抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎5例臨床分析

古帥鑫 陳立杰

抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin-associated protein-like 2，CASPR2)抗體相關(guān)自身免疫性腦炎臨床罕見[1]。由于抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中[2]，因此抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎具有復(fù)雜多樣的癥狀，如邊緣腦炎、周圍神經(jīng)過(guò)度興奮、Morvan綜合征、小腦綜合征等[3]。因此本文回顧性分析了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的5例抗CASPR2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎患者的一般資料及臨床特征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、治療及預(yù)后情況，以期提高臨床對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象2018年10月至2020年4月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院用免疫熒光法檢測(cè)抗CASPR2抗體陽(yáng)性的自身免疫性腦炎患者。所有患者均符合2017年《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》關(guān)于確診抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎的標(biāo)準(zhǔn)[4]，并排除外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、中毒、其他性質(zhì)的腦炎等。

1.2 方法回顧性收集患者一般資料及臨床特征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、治療及預(yù)后情況。5例患者均于2020年7月進(jìn)行電話隨訪1次，了解癥狀恢復(fù)情況、有無(wú)復(fù)發(fā)及生活能力狀態(tài)。

采用改良Rankin量表(mRS)評(píng)分對(duì)患者入院時(shí)、出院時(shí)、隨訪時(shí)生活能力狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，mRS評(píng)分≤2分為預(yù)后良好，mRS評(píng)分>2分表示預(yù)后不良。復(fù)發(fā)是指患者癥狀好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定2個(gè)月以上而重新出現(xiàn)癥狀或癥狀加重，mRS評(píng)分增加1分及以上。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床特征5例患者中，男2例、女3例，年齡10～62歲、中位年齡40歲，病程5～30 d。患者4有前驅(qū)發(fā)熱癥狀，余患者均無(wú)前驅(qū)癥狀。主要臨床表現(xiàn)：具有邊緣腦炎癥狀者4例，其中精神行為異常者3例，癲癇發(fā)作者2例，記憶力下降者2例；自主神經(jīng)癥狀者3例，均為竇性心動(dòng)過(guò)速；周圍神經(jīng)高興奮性癥狀者2例，其中雙手抖動(dòng)者1例，肌束顫動(dòng)者1例；睡眠障礙者2例；神經(jīng)性疼痛1例，表現(xiàn)為肌肉疼痛；小腦癥狀1例，表現(xiàn)為眼震。入院時(shí)mRS評(píng)分： 1～2分者2例，3～5分者3例。具體見表1、表2。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查5例患者均行血清其他自身抗體檢查，其中3例合并其他自身免疫抗體：患者1抗B2糖蛋白1 IgG抗體 0.95 CU(正常參考值范

表1 5例抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者的臨床資料

表2 5例抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者的治療及轉(zhuǎn)歸

圖 1 兩例患者頭部MRI表現(xiàn)：患者3 T2 Flair像顯示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)高信號(hào)(A)，DWI顯示左側(cè)頂葉、側(cè)腦室旁急性/亞急性腔隙性腦梗(B、C中箭頭所示)；患者4 T2 Flair像顯示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)高信號(hào)(D)

5例患者均行腰穿查腦脊液，患者5腦脊液壓力升高(220 mmH2O)，余4例腦脊液壓力在110～140 mmH2O之間。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查異常者2例，其中患者1淋巴細(xì)胞比例76%(正常參考值范圍60%～70%)；患者5淋巴細(xì)胞比例79%(正常參考值范圍60%～70%)，嗜中性粒細(xì)胞2%。5例均行腦脊液蛋白電泳，患者3腦脊液堿性髓鞘蛋白4.38 ng/mL(正常參考值范圍0～3.5 ng/mL)，24 h鞘內(nèi)合成率3.50 mg/24 h(正常參考值范圍-9.9～3.3 mg/24 h)，余4例未見異常。5例均行腦脊液抗CASPR2抗體檢查，其中陽(yáng)性3例、弱陽(yáng)性1例，陰性1例；4例行血清抗CASPR2抗體檢查，陽(yáng)性3例，陰性1例(表1)。3例行腦脊液病毒抗體檢查，結(jié)果均為陰性。

2.3 神經(jīng)電生理檢查患者2因合并肉跳、肌肉疼痛癥狀，行神經(jīng)電生理檢查，結(jié)果提示雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、足底神經(jīng)及腓腸神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)異常。余患者未行神經(jīng)電生理檢查。

2.4 影像學(xué)檢查5例患者均行頭部MRI檢查，2例(患者3、患者4)可見雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)T2 Flair序列高信號(hào)，1例(患者3)合并左側(cè)頂葉，側(cè)腦室旁急性/亞急性腔隙性腦梗死(圖1)；余3例未見責(zé)任病灶。除患者4外，余患者均行胸部CT檢查排查腫瘤，均未發(fā)現(xiàn)占位性病變。

2.5 治療及預(yù)后3例患者接受免疫治療，其中2例(患者1、患者4)給予糖皮質(zhì)激素(后文簡(jiǎn)稱“激素”)沖擊治療，甲潑尼龍0.5 g起始靜脈滴注，連用5 d，之后每3 d劑量減半，減至60 mg后改為同等劑量潑尼松口服，隨后逐漸減停；患者2接受血漿置換5次后改為口服潑尼松80 mg/d，維持2周。余2例僅對(duì)癥治療，其中患者3予左乙拉西坦和丙戊酸鎂緩釋片抗癲癇治療，患者5予甘油果糖脫水降顱壓治療。4例患者在治療后mRS評(píng)分下降。具體見表2。

分別于出院后1～19個(gè)月對(duì)5例患者進(jìn)行電話隨訪，均未復(fù)發(fā)?；謴?fù)正常3例，mRS評(píng)分0分；預(yù)后不良2例，其中患者1 mRS評(píng)分3分，遺留記憶力下降、不能獨(dú)立行走；患者3癲癇發(fā)作較前緩解，左上肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙未完全恢復(fù)，于出院后1個(gè)月(2020-01-20)因腦血管意外死亡。

3 討論

3.1 臨床特征既往報(bào)道，77%的抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者臨床特征表現(xiàn)為以下7種核心癥狀的3種或以上：腦病(認(rèn)知障礙/癲癇等)、小腦功能障礙、外周神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮、自主神經(jīng)功能障礙、失眠、神經(jīng)性疼痛和體重減輕[5]。本組5例CASPR2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎患者首發(fā)癥狀各異，4例以邊緣腦炎癥狀起病，1例以肌肉疼痛起病，只有2例患者表現(xiàn)出了上述核心癥狀中的3種。值得注意的是，患者2以肌肉疼痛起病，提示該疾病存在以外周神經(jīng)癥狀起病的情況，在疾病初期可能難以識(shí)別。

本組患者以邊緣腦炎癥狀最常見，主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作和記憶力下降，這可能與海馬，杏仁核等邊緣系統(tǒng)受累有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者的自身抗體可導(dǎo)致大鼠原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元表面CASPR2簇的形成及Kv1表達(dá)增加，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)興奮性下降，由于CASPR2在海馬抑制性神經(jīng)元中突出表達(dá)，抑制作用的降低解釋了癲癇發(fā)作的癥狀[6]。既往一項(xiàng)研究在17例CASPR2抗體自身免疫性腦炎患者腦脊液中均發(fā)現(xiàn)了IgG4亞型，其中10例同時(shí)發(fā)現(xiàn)IgG1亞型，且3例海馬萎縮的患者均有IgG1亞型[7]。在1例關(guān)于CASPR2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎并進(jìn)行性海馬萎縮患者的個(gè)案報(bào)道中，在海馬杏仁核活檢中發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體沉積[8]。上述內(nèi)容提示CASPR2抗體可能通過(guò)多種途徑導(dǎo)致海馬、杏仁核等邊緣系統(tǒng)受累。

除邊緣腦炎癥狀外，本組患者還有周圍神經(jīng)高興奮性、神經(jīng)性疼痛、小腦癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)癥狀。患者1、患者2分別表現(xiàn)出了雙手抖動(dòng)、肌束顫動(dòng)的周圍神經(jīng)高興奮性癥狀，這可能是由于CASPR2自身抗體導(dǎo)致郎飛氏結(jié)近節(jié)旁區(qū)CASPR2和Kv1表達(dá)降低，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)所致[6]，這種表現(xiàn)主要見于神經(jīng)肌強(qiáng)直/莫旺綜合征，并以動(dòng)作電位頻率和復(fù)極化潛伏期增加為特征[7，9]。既往研究發(fā)現(xiàn)2/6的神經(jīng)性疼痛患者表現(xiàn)出神經(jīng)傳導(dǎo)的異常[5]。本組患者2表現(xiàn)為肌肉疼痛，神經(jīng)電圖顯示感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)異常。既往研究發(fā)現(xiàn)，小腦綜合征/共濟(jì)失調(diào)是僅次于腦炎和神經(jīng)肌強(qiáng)直/莫旺綜合征的第三種最常見的臨床綜合征[3]。本組患者5眼震癥狀可能是小腦[10]受累的表現(xiàn)，可能與小腦顆粒層、分子層、齒狀回CASPR2的高表達(dá)有關(guān)[7]。本組患者中2例合并睡眠障礙，這可能與CASPR2在覺(jué)醒系統(tǒng)(藍(lán)斑、中縫核、丘腦)的高表達(dá)有關(guān)，對(duì)于莫旺綜合征合并失眠的患者，失眠通常較重，存在激越性失眠的風(fēng)險(xiǎn)較高[11]。既往研究發(fā)現(xiàn)抗CASPR2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎患者中心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率為56.7%[3]，本組患者中3例出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速(其中1例合并睡眠障礙)，其心動(dòng)過(guò)速可能與自主神經(jīng)損傷有關(guān)。同時(shí)，睡眠障礙藥物可能導(dǎo)致致死性心律失常的發(fā)生[12]，對(duì)于該類患者應(yīng)慎用。

3.2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查本組5例患者中，3例合并其他自身抗體，這提示CASPR2抗體腦炎存在合并其他自身抗體的可能。研究發(fā)現(xiàn)，抗CASPR2抗體檢測(cè)在血清中檢出率明顯高于腦脊液[3]。本組病例中CASPR2自身抗體在患者血清和腦脊液的檢出率大致相仿，但其中4例為僅血清或腦脊液抗體陽(yáng)性，這提示臨床上有必要同時(shí)進(jìn)行血清與腦脊液抗體檢查以減少漏診。既往研究發(fā)現(xiàn)，抗CASPR2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎患者腦脊液檢查較少出現(xiàn)寡克隆帶(OCB)或細(xì)胞計(jì)數(shù)增多[13]。本組病例腦脊液異常表現(xiàn)為腦脊液壓力升高，淋巴細(xì)胞數(shù)升高，嗜中性粒細(xì)胞數(shù)升高，未見OCB及細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，與既往結(jié)果較一致?；颊?堿性髓鞘蛋白輕微升高異常，這提示該患者CASPR2自身抗體可能主要由外周進(jìn)入腦脊液，并可能存在血腦屏障和髓鞘的破壞；24 h鞘內(nèi)合成率略有升高，提示CASPR2抗體可能存在鞘內(nèi)合成[7]。5例患者中3例患者行腦脊液病毒學(xué)檢查，均為陰性，該疾病與病毒感染的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

既往研究發(fā)現(xiàn)抗CASPR2抗體陽(yáng)性患者胸腺瘤發(fā)生率為21.8%，非胸腺瘤惡性腫瘤不常見[3]。本組4例患者在住院期間經(jīng)腫瘤標(biāo)志物或胸部CT篩查后均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中患者2非小細(xì)胞肺癌抗體稍升高，但胸部CT未見相關(guān)占位。綜上，應(yīng)對(duì)該患者長(zhǎng)期隨訪。

既往研究報(bào)道，約53.1%的抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者M(jìn)RI表現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顳葉T2高信號(hào)，其他常見表現(xiàn)還有海馬萎縮、內(nèi)側(cè)顳葉硬化或海馬硬化等[3]。本組5例患者均行頭MRI檢查，其中2例表現(xiàn)為雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)T2 Flair序列高信號(hào)，與既往研究結(jié)果較為一致。

3.3 治療及預(yù)后目前自身免疫性腦炎的治療主要包括免疫治療、對(duì)癥及支持治療和康復(fù)治療，合并腫瘤者應(yīng)積極治療腫瘤。一線免疫治療包括激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換；二線免疫治療包括利妥昔單抗和靜脈注射環(huán)磷酰胺；長(zhǎng)程免疫治療的藥物有嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復(fù)發(fā)和一線免疫治療效果不佳的患者[4]。本組5例患者中3例接受一線免疫治療后，臨床癥狀均得到不同程度改善。既往研究發(fā)現(xiàn)免疫治療和原發(fā)腫瘤治療可以改善疾病預(yù)后，個(gè)別患者病程具有自限性[5，7，10，14]，本組患者5僅予脫水藥物應(yīng)用，預(yù)后良好，這可能與該患者本身癥狀較輕及病程較短有關(guān)。本組2例患者預(yù)后不良，其中患者1出院后19個(gè)月時(shí)隨訪記憶力下降及下肢無(wú)力癥狀仍未完全恢復(fù)；患者3遺留左上肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙，并于出院1個(gè)月后死于腦血管意外。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎可能會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙，免疫治療可能有效[14-15]，患者3情況與其相似。既往研究發(fā)現(xiàn)，CASPR2自身免疫性腦炎多為單相病程，隨訪時(shí)間達(dá)1年時(shí)復(fù)發(fā)率為25%，首發(fā)未治療的患者復(fù)發(fā)率較高[5]。本組5例患者均未復(fù)發(fā)。由上可見，抗CASPR2自身抗體腦炎患者應(yīng)及時(shí)免疫治療，并長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)病情。

綜上，本組抗CASPR2抗體自身免疫性腦炎患者以邊緣腦炎癥狀最常見，還可出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀、周圍神經(jīng)高興奮性、睡眠障礙等其他癥狀，多數(shù)患者免疫治療后預(yù)后較好。對(duì)于合并其他癥狀的邊緣腦炎患者，應(yīng)想到CASPR2抗體腦炎的可能。本文為回顧性分析，且病例數(shù)較少，部分檢查資料不完善，后續(xù)可增加樣本量、完善病例資料，進(jìn)一步深入觀察和研究。