淺析調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)在中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝的重要性

洪力 杜冰 王納 姚政 王維

【摘 要】 “知肝傳脾”“治肝實脾”乃中醫(yī)臨床治療肝病的經(jīng)典思路，肝脾之間可以相互影響，“脾氣健旺，使肝有所藏”?，F(xiàn)代研究表明，腸道微生態(tài)受到脾臟功能的調(diào)控同時，通過腸—肝軸影響肝臟。臨床治療上也把調(diào)理脾功能作為一種主要的治法，療效顯著。故文章基于對中醫(yī)肝脾理論的認識，從腸道微生態(tài)角度進行探討，初步認為脾臟的“主運化”和“主衛(wèi)”功能體現(xiàn)在腸道微生態(tài)，進而影響肝臟的代謝和免疫功能是中醫(yī)“治肝實脾”治療非酒精性脂肪肝的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】 腸道微生態(tài);中醫(yī);治肝實脾

【中圖分類號】R1 ? 【文獻標(biāo)志碼】 A ? ?【文章編號】1007-8517（2021）12-0004-05

Abstract：“Treating the liver and strengthening the spleen” is a classic treatment for liver diseases in TCM.It treats liver diseases by regulating the spleen.Traditional Chinese medicine believes that the liver and spleen can influence each other，“knowing the liver and spreading the spleen” and “the temper is vigorous，so that the liver has hidden”.Modern studies have shown that intestinal microecology affects the liver through the entero-hepatic axis and is closely related to the occurrence and development of NAFLD.This process is similar to the relationship between liver and spleen in traditional Chinese medicine.In clinical treatment，the spleen function is also taken as a main treatment，and the curative effect is remarkable.Therefore，based on the understanding of the theory of liver and spleen in traditional Chinese medicine，discuss the spleen from the perspective of intestinal microecology，and prelimly believes that the “main transportation and transformation” and “main health” functions of the spleen are reflected in intestinal microecology，and then affect the metabolism and immune function of the liver，which is an important way to treat non-alcoholic fatty liver by “treating liver and strengthening spleen” in traditional Chinese medicine.

Keywords：Intestinal Microecology;The Doctor of Traditional Chinese Medicine;Treat Liver and Strengthen Spleen

非酒精性脂肪肝（Non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種在沒有攝入過量的酒精的情況下，脂肪在肝臟進行積累的疾病。目前NAFLD是慢性肝病的常見病因，隨著肥胖流行程度的不斷提高，NAFLD的總體患病率不斷上升[1]。對于NAFLD形成的機制認識由公認的“二次打擊”學(xué)說上發(fā)展為“多層次打擊”[2]學(xué)說。此學(xué)說認為，腸道微生物組通過腸-肝軸與胰島素抵抗、內(nèi)毒素一起對NAFLD的形成發(fā)揮著重要作用。中醫(yī)認為的脾胃的功能是分解運輸營養(yǎng)物質(zhì)，其中定植在腸道中的腸道菌群在營養(yǎng)物質(zhì)的分解運輸中扮演重要角色，腸道菌群可能是中醫(yī)脾胃實現(xiàn)功能的生物學(xué)基礎(chǔ)?！爸胃螌嵠ⅰ钡睦碚撌侵嗅t(yī)臟腑學(xué)說發(fā)展出來的一種用于指導(dǎo)臨床的治療法則，歷代名醫(yī)均有提及。最早見于《難經(jīng)》，之后《金匱要略》中將此觀點發(fā)展為“上工治未病，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”?！端貑枴饨蛔兇笳摗氛f“歲木太過……脾土受邪”，《內(nèi)經(jīng)》說“脾氣健旺……使肝有所藏”。中醫(yī)認為肝脾之間存在著聯(lián)系，脾臟之氣化生的氣血充盈，滋養(yǎng)肝臟，肝病可以通過經(jīng)絡(luò)將疾病傳給脾，這種聯(lián)系的關(guān)鍵就是腸道微生態(tài)。

1 脾功能失調(diào)是NAFLD發(fā)病的重要步驟

肝主疏泄，脾主運化是肝和脾各自承擔(dān)重要的生理功能的高度概括。肝脾相互協(xié)調(diào)配合對于人體的消化功能非常重要。“木能疏土而脾滯以行”說的就是脾得肝之疏泄之力，升降協(xié)調(diào)，運化功能健旺?！案螢槟練?，全賴土以滋培，水以灌溉”形容的是脾主運化，脾氣健運，水谷精微充足，才能不斷地輸送和滋養(yǎng)于肝，肝才能發(fā)揮正常作用。

《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識》[3]指出，NAFLD病位在肝，涉及到脾、胃等臟腑。其臨床主要證候為肝郁脾虛、濕濁內(nèi)停、濕熱蘊結(jié)、痰瘀互結(jié)證等證型。而這些證型的病因和病理產(chǎn)物中，都存在著水濕不化產(chǎn)生的痰、濕，歸根結(jié)底依然是脾運化功能失?！，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對NAFLD認識的“多層次打擊”[2]中，初次打擊是由脂質(zhì)代謝的異常造成的脂肪在體內(nèi)異常堆積，這一現(xiàn)象和脾的運化功能失常造成的水濕化痰邪、濕邪有著高度一致性。

《靈樞·本藏》曰：“衛(wèi)氣者，司開合。衛(wèi)氣和則腠理致密矣”，《素問·痹論》中提到“衛(wèi)者，循于皮膚之中，分肉之間，熏于盲膜，散于胸腹。”描述了衛(wèi)氣處在調(diào)和狀態(tài)能抵御外來物質(zhì)的入侵，循行在皮膚肌腠，胸腹臟腑，布散全身。這就是《內(nèi)經(jīng)》提出的“脾為之衛(wèi)”。“多層次打擊”[2]認為腸道微生態(tài)的破壞會引起腸道通透性的增加，炎癥因子會透過腸道粘膜屏障進入人體，導(dǎo)致NAFLD進一步惡化形成非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）。這和衛(wèi)氣的防御功能有著非常高的重疊性。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于“脾”本質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，脾臟是以消化系統(tǒng)為主的多功能系統(tǒng)，與內(nèi)分泌和免疫等有密切聯(lián)系[4]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腸道的消化、吸收功能，腸道的屏障功能就包含在其中。腸道微生態(tài)又和消化系統(tǒng)密切相關(guān)，因此中醫(yī)“治肝實脾”法治療NAFLD的基礎(chǔ)可能就是腸道微生態(tài)。

2 腸道微生態(tài)是“治肝實脾”治療NAFLD的基礎(chǔ)

2.1 腸道微生態(tài)參與脾主運化影響NAFLD 古人認為的脾的運化功能是把食物進行分解變成人體可以吸收的營養(yǎng)物質(zhì)，并輸送到全身，《素問·經(jīng)脈別論》篇曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺……下輸膀胱……水精四布……揆度以為常也?！边@段對于“脾氣散精”的描述，描述了脾將飲食中的精微物質(zhì)分解出來，然后輸送到全身被利用;同時也強調(diào)了脾是升清降濁的樞紐，濁毒排出體外都離不開“脾主運”。

在脾主化的認識中，有學(xué)者提出脾參與的精微物質(zhì)轉(zhuǎn)化與糖脂的能量代謝有著一致性[5];腸道微生態(tài)中的菌群也是參與消化營養(yǎng)物質(zhì)，并把他們輸送到全身[6]。在消化營養(yǎng)物質(zhì)方面，腸道菌群將人體還未吸收的物質(zhì)分解成人體可以吸收的物質(zhì)，分解出來的物質(zhì)就包括短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）。SCFAs在脂肪生成中起著關(guān)鍵作用[7]，其中乙酸、丙酸、丁酸對膽固醇、游離脂肪酸、葡萄糖合成產(chǎn)生影響[8]，以減少脂肪在人體的堆積。

在運方面，“脾的運”不僅是運輸營養(yǎng)物質(zhì)的功能，更有排泄?jié)岫疚镔|(zhì)的功能。精不得散積而為濁，而“脾主運”的生理功能正常，體內(nèi)濁毒物質(zhì)才能順利排出體外[9]。腸道菌群能把分解的營養(yǎng)物質(zhì)通過腸肝循環(huán)輸送到肝臟，同時激活法尼酯X受體（Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）[10-12]，增加多余脂肪的消耗[13]。腸道中的雙歧桿菌能產(chǎn)生促進腸道運動的物質(zhì)使“濁物”排出體外[14]。有學(xué)者通過研究“脾胃-濁毒”與“腸菌-代謝綜合征”的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，提出腸道微生態(tài)雖解剖學(xué)定位在腸，功能卻屬脾的理論[15]。

綜上所述，脾的“運化”失調(diào)會造成菌群失調(diào)，腸道菌群的失調(diào)會造成更多脂肪在肝臟積累，進而形成NAFLD。脾的運化功能失調(diào)是NAFLD形成的重要原因。

2.2 腸道微生態(tài)參與脾主衛(wèi)影響NAFLD “脾主衛(wèi)氣”最早出現(xiàn)在《靈樞·師傳》中的“脾者主為衛(wèi)”。之后《靈樞·五癃津液別》中說：“五臟六腑，脾為之衛(wèi)?！币虼?，后世多有“脾主衛(wèi)氣”的說法。中醫(yī)認為衛(wèi)氣的功能主要是防御作用，且有學(xué)者認為其防御功能主要是對體內(nèi)臟腑的保護和消化系統(tǒng)的保護[16-19]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)將人體抵御病原體入侵的保衛(wèi)系統(tǒng)稱為免疫系統(tǒng)，其中脾臟、胃腸道的相關(guān)淋巴組織，腸黏膜分泌腸液都參與了此系統(tǒng)。腸道粘膜屏障將外部環(huán)境與內(nèi)部環(huán)境分隔開，防止細菌粘附，阻止抗原進入到固有層的屏障。屏障功能是由上皮層的完整性決定的，而腸道通透性是屏障功能的一個重要組成部分[20]。腸黏膜屏障功能下降時，內(nèi)毒素移位增加，損傷肝Kupffer細胞、星狀細胞，促進NASH進展為肝纖維化[21]。因此“脾”功能的失調(diào)影響腸道粘膜屏障導(dǎo)致對NAFLD向NASH轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[22]顯示，在NAFLD發(fā)展為NASH的階段，腸道菌群調(diào)控的FXR和代謝產(chǎn)物SCFAs在炎癥免疫上作用顯著。FXR能抑制炎癥因子的產(chǎn)生，防止腸道菌群位移導(dǎo)致的通透性增加[23-24]，減輕肝臟中的Toll樣受體活化和炎癥，進而減輕NASH。高脂飲食喂養(yǎng)敲除FXR的小鼠存在小腸細菌過度生長，進而引起腸道通透性增加，讓更多的促炎癥因子和促纖維化因子進入肝臟，引起NASH[25]。而SCFAs既能抑制脂多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥因子[26]，又能減少腸道通透性，減輕NASH進程[27]。更有研究確認丁酸能激活免疫-炎癥回應(yīng)[28-29]，抑制脂多糖和促炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，增強釋放抗炎癥的白介素10（IL-10）[30]，減少蛋白去乙酰化酶活性，減輕NASH[31]。因此，腸道微生態(tài)中的腸道粘膜屏障功能和脾主衛(wèi)氣功能有著相似性。腸道菌群通過影響腸道屏障，參與NAFLD向NASH的轉(zhuǎn)變。

綜上所述，腸道微生態(tài)在多次打擊形成NAFLD的過程中，既參與了營養(yǎng)的吸收和濁物的排出即脂肪的積累，又參與了免疫的調(diào)節(jié)即NAFLD向NASH的轉(zhuǎn)化，腸道微生態(tài)貫穿了NAFLD發(fā)生發(fā)展的全過程，也為腸道微生態(tài)成為治療NAFLD的靶點提供了基礎(chǔ)。而脾通過影響腸道微生態(tài)在兩個方面影響著NAFLD的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，一是代謝方面即中醫(yī)脾的運化，與多次打擊中的脂質(zhì)積累對應(yīng);一是防御方面即中醫(yī)脾主衛(wèi)氣，與多次打擊中的脂質(zhì)炎癥變化對應(yīng)。所以在調(diào)整腸道微生態(tài)就能同時從兩個方面對NAFLD起到防治作用，這可能就是“治肝實脾”治療NAFLD的實質(zhì)。

3 以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)為核心的NAFLD臨床實踐

有網(wǎng)絡(luò)分析統(tǒng)計，治療NAFLD首選中藥藥物大多數(shù)歸脾胃經(jīng)[32]。而大多數(shù)醫(yī)家臨床治療NAFLD都以健脾為主要治法之一[33-36]。健脾藥物主要集中在2個類型，補氣藥和祛濕藥，和現(xiàn)代研究的脾主運化和脾氣主衛(wèi)相吻合。

在單味藥物的研究上，發(fā)現(xiàn)人參提取物人參皂苷的生物學(xué)作用靶點是腸道菌群[37];黃連生物堿能治療高脂飲食引起的腸道菌群失衡，達到降脂效果[38]。健脾的復(fù)方藥物研究上，健脾方對大鼠腸道微生態(tài)有調(diào)節(jié)作用，通過改善腸道菌群多樣性來調(diào)節(jié)脾虛證[39-40]。參苓白術(shù)散可通過調(diào)節(jié)小鼠腸黏膜T細胞來增加免疫力，減輕小鼠的腸炎病癥[41]。黃芪建中湯可干預(yù)TLR-2介導(dǎo)的腸黏膜免疫屏障功能[42]。芪加術(shù)散（黃芪、白術(shù)、刺五加、甘草）可明顯促進腸道黏膜杯狀細胞數(shù)量的增殖，增強腸道黏液層的防護作用[43]。四君子湯總多糖和四君子湯去蛋白多糖均能明顯對抗環(huán)磷酰胺引起的腸道分泌性免疫球蛋白（SIgA）濃度下降，使其濃度恢復(fù)到正常水平[44]。

以上研究顯示，中藥運用健脾祛濕法治療NAFLD，多以改善腸道微生態(tài)平衡，調(diào)控脂質(zhì)代謝紊亂為目的，與脾主運化得觀點有著一定的相似性;中藥運用健脾補氣法治療NAFLD，通常是以減輕炎癥為直觀表現(xiàn)，這又與脾氣主衛(wèi)的認識有著高度吻合。

在藥物研究的基礎(chǔ)上，益生菌制劑治療研究開始慢慢發(fā)展。益生菌參與脂質(zhì)代謝和抑制內(nèi)毒素的生成，益生菌制劑針對NAFLD作用機制較為明確。更有學(xué)者[45]對益生菌制劑治療NAFLD進行薈萃分析（Meta-Analysis）后發(fā)現(xiàn)，益生菌制劑可輔助改善NAFLD患者的血脂代謝，炎癥因子及胰島素抵抗水平，可能對NAFLD具有一定的治療價值。

4 展望

目前針對NAFLD的無明顯副作用特效藥物還沒有出現(xiàn)，有明顯療效的藥物或多或少存在藥物副作用。本文從肝脾關(guān)系重新認識腸道微生態(tài)，重新定位腸道微生態(tài)在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的核心作用，腸道微生態(tài)為臨床診療NAFLD提供另一種可行的思路。中醫(yī)藥通過“治肝實脾”理論，調(diào)理脾胃治療NAFLD取得了一定的成效，而腸道微生態(tài)就是治肝實脾調(diào)理脾胃的核心目標(biāo)。如今腸道微生態(tài)與人體的營養(yǎng)、代謝等很多生理功能有著密切的聯(lián)系，參與各種疾病變化發(fā)展過程，而生物學(xué)作用機理卻一直無法闡明。中醫(yī)藥對于腸道微生態(tài)產(chǎn)生作用已經(jīng)開始成為熱門研究。本課題組冀以結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，進一步認識研究腸道微生態(tài)代謝差異，腸道菌群與宿主的基因互做等方面尋找更精準(zhǔn)的治療靶點，完善治肝實脾的生物學(xué)基礎(chǔ)，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度更好的認識該理論。

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（收稿日期2020-11-20： 編輯：劉 斌）