再次服用阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的價值

王慧，趙善坤，劉世雄，李欣

前列腺癌是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤，我國前列腺癌的發(fā)病率逐年升高，一半以上的新診斷患者已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1］，5年相對生存率僅為30%［2］。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）進(jìn)展后將轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration—resistant prostate cancer，mCRPC）， 治 療 手 段 有限，如不接受治療，患者中位生存期僅為12.3個月［3］。因此，如何延長轉(zhuǎn)移性前列腺癌（metastatic prostate cancer，mPC）患者的治療反應(yīng)期，成為提高腫瘤特異性生存期（cancer specific survival，CSS）的關(guān)鍵問題。新型抗雄藥物阿比特龍（AA）投入中國市場時間較短，多數(shù)患者只有單次用藥經(jīng)驗(yàn)，目前尚無關(guān)于其重復(fù)用藥是否有效的研究。本研究通過跟蹤兩例mPC患者的綜合診療過程，總結(jié)出兩次服用AA的療效，現(xiàn)報道如下。

1 患者資料

（1）患者1：男性，初診年齡69歲，身高170 cm，體質(zhì)量70 kg，WHO體力狀態(tài)評分為0分。既往無高血壓、糖尿病、手術(shù)及創(chuàng)傷史，18年前有肺結(jié)核病史，已治愈。

治療前評估：2016年11月，患者因“排尿不暢6個月”初次就診。初查前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA，參考值＜4 μg/L）為42.50 μg/L，直腸指診前列腺Ⅱ度增大，質(zhì)地不硬，未觸及結(jié)節(jié)，無壓痛，與直腸無粘連。腹部B超未見臟器轉(zhuǎn)移灶，胸部X線檢查未見異常。磁共振成像（MRI）：前列腺中央帶見多發(fā)增生結(jié)節(jié)，部分突入膀胱，恥骨聯(lián)合右側(cè)面見異常結(jié)節(jié)，直徑約1.2 cm，盆腔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)，經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢共8針，陽性8針，病理報告為Gleason 4+4，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）提示右側(cè)骶髂骨有轉(zhuǎn)移灶。臨床分期為T2cN0M1。

基礎(chǔ)治療：2016年12月開始接受持續(xù)雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）：皮下注射醋酸戈舍瑞林（商品名：諾雷德，阿斯利康制藥有限公司），3.6 mg/次，1次/月，每3～6個月監(jiān)測PSA與睪酮濃度，并保持睪酮濃度始終處于去勢水平（＜50 μg/L）；唑來磷酸 （商品名：艾朗，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），4 mg/次，1次/月。

抗雄治療：2016年12月—2017年7月接受比卡魯胺（商品名：康士得，阿斯利康制藥有限公司）治療，50 mg/次，1次/d，共8個月。PSA最低降至0.59 μg/L，治療結(jié)束時升至15.80 μg/L，骨掃描提示右恥骨、骶髂關(guān)節(jié)等處轉(zhuǎn)移。

化療：2017年7月—2018年4月接受多西他賽（商品名：艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）聯(lián)合潑尼松（docetaxel plus prednisone，DP）的化療方案，具體給藥方法為：多西他賽 75 mg/m2靜脈滴注，1 次 /3 周 + 潑尼松片 5 mg，1 次 /12 h，10個療程，共9個月。PSA持續(xù)降低，至結(jié)束時為4.50 μg/L。

首次AA治療（商品名：澤柯，西安楊森制藥有限公司）：具體方法為，AA聯(lián)合潑尼松（abiraterone acetate plus prednisone，AAP），AA 1.0 g空腹口服，1次 /d+ 潑尼松片5 mg，1 次 /12 h。2018 年 5 月 PSA 升至 15.80 μg/L， 開 始接受首次AAP治療，至2019年1月治療結(jié)束時PSA升高至40.70 μg/L，共8個月。MRI提示骨盆諸骨骨轉(zhuǎn)移，骨掃描提示骨盆諸骨骨轉(zhuǎn)移較前進(jìn)展。

間歇期治療：2019年2月接受骨盆區(qū)姑息性放療，總劑量40 Gy/20F。2019年3—9月，完全藥物撤退，PSA持續(xù)升高至186.70 μg/L。骨掃描提示多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移，病灶較前增加。

再次AA治療：2019年10月—2020年3月再次AAP治療，共5個月。PSA最低降至89.78 μg/L，至治療結(jié)束時PSA升至164.00 μg/L，共5個月。骨掃描提示骨盆外轉(zhuǎn)移灶增多，但骨盆灶較前改善，見圖1。

圖1 患者1在各治療階段的骨掃描圖Figure 1 Bone scan of patient 1 at each stage of treatment

（2）患者2：男性，初診年齡63歲，身高168 cm，體質(zhì)量69 kg，WHO體力狀態(tài)評分為0分。既往有高血壓病史，無糖尿病、手術(shù)及創(chuàng)傷史。

治療前評估：2014年1月，患者因“排尿不暢4個月”初次就診。初查PSA為258.00 μg/L，直腸指診前列腺Ⅱ度增大，質(zhì)地堅(jiān)硬，不活動，無壓痛，右側(cè)結(jié)節(jié)灶一處約1.5 cm；腹部B超未見內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶，胸部CT未見異常。前列腺M(fèi)RI：前列腺右側(cè)葉外周帶信號異常，結(jié)節(jié)突破包膜，盆區(qū)淋巴結(jié)及其他部位未見異常轉(zhuǎn)移信號。經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢共10針，陽性8針，病理報告為Gleason4+4；骨掃描：骨盆區(qū)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。據(jù)此臨床分期為T3aN0M1。

基礎(chǔ)治療：2014年2月開始接受持續(xù)ADT治療及唑來磷酸治療，具體給藥及PSA與睪酮的監(jiān)測方法同患者1。

首次AA治療：2014年2月—2015年6月接受首次AAP治療，共17個月，PSA最低為0.37 μg/L，治療結(jié)束時PSA升高至9.31 μg/L。骨掃描檢查顯示骨盆區(qū)轉(zhuǎn)移灶縮小。

間歇期治療：2015年6月—2016年6月更換為比卡魯胺（具體給藥方法同患者1），PSA無下降趨勢，并持續(xù)升高至160.00 μg/L，骨掃描檢查顯示骨盆區(qū)轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大，共12個月。2016年6月—2017年1月接受DP化療（具體給藥方法同患者1），共7個月，PSA持續(xù)降低，至結(jié)束時為1.16 μg/L，骨掃描檢查顯示骨盆區(qū)轉(zhuǎn)移灶再次縮小，3個月后PSA升高至6.03 μg/L。2017年4月，接受腹腔鏡下根治性前列腺切除術(shù)，術(shù)后病理報告：前列腺結(jié)節(jié)累及前列腺包膜外脂肪；雙側(cè)精囊、輸精管、尿道切緣、雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)均為陰性；Gleason4+5。術(shù)后6周PSA持續(xù)升高至18.25 μg/L，術(shù)后4個月（2017年8月）PSA升高至336.00 μg/L，復(fù)查前列腺M(fèi)RI未見前列腺區(qū)復(fù)發(fā)結(jié)節(jié)，骨掃描提示骨盆區(qū)病灶較前有進(jìn)展，未發(fā)現(xiàn)骨盆外其他部位轉(zhuǎn)移灶。

再次AA治療：2017年9月—2019年2月再次AAP治療，共17個月。PSA最低降至0.85 μg/L，至結(jié)束時PSA升至36.36 μg/L。復(fù)查骨掃描提示骨盆區(qū)病灶較2017年8月范圍縮小，其余部位未見轉(zhuǎn)移灶。

2 療效總結(jié)與對比

兩例患者初診時均為mPC；均存活并隨訪至2020年8月；均以相同方法接受了包括持續(xù)ADT、唑來磷酸、AAP、DP等在內(nèi)的綜合治療；均接受了包括兩次AA治療的“三明治”方案；均以相同方法監(jiān)測PSA及睪酮濃度；化療及再次AAP治療均為mCRPC期；均在轉(zhuǎn)變治療方案時進(jìn)行影像學(xué)進(jìn)展評估。二者診療的不同處有：首次AAP治療時機(jī)不同：患者1為mCRPC期，患者2為mHSPC期；序貫治療順序不同；患者對DP與AAP反應(yīng)程度不同：無論DP還是AAP，患者2的PSA最低點(diǎn)更低；患者總體獲益不同：藥物治療反應(yīng)期，患者1為30個月，患者2為41個月；患者1隨訪至2020年3月時為存活狀態(tài)，CSS＞40個月，患者2隨訪至209年2月時為存活狀態(tài)，CSS＞62個月。兩例患者在隨訪期的治療總結(jié)與PSA變化趨勢圖分別見圖2～3。

圖2 患者1在隨訪期的治療總結(jié)及PSA變化趨勢圖Figure 2 Treatment summary and PSA change trend of patient 1 during the follow-up period

3 討論

前列腺癌是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤，預(yù)計(jì)2016年北美地區(qū)前列腺癌新發(fā)病例約180 890例，占所有男性新發(fā)實(shí)體腫瘤總數(shù)的21%，死亡率僅次于肺癌［4］。美國的前列腺癌患者中，臨床局限性病例占81%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例占12%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例僅占4%［5］。我國的前列腺癌的發(fā)病率也逐年升高。

據(jù)估計(jì)，2015年我國前列腺癌新發(fā)病例有60 300例，死亡病例約26 600例［2］。但我國大多數(shù)前列腺癌患者在初診時就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，在北京、上海和廣州進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，國內(nèi)新診斷的前列腺癌患者中，54%的患者在診斷時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（包括骨和腹部器官轉(zhuǎn)移）［1］。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，5年相對生存率從未轉(zhuǎn)移患者的80%降至30%［2］，無進(jìn)展生存時間是未轉(zhuǎn)移患者的一半［6］。疾病進(jìn)展一旦由mHSPC進(jìn)入 mCRPC階段，預(yù)后一般較差。因此，如何最大限度延長這些患者對抗雄藥物的治療反應(yīng)期，就成為提高CSS的關(guān)鍵問題。

mPC的治療包括原發(fā)灶局部治療、轉(zhuǎn)移灶局部治療以及全身系統(tǒng)性治療。其中，系統(tǒng)治療是包括多種藥物或方法的綜合干預(yù)，包括藥物或手術(shù)性ADT、抗雄治療、根治性前列腺切除術(shù)、放療、化療、靶向治療等。ADT是mPC治療的基礎(chǔ)方法，能夠在短期內(nèi)迅速降低前列腺癌患者體內(nèi)雄激素水平，但平均應(yīng)答時間只能維持14～20個月，最終仍然會由mHSPC發(fā)展成為惡性度更高的mCRPC［7］。ADT治療后腫瘤組織內(nèi)仍然存在較高濃度的雄激素（包括睪酮、脫氫異雄酮、二氫睪酮和雄甾烯二酮），會繼續(xù)刺激前列腺癌細(xì)胞的生長［8］。當(dāng)疾病發(fā)展進(jìn)入mCRPC階段后，原有抗雄藥物不再有效，需要不斷地更換新型藥物。

英國科學(xué)家在20世紀(jì)90年代早期開發(fā)了能夠全面抑制體內(nèi)雄激素生成的藥物——AA。這是一種口服的高親和力、高選擇性CYP17抑制劑，可不可逆地抑制雄性激素合成途徑的細(xì)胞色素P450 17A1（CYP17A1），而后者在腎上腺、睪丸和前列腺合成雄激素的過程中起著關(guān)鍵作用［9］。最近5年在mHSPC治療研究方面取得了重大突破，2015年以前mHSPC的治療方案是單純的內(nèi)分泌治療，2015年CHAARTED研究表明mHSPC患者可以早期使用ADT+化療（多西他賽）方案，而抗雄藥物的更換，甚至是抗雄藥物撤退也僅是為了延緩患者進(jìn)入化療的時間或延長化療藥物治療周期［10］。隨后，2016年STAMPEDE研究［11］和2017年LATTITUDE研究［12］又提出mHSPC患者可以早期使用AA，2018版EAU［13］和AUA［14］指南將AA和多西他賽均推薦為mHSPC治療的一線方案。但是COU-AA-302分層研究［15］顯示，相對于單純潑尼松片治療，AAP治療無化療史mCRPC患者的中位生存期獲益 11.8個月（53.6 個月 vs 41.8個月），COU-AA-301 研究［16］則顯示APP治療有化療史mCRPC患者的中位生存期獲益4.6個月（15.8個月vs 11.2個月），以上研究均提示早期首選AA將比多西他賽具有更大的優(yōu)勢。原因在于，新型抗雄藥物與化療藥物之間存在交叉耐藥性［17］。傳統(tǒng)的二線藥物主要以雄激素信號通路為靶點(diǎn)，以酮康唑?yàn)槔浩湓诮Y(jié)構(gòu)或功能上與AA高度相似，理論上兩種藥物之間一定存在交叉耐藥性。在mCRPC階段首先嘗試使用傳統(tǒng)二線抗雄藥物可能會影響新型抗雄藥物的療效。同時，上述的這些傳統(tǒng)藥物僅能在有限的時間內(nèi)控制腫瘤，患者無法治愈［18-19］?；谏鲜鲅芯?，可以合理解釋本文患者在治療過程中的一些現(xiàn)象：如患者2經(jīng)AA治療后，再服用比卡魯胺無效，對序貫使用的多西他賽療效也影響不大；但是，患者1先經(jīng)比卡魯胺與多西他賽治療后，AA的治療反應(yīng)期明顯縮短。同時也應(yīng)該看到，雖然自2018年起AA已正式進(jìn)入我國mCRPC治療的醫(yī)保用藥目錄，但受制于經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和用藥條件的限制，我國大多數(shù)的初診mPC患者仍然無法承擔(dān)在早期的mHSPC期就開始服用AA的費(fèi)用。二線抗雄藥物雖無涉及生存資料的試驗(yàn)證據(jù)，但相關(guān)研究仍證實(shí)其能在一定程度上延緩患者接受化療的時間，并改善患者的生活質(zhì)量［20］。對無力承擔(dān)新型抗雄藥物治療費(fèi)用的患者，比卡魯胺和多西他賽仍然是這些患者首選的一線治療藥物。

圖3 患者2在隨訪期的治療總結(jié)及PSA變化趨勢圖Figure 3 Treatment summary and PSA change trend of patient 2 during the follow-up period

然而，上述的一系列重要研究均只聚焦于AA的單次抗雄療效，而沒有意識到再次服用AA的治療價值。在本研究中發(fā)現(xiàn)，在一定條件下再次服用AA治療仍然有效，從而形成“三明治”方案。推測這一現(xiàn)象的可能原因是：隨著腫瘤細(xì)胞對AA耐藥的比例逐漸升高，由mHSPC階段逐漸進(jìn)展到mCRPC階段。停用首次AA后，仍然有一定比例的敏感細(xì)胞繼續(xù)擴(kuò)增，或者是已經(jīng)耐藥的腫瘤細(xì)胞重拾敏感性，導(dǎo)致間隔一定時期再次使用AA治療仍然有效。但值得強(qiáng)調(diào)的是，基于上述多種藥物間交叉耐藥的原理，理論上并不是任何患者在任何時機(jī)使用“三明治”方案均有效，也不太可能存在三次以上有效用藥的“超級漢堡”。前述關(guān)于AA的幾項(xiàng)經(jīng)典研究［9-14］，主要針對起始用藥條件，而沒有提出停藥標(biāo)準(zhǔn)。從對比本文兩例患者不同序貫方案取得的療效不同來看，在首次AA治療出現(xiàn)PSA升高后即應(yīng)早期停藥（而不應(yīng)持續(xù)至出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展），可能更有利于延長第二次服用AA治療的藥物治療反應(yīng)期。本文兩例觀察對象雖均為腫瘤負(fù)荷較高的mPC患者，但序貫方案不同，療效差異也較明顯。與晚期（mCRPC）方案相比，早期（mHSPC）方案不僅能使患者在首次服用AA治療時的反應(yīng)性更好（17個月 vs 8個月），還可以使再次用藥的治療反應(yīng)期更長（17個月 vs 5個月），最終形成能使mPC患者明顯獲益的 “三明治”方案，藥物治療反應(yīng)期（41個月vs 30 個月）及最終的CSS（＞62 個月 vs ＞40個月）均明顯延長。

綜上所述，通過回顧分析、對比本文兩例mPC患者的診療過程提示，AA的抗雄“三明治”方案可作為延長mPC患者總體藥物治療反應(yīng)期和CSS的新策略；并且，與在mCRPC期實(shí)施“三明治”治療的晚期方案相比，在mHSPC期的早期用藥方案可使現(xiàn)有的mPC序貫治療得到進(jìn)一步優(yōu)化。

但是mPC患者的預(yù)后影響因素較多：如發(fā)病年齡、腫瘤負(fù)荷、基因突變等，治療又常包括ADT、抗雄、手術(shù)、放療、化療等方法，不同患者采取不同的聯(lián)合或序貫方案治療時，療效評估將是一項(xiàng)十分浩繁且久遠(yuǎn)的任務(wù)，目前難以對每種治療方法的療效進(jìn)行絕對客觀的評估，而僅能通過個案報道與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，對重復(fù)服用AA的規(guī)律進(jìn)行管窺。另外，再次服用AA的觀察樣本太少、臨床資料不完整、并且缺乏藥物敏感性基因檢測支持等，均需要在后續(xù)的研究中充實(shí)和完善，并進(jìn)行持續(xù)探討。

作者貢獻(xiàn)：王慧進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；趙善坤、劉世雄收集資料；趙善坤整理資料；劉世雄實(shí)施手術(shù)；李欣進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

（本文作者訪談內(nèi)容，請掃描下方二維碼查看）