價，包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者及受試者施盲、研究結(jié)局盲法評價、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚共7條進行風(fēng)險偏倚評估。每個條目若滿足即為低風(fēng)險，不滿足即為高風(fēng)險，研究中無充足信息判斷即為偏倚風(fēng)險不明。另根據(jù)Cochrane Handbook 5.3.0提供的文獻評價標(biāo)準(zhǔn)逐條對納入研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價。偏倚風(fēng)險評價、方法學(xué)質(zhì)量評價均由2名研究者獨立進行，意見不一致時通過咨詢第三方評價者意見，討論決定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta統(tǒng)計分析。二分類變量選用相對危險度（relative risk，RR）及其95% 可信區(qū)間（confidence interval，CI）為統(tǒng)計量；連續(xù)性變量同一干預(yù)措施測量方法或單位完全相同時選用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI為統(tǒng)計量；不同測量方法或不同單位的連續(xù)型變量選用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）及其95%CI為統(tǒng)計量。納入研究的異質(zhì)性采用Q檢驗結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小，若0＜I2＜50%且P＞0.10認(rèn)為無明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若I2≥50%且P≤0.10認(rèn)為存在異質(zhì)性，需要對異質(zhì)性來源進行分析，如臨床異質(zhì)性不明顯時，選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與篩選 根據(jù)檢索策略檢索出相關(guān)文獻142篇，其中CNKI 39篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）21篇、維普網(wǎng)25篇、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺55篇、PubMed 2篇、EMBase 0 篇、The Cochrane Library 0 篇。去重后剩余 78 篇，閱讀題錄和摘要篩選后剩余30篇，閱讀全文根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后確定納入28篇［10-37］，具體文獻篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of RCTs screening

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入文獻28篇，均為RCT研究，共納入2 475例患者，文獻基本特征詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included RCTs

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 納入文獻整體偏低，主要存在選擇偏倚，用了錯誤的隨機方法或沒有交代清楚隨機序列的產(chǎn)生方法。（1）隨機分配方法：研究均提及隨機，其中12項［10-21］說明了隨機方法，有10項［10-12，14-20］為隨機數(shù)字表法，2項用了錯誤的隨機方法［13，21］；16項［22-37］未提及隨機方法。（2）分配方案隱藏：研究均未分配隱藏。（3）對研究者和受試者施盲情況：研究均未設(shè)盲。（4）研究結(jié)局盲法評價情況：研究均未對研究結(jié)局進行盲法評價。（5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：研究已完成的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均具有完整性。（6）選擇性報告研究結(jié)果情況：研究均未選擇性報告研究結(jié)果。（7）其他偏倚來源：研究均未提及其他偏倚情況。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價，見表2；偏倚風(fēng)險評價，見圖2；偏倚風(fēng)險總結(jié)，見圖3。

表2 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評價Table 2 The methodological quality of included RCTs

圖2 偏倚風(fēng)險評價Figure 2 Risk of bias assessment graph of included RCTs

圖3 偏倚風(fēng)險總結(jié)Figure 3 Risk of bias assessment summary for each included RCT

2.4 Meta分析

2.4.1 心絞痛療效 12 篇文獻［11-13，18，22，24，27，29，30，33，34，36］介紹了治療心絞痛的療效，共1 164例患者。行異質(zhì)性檢驗，I2=62%，P=0.002，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組治療心絞痛療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.22，95%CI（1.13，1.31），P＜0.000 01〕，見圖 4。

圖4 兩組治療心絞痛療效比較的森林圖Figure 4 Forest plot comparing the angina response to treatment between two groups

2.4.2 心電圖改善率 19 篇文獻［10，13，14，16，18-21，23-25，27，29，30，32-34，36，37］介紹了心電圖改善率，共 1 595 例患者。行異質(zhì)性檢驗，I2=45%，P=0.02，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組心電圖改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.22，95%CI（1.16，1.29），P＜0.000 01〕，見圖5。

圖5 兩組心電圖改善率比較的森林圖Figure 5 Forest plot comparing the electrocardiographic response rate to treatment between two groups

2.4.3 血液流變學(xué)指標(biāo)

2.4.3.1 高切變率下全血黏度 5 篇文獻［11，24，26，32，33］介紹了改善高切變率下全血黏度效果，共446例患者。行異質(zhì)性檢驗，I2=0，P=0.97，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組改善血液流變學(xué)指標(biāo)高切變率下全血黏度效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-1.06，95%CI（-1.20，-0.91），P＜0.05〕，見圖 6。

圖6 兩組改善高切變率下全血黏度效果比較的森林圖Figure 6 Forest plot comparing the decrease in whole blood viscosity under a high shear rate between two groups

2.4.3.2 低切變率下全血黏度 4 篇文獻［11，24，32，33］介紹了改善低切變率下全血黏度效果，共366例患者。行異質(zhì)性檢驗，I2=0，P=1.00，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組改善低切變率下全血黏度效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-1.61，95%CI（-1.90，-1.31），P＜0.000 01〕，見圖 7。

圖7 兩組改善低切變率下全血黏度效果比較的森林圖Figure 7 Forest plot comparing the decrease in the viscosity of whole blood under a low shear rate between two groups

2.4.3.3 纖維蛋白原 6 篇文獻［11，24，26，32，33，37］介紹了改善纖維蛋白原效果，共529例患者。行異質(zhì)性檢驗，I2=0，P=0.88，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組改善纖維蛋白原效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-0.36，95%CI（-0.48，-0.24），P＜0.000 01〕，見圖 8。

圖8 兩組改善纖維蛋白原效果比較的森林圖Figure 8 Forest plot comparing the improvement in fibrinogen between two groups

2.4.3.4 D- 二聚體 5 篇文獻［11，24，26，32，33］介紹了改善 D- 二聚體效果，共446例患者。行異質(zhì)性檢驗，I2=0，P=1.00，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組改善D-二聚體效果優(yōu)于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-19.84，95%CI（-45.58，-5.91），P=0.13〕，見圖 9。

圖9 兩組改善D-二聚體效果比較的森林圖Figure 9 Forest plot comparing the improvement in D-dimer between two groups

2.4.4 氧化應(yīng)激標(biāo)志物

2.4.4.1 SOD 2篇文獻［17，25］介紹了改善SOD效果，共199例患者。行異質(zhì)性檢驗，I2=0，P=0.66，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組改善SOD效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=2.52，95%CI（2.14，2.89），P＜0.000 01〕，見圖 10。

圖10 兩組改善SOD效果比較的森林圖Figure 10 Forest plot comparing the improvement in SOD between two groups

2.4.4.2 MDA 2篇文獻［17，25］介紹了改善MDA效果，共199例患者。行異質(zhì)性檢驗，I2=86%，P=0.008，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組改善MDA效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=2.56，95%CI（-3.57，-1.56），P＜0.000 01〕，見圖 11。

圖11 兩組改善MDA效果比較的森林圖Figure 11 Forest plot comparing the improvement in malondialdehyde between two groups

2.4.5 CRP 2篇文獻［17，34］介紹了改善CRP效果，共192例患者。行異質(zhì)性檢驗，I2=0，P=0.99，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組改善CRP效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-2.15，95%CI（-2.62，-1.68），P＜0.000 01〕，見圖 12。

圖12 兩組改善CRP效度的森林圖Figure 12 Forest plot comparing the improvement in CRP between two groups

2.4.6 臨 床 有 效 率 16 篇 文 獻［10，14-17，19-21，23，25，26，28，31，32，35，37］介紹了臨床有效率改善情況，共 1 311 例患者。行異質(zhì)性檢驗，I2=0，P=0.76，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組臨床有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué) 意 義〔RR=1.24，95%CI（1.17，1.30），P＜0.000 01〕，見圖13。

圖13 兩組臨床有效率比較的森林圖Figure 13 Forest plot comparing the clinical response rate between two groups

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 5 篇文獻［16-17，20，27，34］介紹了不良反應(yīng)發(fā)生率，共440例患者。行異質(zhì)性檢驗，I2=0，P=0.45，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.68，95%CI（0.35，1.35），P=0.27〕，見圖14。

圖14 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖Figure 14 Forest plot comparing the incidence of adverse reactions between two groups

2.4.8 發(fā)表偏倚 對結(jié)局指標(biāo)心絞痛療效、心電圖療效、臨床有效率進行發(fā)表偏移分析，發(fā)現(xiàn)漏斗圖均存在不對稱，提示存在發(fā)表偏移，見圖15～17。由于其他結(jié)局指標(biāo)的Meta分析納入研究不足10篇，因此未進行漏斗圖分析其發(fā)表偏移。

圖15 心絞痛療效漏斗圖Figure 15 Funnel plot of publication bias in RCTs estimating the angina response to treatment

圖16 心電圖療效漏斗圖Figure 16 Funnel plot of publication bias in RCTs estimating the electrocardiographic response to treatment

圖17 臨床有效率漏斗圖Figure 17 Funnel plot of publication bias in RCTs estimating the clinical response rate

3 討論

3.1 本研究的主要發(fā)現(xiàn) 中醫(yī)對冠心病的認(rèn)識和探索已有幾千年的歷史，《足臂十一脈灸經(jīng)》是最早記載“心痛”的現(xiàn)存醫(yī)學(xué)文獻，該病證在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中首次較為詳細(xì)地論述［38］。冠心病在中醫(yī)學(xué)中稱為“胸痹”，“胸痹心痛”由漢代張仲景在《金匱要略》中首次提出并詳述病因、病機及治法［39］。冠心病發(fā)病機制主要包括脂質(zhì)過氧化、內(nèi)皮損傷反應(yīng)、血栓形成、血小板聚集等［40］。胸痹的病因包括寒邪、情志、正氣虧虛等，進而引發(fā)寒凝痹阻心脈、氣滯、瘀血等［41］。心主身之血脈，心是全身血脈運行的動力，心氣不足或心陽不足，致使血脈空虛，血行瘀滯，因此胸痹和血瘀關(guān)系密切［42］。大株紅景天注射液具有活血化瘀、改善循環(huán)之效［43］，合理運用中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛，可有效改善癥狀，提高療效。

紅景天苷具有抗缺氧、抗炎、抗氧化、抗衰老、抗疲勞等藥理活性，臨床上常用于防治紅細(xì)胞增多癥、肝損傷、腫瘤及心腦血管疾病等。在大腦中動脈栓塞模型中，紅景天苷可以誘導(dǎo)激活SOD，降低腦組織缺血再灌注損傷［44-45］。紅景天苷還能降低異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌缺血大鼠MDA的水平，提高缺血區(qū)心肌SOD活性，降低缺血區(qū)心肌MDA含量［46］。3.2 研究局限性 研究結(jié)果顯示，MDA各研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性，分析可能是指標(biāo)測量單位存在不同，建議建立統(tǒng)一的指標(biāo)單位標(biāo)準(zhǔn)。本研究納入的文獻質(zhì)量較低，研究普遍受到未提及隨機方法，分配隱藏、盲法實施欠缺的影響而可能存在偏移。對結(jié)局指標(biāo)進行發(fā)表偏倚分析提示，心絞痛療效、心電圖療效、臨床有效率可能存在發(fā)表偏倚。結(jié)局指標(biāo)選擇上應(yīng)考慮國際公認(rèn)的如生存率、死亡率、左心室射血分?jǐn)?shù)、內(nèi)皮功能、硝酸甘油使用量等客觀指標(biāo)。

3.3 對未來研究的啟示 近年來有研究表明［47-48］炎性反應(yīng)與冠心病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，炎性因子作為炎性反應(yīng)的指標(biāo)，在疾病發(fā)展過程中起重要作用，其中CRP是現(xiàn)有不多的可作為冠心病發(fā)病較強的獨立預(yù)測因子以及心血管危險因素，寫入了歐洲心臟病協(xié)會（ESC）指南［49］?，F(xiàn)有臨床試驗考慮炎性指標(biāo)仍較少，在實驗室指標(biāo)中建議可以考慮炎性指標(biāo)。

有研究報道氧自由基參與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展［50］，其中MDA間接地反映出機體細(xì)胞受自由基攻擊的嚴(yán)重程度，SOD間接反應(yīng)機體清除自由基的能力，二者與冠心病的發(fā)展相關(guān)［51-52］。因此可以考慮使用氧化應(yīng)激標(biāo)志物作為結(jié)局指標(biāo)。

4 結(jié)論

大株紅景天注射液對心絞痛治療有一定的療效，可能改善冠心病心絞痛患者心電圖情況，且不良反應(yīng)發(fā)生情況較少，提示臨床醫(yī)生在治療冠心病心絞痛時可以考慮在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用大株紅景天注射液，但現(xiàn)有臨床研究數(shù)量較少，質(zhì)量偏低，建議選用國際公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)，統(tǒng)一評分標(biāo)準(zhǔn)進一步驗證上述結(jié)論。

作者貢獻：李德恒、李博進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；王天園、張會娜進行數(shù)據(jù)收集；王天園、馮碩進行數(shù)據(jù)整理；胡晶、王宏進行統(tǒng)計學(xué)處理；李德恒、王天園進行論文的修訂；李博負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。