多發(fā)性硬化認知障礙國內研究文獻現(xiàn)狀分析

鄒晨雙 張晏 陳海波 于普林

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經系統(tǒng)的炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病，其顯著特點為時間上的多發(fā)性(多次發(fā)作)及空間上的多發(fā)性(多個病變部位)，呈慢性發(fā)作性病程，晚期病情進展較快[1]。MS發(fā)病年齡高峰約33歲，女性多見，主要引起肢體無力、麻木及視覺障礙，是青年人致殘的重要疾病。認知障礙是MS常見的臨床癥狀之一，45%～70%的MS患者存在認知功能障礙[2]，累及注意、信息處理速度、記憶、視空間及執(zhí)行等多方面的功能，5%～10%的患者存在廣泛性認知受損[3]，對個人的生活和工作帶來極大困擾。本文采用文獻計量學方法對國內期刊所載有關MS認知障礙文獻的年代、機構、地區(qū)分布，文獻類型以及研究內容等進行歸納分析，旨在初步為MS認知障礙研究提供文獻計量學資料。

1 對象和方法

1.1 對象以國內中文期刊2020年以前所刊載MS認知障礙文獻為研究對象。文獻來源于萬方醫(yī)學網/萬方數(shù)據(北京萬方數(shù)據股份有限公司、萬方數(shù)據電子出版社)、中國學術文獻網絡出版總庫〔中國知網、中國學術期刊(光盤版)電子雜志社〕和維普數(shù)據庫。

1.2 方法

1.2.1文獻檢索：期刊范圍設置為全部國內期刊，標題、關鍵詞、中文主題詞設置為“多發(fā)性硬化(包括多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性硬化病)+認知障礙(包括神經心理、認知損害、認知功能障礙、認知功能損害、智能障礙、記憶障礙、失語、失用、失認、癡呆)”，時間限定為自建庫至2020年12月。剔除其中關于“脫髓鞘疾病”、“視神經脊髓炎”、文摘文獻以及其他與MS認知障礙無關的文獻(如會議紀要、會議通知、索引)。對文獻年代分布、期刊分布、作者、機構、地區(qū)、MS認知障礙文獻類型、研究內容和基金資助情況等進行統(tǒng)計分析。

1.2.2現(xiàn)狀分析：根據文獻中MS認知障礙的內容、發(fā)表形式不同，將入選文獻進行分類，并對自建庫以來MS認知障礙的診斷評估、發(fā)病機制及治療進展等進行分析。

1.3 統(tǒng)計學處理采用文獻計量學方法，將數(shù)據錄入Excel2013進行分析，計數(shù)資料采用百分構成比表示。

2 結果

2.1 MS認知障礙相關文獻年代分布自建庫至2020年共發(fā)表MS認知障礙文獻106篇，分布在1982—2020期間。以2013年發(fā)表文獻數(shù)最多(10篇，9.43%)，其次為2020年、2016年(各8篇，7.55%)和2018年、2012年、2004年(各7篇，6.60%)，之后依次為2015年和2014年(各6篇，5.66%)、2011年、2008年和2005年(各5篇，4.72%)，2019年、2010年、1995年和1994年(各3篇，2.83%)，2009年、2007年、2002年、2000年、1993年、1992年和1991(各2篇，1.89%)，2017年、2003年、1999年、1997年、1996年和1982年(各1篇，0.94%)

2.2 MS認知障礙文獻期刊分布截至2020年，共62種國內期刊刊發(fā)了MS認知障礙相關文獻。發(fā)表文獻前13位期刊共刊發(fā)文獻51篇(48.11%)，近10年刊發(fā)25篇(23.58%)，具體見表1。其中，《實用放射學雜志》《中國醫(yī)學影像技術》《臨床放射學雜志》三本雜志相關論文的刊文均在近10年中。

表1 發(fā)表MS認知障礙相關文獻前13位期刊分布(篇)

2.3 作者所屬機構和地區(qū)分布按第一作者所在機構和地區(qū)進行統(tǒng)計分析，發(fā)表MS認知障礙文獻最多的機構是昆明醫(yī)學科大學第一附屬醫(yī)院和南昌大學第一附屬醫(yī)院(各8篇，7.55%)，其次首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院(7篇，6.60%)、解放軍總醫(yī)院和重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院(各6篇，5.66%)、河南省人民醫(yī)院和河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院(各4篇，3.77%)，北京垂楊柳醫(yī)院(3篇，2.83%)，解放軍海軍總醫(yī)院、沈陽軍區(qū)總醫(yī)院、成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院、福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、東南大學附屬中大醫(yī)院和瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院(各2篇，1.89%)，其他機構共48篇(45.28%)。發(fā)文最多的地區(qū)是北京(24篇，22.64%)，其次是云南(12篇，11.32%)、河南(9篇，8.49%)、江西(8篇，7.55%)、河北和重慶(各6篇，5.66%)，貴州、廣西、遼寧和四川(各4篇，3.77%)，浙江、遼寧(3篇，2.83%)，其他地區(qū)共發(fā)文19篇(17.92%)。按第一作者統(tǒng)計，發(fā)文較多的作者是解放軍總醫(yī)院的陳麗萍(6篇，5.66%)，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院孫厚亮、北京垂楊柳醫(yī)院李莉莉、重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院顧瑤和河南省人民醫(yī)院 河南省老年病研究中心李燕(各3篇，2.83%)。

2.4 基金論文比106篇中有基金項目支持的論文有46篇(國家級基金項目支持論文19篇)，基金論文比為43.40%。

2.5 MS認知障礙文獻主要形式、內容和研究現(xiàn)狀以論著(長篇論著、短篇論著和論著摘要)形式發(fā)表最多(62篇，58.49%)，其次為綜述(37篇，34.91%)、病例報告(6篇，5.66%)、臨床病理討論(1篇，0.94%)。論著文獻多為臨床研究(61篇，98.39%)。

研究內容集中在臨床分析(包括流行病學、臨床分類、病因、發(fā)病機制、臨床病理、臨床表現(xiàn)、診斷方法及臨床治療等)，其中認知障礙臨床病情評估40篇(37.74%)〔其中臨床量表評估31篇(29.25%)，ERP評估10篇(9.43%)〕，神經影像學評估31篇(29.25%)，治療9篇(8.49%)，其他21篇(19.81%)。動物模型研究1篇(0.94%)。

2.5.1MS認知障礙的診斷評估：這是MS認知障礙研究的熱點，主要評估方法包括量表、神經影像學〔主要為磁共振成像(MRI)系列檢查〕和事件相關電位(ERP)。其中量表和ERP主要在于評估認知障礙情況，影像學在于探究病變部位，既可以用于鑒別診斷，也可以發(fā)現(xiàn)MS隱藏的病損，對進一步探討發(fā)病機制有很多幫助。

(1)認知障礙評估：①認知量表評估：本組資料中90%以上文獻資料研究內容涉及認知量表評估。臨床對認知功能的評估主要依賴于眾多的神經心理學量表等來進行，量表是臨床評估MS認知障礙的基本方法，也是診斷MS認知障礙和療效觀察的重要內容。目前多種神經心理及認知量表用于國內臨床，但EDSS評分不能體現(xiàn)認知功能損傷情況。目前整體認知功能的評估采用簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)及蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)整體評價受試者的記憶力、注意力、視空間、語言及執(zhí)行等方面的功能狀態(tài)。MMSE是篩查認知功能障礙較為有效的工具之一，主要用于認知功能障礙的篩查。MoCA量表評估的認知領域全面，研究表明MoCA用于篩查MCI具有良好的信效度，篩查MCI和癡呆的敏感性顯著高于MMSE[4-5]。單項評估量表包括：以數(shù)字廣度測驗(digital span test，DST)評估注意力和短時記憶能力；以數(shù)字符號轉換測驗(symbol digital modalities test，SDMT)評估注意力和信息處理速度[6]；采用Rey聽覺詞語學習測試(rey auditory verbal learning test，RAVLT)評估言語記憶，包括即時記憶和短延遲回憶；以Rey-Osterrich復雜圖形測驗(complex figure test，CFT)評估視覺空間結構能力和視覺記憶能力[7]；畫鐘試驗和詞語流暢性測驗(verbal fluency test，VFT)測評執(zhí)行功能。同步聽覺連續(xù)加法測驗(PASAT)評分、Fuld物體記憶測驗(FOM)、言語流暢性測驗(RVR)、積木測驗(BD)也在臨床中也較多用于臨床MS認知障礙的評估。

MS認知障礙研究的較早階段，龔耀先修訂的韋氏成人(WAIS-RC)及兒童智力量表(以總智商為評價標準)、臨床記憶量表(以記憶商為評價標準)均是臨床常用的量表?；诹勘肀旧淼木窒扌?，MS認知障礙的自身特點，以及臨床患者情況的復雜性，適用于MS認知障礙的臨床量表處于不斷的研究探索中。MS簡短的國際認知評估量表(BICAMS)由神經病學專家和神經心理專家委員會共同開發(fā)，具有花費時間少、對評估者要求低的優(yōu)點，已被很多研究證明可行性和可靠性都很高[8]，但國內未見相關應用的報道。

②ERP：本組資料中約1/7文獻研究內容為ERP。ERP也稱為認知電位，可以從電生理的角度評價MS患者的認知功能變化。與量表相比，ERP可以客觀反映認知障礙的情況。ERP的內源性成分N2波和P300波是目前認為有效的評價指標，N2、P300波潛伏期延長、波幅降低和波形不整，都提示存在認知障礙[9]

(2)神經影像學：這也是MS認知障礙的診斷評估研究較集中的內容，本組資料中超過40%集中于此部分。MS認知障礙相關的直接病理研究較少。MRI是觀察和診斷MS病情進展的重要手段。通過神經影像學方法觀察腦組織相關部位的組織病變、血流情況及能量代謝等評估和判斷認知損害情況，對于MS認知障礙的診斷和鑒別診斷具有重要意義。近年來MRI技術的發(fā)展，使功能磁共振及多種磁共振技術應用于醫(yī)學領域，磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、雙反轉恢復序列(double inversionrecovery， DIR)磁共振擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等均已用于MS患者，基于體素的形態(tài)學(VBM)方法也在MS患者中應用。相較于常規(guī)MRI， MRS是利用原子核磁共振頻率的差異，測量腦組織中的代謝產物，如N-乙酰天門冬氨酸、肌酸、膽堿等，分析與認知功能有關的代謝物；fMRI通過檢測局部腦組織中的氧代謝和血流變化來反映腦功能的變化；DTI是探索超微結構的一種無創(chuàng)性技術，可以發(fā)現(xiàn)表觀正常白質的微觀結構改變。單光子發(fā)射計算機斷層腦顯像(SPECT)腦血流灌注顯像及三維偽連續(xù)動脈自旋標記(3D pCASL)技術通過觀察腦組織血流情況，電子發(fā)射體層成像(PET)通過觀察局部組織代謝情況，進而發(fā)現(xiàn)組織病變，這些方法也已用于MS認知障礙患者。3D pCASL序列圖像方法可無須對比劑而定量檢測CBF，評估疾病所致腦灌注變化。三維MRI中3D-TIWI能顯示腦精細結構。臨床上現(xiàn)已應用3D pCASL聯(lián)合3D-TIWI觀察腦灰質結構和灌注變化，并分析其與認知功能評分的相關性[10]。

2.5.2MS認知障礙的治療：MS認知障礙的治療一直備受關注，本文中約1/5的文獻對MS認知障礙的治療進行了探討。(1)疾病修正治療(DMT)是重要的治療方法，主要藥物包括β干擾素(IFNβ)和那他珠單抗等[11]。(2)認知康復治療：認知康復治療能明顯改善MS患者認知損害中智商、神經行為認知狀況、執(zhí)行功能的損害，對MS患者的生活狀況改善有積極的意義[12]。目前國內外相關報道均較少，還需進一步探討。(3)影響因素的干預：疲勞、精神因素、基因及認知儲備是MS認知障礙較為常見的影響因素[11]。其中，疲勞是MS常見的伴發(fā)癥狀，抑郁和焦慮MS常見的并發(fā)癥，緩解疲勞及抑郁焦慮情緒也可以較好改善的MS認知障礙情況，而增加認知儲備則可減緩認知障礙的發(fā)生或使其程度較輕。(4)其他：α-硫辛酸具有較好的抗炎、免疫調節(jié)及神經保護作用，可以有效改善MS 患者MoCA 評分、MMSE評分、相關電位P300潛伏期、EDSS評分及炎性因子[13]。他汀類藥物也具有較好抗炎、免疫調節(jié)及神經保護作用，可以有效改善RRMS緩解期MoCA 評分、MMSE評分及炎性因子[14]。中醫(yī)學是祖國醫(yī)學瑰寶。中藥補腎益髓方對MS患者認知功能有正向促進作用，可以改善MS認知障礙[15]。此外，對患者及家屬進行必要的教育及指導，避免使用損害認知功能的藥物，也是必要的措施[16]。

3 討論

認知障礙是MS常見的臨床癥狀之一，對患者的個人生活和工作帶來極大困擾[2-3]，一直是臨床關注的問題。MS認知障礙內在的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前對其治療手段有限，療效欠佳。

文獻分析表明：(1)對MS認知障礙研究的重視度不斷提升。近10年中，國內期刊以MS認知障礙為研究對象的文獻數(shù)量顯著增加，總文獻數(shù)近70篇，遠超過2010年以前的總文獻量，較全面地報道了我國MS認知障礙的研究狀況，是獲取MS認知障礙研究成果的重要信息資源。(2)論著所占比例較高。國內期刊所刊載的106篇中，論著62篇，約占近60%，內容較全面，研究內容涉及MS認知障礙的臨床特點、病因、發(fā)病機制、治療、預后、鑒別診斷等。(3)MS研究能力及投入不均衡。發(fā)表MS認知障礙文章第一作者主要來自北京、重慶、河南、云南、江西和河北等，可能與這些地區(qū)經濟較發(fā)達、科研水平相對較高及臨床工作者和科研人員較重視有關。(4)影像學技術發(fā)展迅速促進MS認知障礙的診斷與鑒別診斷研究進展。本組資料中40%為應用神經影像學方法進行MS認知障礙評估。高發(fā)文雜志中包括《實用放射學雜志》《中國醫(yī)學影像技術》《臨床放射學雜志》三本影像學雜志，其相關論文的刊文均在近10年中。2016—2020年中共刊載文獻28篇，其中神經影像學相關研究文獻9篇(32.14%)。(5)基礎研究有待加強?；A研究對于臨床診療工作具有重要意義。僅檢索到一篇關于誘導用于MS認知障礙研究EAE模型鼠的文獻[17]。故應加強相關研究，以便為臨床診療提供更多理論與實驗依據。

本研究資料顯示，MS認知障礙在MS中較為常見，其發(fā)病機制復雜，臨床表現(xiàn)多樣，對患者工作生活影響均較大。MS認知障礙常見的臨床表現(xiàn)信息處理速度下降 ，記憶力和執(zhí)行功能受損。具體表現(xiàn)在記憶力(長期記憶和即刻記憶)、注意力 、信息處理速度 、執(zhí)行功能 、語言流暢性 、視覺空間能力等方面[3]。神經心理學量表、ERP及神經影像學方法(MRI序列方法為主)對于MS認知障礙的病情評估及診斷與鑒別診斷具有重要意義。近年來，神經影像學技術迅猛發(fā)展，極大促進了MS認知障礙診斷與鑒別診斷水平的提高。MS認知障礙的治療一直備受關注。藥物治療包括疾病修正藥物和對癥治療，藥物涉及他汀類、α-硫辛酸、干擾素-β-1b及中藥補腎益髓方等多種藥物，均取得一定療效。醋酸格拉替雷 、米托蒽醌盡管不能改善患者的認知狀況 ，但是能夠防止認知的進一步惡化[18]。國外研究顯示，神經康復治療及影響因素的干預對MS認知障礙治療有較好療效，但國內相關研究報道較少?？傮w而言，關于MS認知障礙的診斷與治療，臨床仍需進一步研究。

綜上所述，本文研究結果顯示，截至2020年，國內期刊共刊載MS認知障礙文獻106篇，以2013年及2016年發(fā)文較多，近10年中發(fā)文數(shù)量顯著增加，接近2010年以前總文獻量的2倍；發(fā)文地區(qū)以北京為最多；MS認知障礙臨床特點、診斷和治療研究為關注熱點；基金資助項目仍較少。