MOG抗體相關(guān)腦炎臨床特點與預(yù)后分析

尹翮翔 張遙 徐雁 朱以誠 彭斌 崔麗英

抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)的血清免疫球蛋白G(MOG-IgG)抗體是一種與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病有關(guān)的抗體。最初通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測，該MOG抗體被認為在多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)中發(fā)揮作用。近年來通過細胞法(cell-based assay，CBA)檢測到抗完整構(gòu)象的人MOG-IgG，并發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦干腦炎、急性播散性腦脊髓炎等表型與之具有很強的相關(guān)性，經(jīng)典MS表型則與之相關(guān)性并不強。MOG抗體所介導(dǎo)的疾病病理并未觀察到星形細胞破壞，這與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)的經(jīng)典病理改變即星形細胞病存在巨大差異。另外，在MOG抗體陽性患者中水通道蛋白(aquaporin，AQP)4抗體陽性者罕見。越來越多證據(jù)表明，MOG抗體介導(dǎo)的疾病在臨床特點、治療反應(yīng)和預(yù)后等方面與經(jīng)典的MS及AQP4抗體陽性NMOSD存在差異[1-11]。基于以上證據(jù)，目前已將MOG抗體介導(dǎo)疾病視為獨立的一類疾病體并稱之為MOG抗體相關(guān)疾病(MOG-IgG associated disorders，MOGAD)[12]。

盡管目前已有一部分關(guān)于MOGAD的隊列研究報道，但限于該疾病較為罕見，已發(fā)現(xiàn)病例數(shù)較少，在臨床病程、疾病復(fù)發(fā)及預(yù)后方面的證據(jù)尚十分欠缺。而作為MOGAD的少見類型，MOG抗體相關(guān)腦炎(以下簡稱MOG腦炎)臨床病例資料積累很少，基于中國人群的隊列研究更為罕見?；诖耍疚膶Ρ本﹨f(xié)和醫(yī)院建立的MOGAD數(shù)據(jù)庫中MOG腦炎患者的臨床資料進行回顧分析，旨在探究此類患者的臨床特征及預(yù)后，期望有助于臨床診療此類疾病。

1 對象和方法

1.1 觀察對象收集2017年1月至2019年6月北京協(xié)和醫(yī)院MOGAD患者數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)病歷資料；入組標準：符合《抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白免疫球蛋白G 抗體相關(guān)疾病診斷和治療中國專家共識》[12]中的MOGAD診斷標準，即存在至少一次符合急性脫髓鞘事件(視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦炎等)的發(fā)作(癥狀持續(xù)24 h以上)，且具有支持脫髓鞘事件的磁共振成像(MRI)證據(jù)或者電生理證據(jù)，血清MOG-IgG陽性，同時排除其他可能的診斷；病程超過1年。排除標準：僅1次就診記錄；兩次隨訪間隔短于6個月；血清AQP4-IgG陽性。

1.2 方法由統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)生收集患者的人口學(xué)資料，包括性別、年齡、發(fā)病年齡、病程等，同時定期(至少間隔半年)收集患者的疾病相關(guān)資料，包括擴展功能障礙狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS)評分、影像學(xué)資料、實驗室檢查結(jié)果(血清MOG-IgG及其他免疫指標)、復(fù)發(fā)情況(包括發(fā)作時間、臨床表現(xiàn)、治療及恢復(fù)情況等)、緩解期治療(治療方案、治療起始日期、有無治療中斷)等。

其中，臨床復(fù)發(fā)的定義為新的神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)超過24 h，除外感染、發(fā)熱等其他可能的病因，且距離前一次發(fā)作時間超過1個月。血清MOG-IgG抗體檢測均采用CBA法，腦脊液寡克隆區(qū)帶(oligoclonal band，OB)檢測采用等電聚焦聯(lián)合免疫印跡法。

根據(jù)患者有無腦炎(大腦、小腦或腦干等受累)發(fā)作史分為腦炎組與非腦炎組兩組，比較兩組患者在臨床資料特點、緩解期治療及預(yù)后方面的差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料，年齡、發(fā)病年齡、病程、年化復(fù)發(fā)率采用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示，末次EDSS評分采用中位數(shù)(范圍)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較共納入MOGAD患者86例，其中男33例(38.4%)、女53例(61.6%)，年齡8～66歲，年齡〔中位數(shù)(上、下四分位數(shù))〕22.3(12.2，33.2)歲，發(fā)病年齡〔中位數(shù)(上、下四分位數(shù))〕17.1(7.6，27.6)歲，病程〔中位數(shù)(上、下四分位數(shù))〕2.8(1.7，5.9)年。腦炎組與非腦炎組比較女性比例稍低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。腦炎組患者中位年齡及發(fā)病年齡均低于非腦炎組(P<0.05)。兩組患者病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義。具體見表1。

2.2 臨床表現(xiàn)腦炎組中45例(80%)患者以腦炎癥狀起病，即首次發(fā)病時存在大腦、小腦或腦干受累癥狀，另有10例患者以視神經(jīng)炎為首發(fā)表現(xiàn)，1例以急性脊髓炎為首發(fā)癥狀，在后期復(fù)發(fā)過程中出現(xiàn)大腦、小腦或腦干受累。腦炎發(fā)作期的臨床表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作〔19例(34%)〕、意識障礙〔7例(13%)〕、肢體無力〔4例(7%)〕、復(fù)視〔3例(5%)〕、嘔吐〔3例(5%)〕、步態(tài)不穩(wěn)(2例)、精神癥狀(2例)、反應(yīng)遲鈍(2例)、呃逆(1例)、記憶力下降(1例)等。在前驅(qū)期或發(fā)病期伴隨頭痛10例，伴隨發(fā)熱9例，病程中僅出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛等非特異表現(xiàn)2例。腦炎組患者在其他部位(如視神經(jīng)、脊髓)受累時表現(xiàn)與非腦炎組患者無差異。

2.3 腦炎組頭顱影像學(xué)病變分布特點腦炎組患者33例有頭顱MRI影像資料，29例存在顱內(nèi)異常病灶(部分病灶表現(xiàn)見圖1)，其中17例(51.5%)累及幕上深部白質(zhì)(圖1D)，15例(45.5%)累及皮層或皮層下白質(zhì)(圖1A～1C)，13例(39.4%)累及腦干(圖1E、1H)，8例(24.2%)累及基底節(jié)(圖1F)，7例(21.2%)累及丘腦，6例(18.2%)累及小腦，6例(18.2%)累及胼胝體(圖1D、1G)。病灶形態(tài)呈點狀、斑片狀、云霧狀、結(jié)節(jié)樣或假瘤樣，部分病灶腫脹，少數(shù)病灶可見不規(guī)則、結(jié)節(jié)樣增強效應(yīng)。隨著病情緩解，原有病灶可逐漸吸收，1例患者病變呈萎縮性改變。

2.4 血清學(xué)及腦脊液檢驗特點

2.4.1血清學(xué)：不同血清MOG抗體滴度比例在腦炎組與非腦炎組患者中無統(tǒng)計學(xué)差異。血清抗核抗體(ANA)檢測結(jié)果示，腦炎組13例陽性(23.2%)，非腦炎組3例陽性(10.0%)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。具體見表1。

2.4.2腦脊液：腦炎組腦脊液MOG抗體檢測數(shù)據(jù)13例，陽性7例(53.8%)；腦脊液白細胞檢測數(shù)據(jù)35例，升高19例(54.3%)；腦脊液OB檢測數(shù)據(jù)43例，陽性21例(48.8%)。非腦炎組腦脊液MOG抗體檢測數(shù)據(jù)4例，結(jié)果均為陰性；腦脊液白細胞檢測數(shù)據(jù)17例，升高6例(35.3%)；腦脊液OB檢測數(shù)據(jù)18例，陽性5例(27.8%)。不同腦脊液指標的比例分布兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，腦炎組患者中有4例同時合并腦脊液抗NMDAR抗體陽性。具體見表1。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸腦炎組與非腦炎組患者在緩解期治療方案方面無明顯差異。絕大多數(shù)患者緩解期治療均應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松5～15 mg/d)和(或)免疫抑制劑〔硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d)，或嗎替麥考酚酯1～1.5 g/d〕預(yù)防復(fù)發(fā)，僅2例(3.6%)非腦炎組患者在緩解期未應(yīng)用免疫治療。腦炎組中3例(5.4%)患者在緩解期僅用嗎替麥考酚酯維持治療，緩解期期僅用糖皮質(zhì)激素者腦炎組19例(33.9%)、非腦炎組8例(14.3%)。緩解期同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑者腦炎組34例(60.7%)、非腦炎組20例(66.7%)，其中56例腦炎組患者中32例應(yīng)用嗎替麥考酚酯、2例應(yīng)用硫唑嘌呤，30例非腦炎組患者中16例應(yīng)用嗎替麥考酚酯，4例應(yīng)用硫唑嘌呤。

表1 兩組MOGAD患者一般臨床資料比較

表2 兩組MOGAD患者治療及預(yù)后資料比較

圖 1 MOG腦炎患者MRI表現(xiàn)(病變部位如箭頭標示)：FLAIR序列可見右側(cè)額頂葉皮層及腦溝內(nèi)異常信號(A)，雙側(cè)額頂顳葉皮層下多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)樣病灶(B)，雙側(cè)額頂葉灰白質(zhì)交界處多發(fā)異常信號(C)，額頂葉深部白質(zhì)、胼胝體多發(fā)斑片樣病灶(D)；T2WI序列可見雙側(cè)橋臂、小腦(E)，左側(cè)基底節(jié)(F)，胼胝體(G)，以及雙側(cè)大腦腳、顳葉病灶(H)

腦炎組患者中位年化復(fù)發(fā)率為0.464(0.271，0.839)，非腦炎組患者中位年化復(fù)發(fā)率為0.192(0，1.009)。腦炎組患者無復(fù)發(fā)8例(14.3%)，復(fù)發(fā)1～3次40例(71.4%)，復(fù)發(fā)3次以上8例(14.3%)；非腦炎組患者無復(fù)發(fā)14例(46.7%)，復(fù)發(fā)1～3次9例(30%)，復(fù)發(fā)3次以上7例(23.3%)，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。末次EDSS評分兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔0(0～2.0)分比0(0～8.5)分，P>0.05〕。具體見表2。

3 討論

隨著對MOGAD的深入研究，MOG腦炎越來越受到重視，然而限于病例罕見等客觀原因，其臨床特征、治療及預(yù)后等特點尚未全面探明，本研究基于北京協(xié)和醫(yī)院長期建立的數(shù)據(jù)庫資料，對有腦炎發(fā)作史的MOGAD患者的臨床及預(yù)后特點進行總結(jié)。

本研究顯示MOGAD好發(fā)于青少年及年輕成人，且像MS、NMOSD等其他脫髓鞘疾病一樣以女性更為常見，與既往病例報道一致[13]。其中，腦炎患者男女比近1︰1.2，年齡及發(fā)病年齡較非腦炎患者組更低，提示年輕患者更容易經(jīng)歷腦炎發(fā)作史，這與既往研究中所報道的年輕患者更易出現(xiàn)ADEM樣表現(xiàn)而年長患者更易出現(xiàn)視神經(jīng)受累的現(xiàn)象相一致[14-15]。

MOG腦炎可有癲癇發(fā)作、發(fā)熱、高顱壓等臨床表現(xiàn)[16]。在本研究中，MOG腦炎患者中，常見的臨床表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作、認知功能下降、走路不穩(wěn)、意識障礙、精神癥狀、復(fù)視、嘔吐、呃逆等，少數(shù)患者僅有發(fā)熱、頭痛等非特異表現(xiàn)，與既往研究大致相符。因此，在臨床實踐中遇到類似癥狀的患者，除感染、自身免疫性腦炎、NMOSD、MS、急性播散性腦脊髓炎等病因，還需考慮MOG腦炎可能。

既往曾有文獻報道MOG腦炎患者獨特的影像學(xué)特點為基底節(jié)和腦橋受累，16.3%和6.1%患者存在皮層和腦膜受累[17]。另有文獻總結(jié)了14例MOGAD患者48份異常頭顱MRI結(jié)果，提示病變最常累及幕上深部白質(zhì)(64%)、皮層或皮層下白質(zhì)(57%)、腦橋(57%)，43%患者存在胼胝體病變，而腦室旁白質(zhì)(35.7%)、基底節(jié)(14.2%)受累相對少見[18]。在本研究中幕上深部白質(zhì)、皮層或皮層下白質(zhì)為最常見受累部位，腦干受累亦相對常見，超過20%患者存在丘腦或基底節(jié)受累。此外，尚有患者存在小腦、胼胝體不同程度受累。上述內(nèi)容提示MOGAD腦炎顱內(nèi)病變存在范圍較既往研究更廣泛，但受限于樣本量少及人種不同，不同研究得出的結(jié)論尚不完全一致。在既往文獻報道中，對MOG腦炎患者顱內(nèi)病變的強化特點及轉(zhuǎn)歸涉及較少。本研究的影像學(xué)隨訪資料顯示部分患者在病情緩解后顱內(nèi)病灶可消退，極少數(shù)患者可出現(xiàn)萎縮性改變，這一現(xiàn)象尚需更多病例及臨床觀察進一步探究。

在本研究中，腦炎組患者在腦脊液抗體陽性率、寡克隆區(qū)帶陽性率方面均較非腦炎組存在升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其可能原因為：并非所有納入研究的患者均進行了相關(guān)檢測，存在部分缺失數(shù)據(jù)，致使樣本量偏小?；谏鲜銮闆r，推測致病性抗體進入鞘內(nèi)等體液免疫機制可能參與了腦炎的發(fā)病過程，這有待更多的病例觀察及基礎(chǔ)研究進一步證實。

本研究中，56例腦炎組患者中有4例患者合并腦脊液抗NMDAR抗體陽性。既往研究表明MOG腦炎患者比AQP4抗體陽性的NMOSD患者更易同時合并抗NMDAR抗體，當MOG腦炎患者合并抗NMDAR抗體時，其臨床癥狀尚不能確定是由MOG抗體還是抗NMDAR抗體所致，但總體來說這部分患者對于糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等治療效果相對較好[19]。

目前關(guān)于MOG腦炎緩解期治療相關(guān)的臨床研究相對較少，尚無統(tǒng)一結(jié)論。本研究中，MOG腦炎患者組與非腦炎患者組緩解期治療方案選擇無明顯差異，均以小劑量糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)為多。兩組在易復(fù)發(fā)的特點亦未表現(xiàn)出明顯差異，這與既往文獻報道中中位隨訪53個月80%復(fù)發(fā)率的結(jié)論相一致[13]。另外，既往報道近一半MOGAD患者發(fā)作后出現(xiàn)永久性致殘[20]，本研究中無論腦炎組還是非腦炎組末次中位EDSS評分均為0，提示盡管容易復(fù)發(fā)，經(jīng)過及時的治療MOGAD患者預(yù)后均相對較好，這一結(jié)論尚需更多的數(shù)據(jù)支持。

本研究尚存在不足。首先，數(shù)據(jù)分析建立在回顧性隊列的基礎(chǔ)上，且為單中心數(shù)據(jù)，可能存在偏倚性；另外，在預(yù)后評價指標中側(cè)重EDSS等傳統(tǒng)功能評分，對認知功能等指標評價權(quán)重相對不足；限于樣本量，未能對不同治療組間展開療效評價及比較。研究結(jié)論尚有待未來更大規(guī)模、多中心、前瞻性隊列研究提供更多數(shù)據(jù)及證據(jù)支持。

綜上所述，本研究通過總結(jié)56例有腦炎發(fā)作史的MOGAD患者數(shù)據(jù)，表明MOG腦炎是MOGAD非常重要的臨床分型之一，其具有獨特的臨床特點和影像學(xué)特點，發(fā)病年齡更小的MOGAD患者更易經(jīng)歷腦炎發(fā)作。