針灸治療月經(jīng)性偏頭痛的Meta分析

吳佳倩， 江鋼輝， 蔣東麗， 林彥廷

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州510405）

月經(jīng)性偏頭痛（menstrual migraine，MM）是指與卵巢周期性變化密切相關(guān)的偏頭痛，相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)中的“經(jīng)行頭痛”。2013年國際頭痛協(xié)會頭痛分類委員會將其歸為無先兆性偏頭痛的一個亞型，并分為單純性月經(jīng)性偏頭痛（pure menstrual migraine，PMM）及月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛（menstrual related migraine，MRM）[1]。PMM是指偏頭痛發(fā)生于月經(jīng)前2 d（-2 d）至月經(jīng)后3 d（+3 d），而經(jīng)期內(nèi)其他時間無頭痛發(fā)作。MRM是指除-2 d至+3 d發(fā)生偏頭痛外，經(jīng)期內(nèi)其他時間亦有發(fā)作。有研究表明，月經(jīng)性偏頭痛患者約占女性偏頭痛患者的65%[2]，也有研究發(fā)現(xiàn)，PMM占女性偏頭痛患者中的3.5%~21%，MRM則占35%~54%[3]，可見月經(jīng)性偏頭痛的發(fā)生率之高。并且相較于其他類型的偏頭痛，本病具有發(fā)作程度重、持續(xù)時間長、易復(fù)發(fā)等特點，極大程度影響了女性的正常生活與工作，威脅其健康。因此，對月經(jīng)性偏頭痛進(jìn)行深入研究及有效治療是臨床工作者們共同關(guān)注的話題與亟待解決的問題。

目前，月經(jīng)性偏頭痛的治療方法主要有曲坦類藥物、止痛藥、中藥內(nèi)服、針灸治療等。針灸治療作為中醫(yī)傳統(tǒng)治療手段，臨床療效滿意、操作簡便、不良反應(yīng)少，已廣泛應(yīng)用于月經(jīng)性偏頭痛的治療。但其真實有效性及安全性仍缺乏相應(yīng)的系統(tǒng)性分析，故本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價針灸治療月經(jīng)性偏頭痛的臨床療效及安全性，以期為臨床治療提供客觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

通過計算機檢索美國醫(yī)學(xué)在線（PubMed）、中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang），檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年10月，同時手動檢索2020年1月至10月《中國針灸》《針刺研究》《針灸臨床雜志》等針灸權(quán)威雜志，以補充各數(shù)據(jù)庫暫未收錄文獻(xiàn)。主要采用關(guān)鍵詞檢索方法，中文檢索詞包括：“針灸”“針刺”“電針”“體針”“頭針”“針?biāo)帯薄霸陆?jīng)性偏頭痛”“月經(jīng)性頭痛”“經(jīng)行頭痛”“隨機”等，英文檢索詞包括“acupuncture”“acupuncture treatment”“electric acupuncture”“menstrual migraine”“RCT”等。檢索策略根據(jù)各數(shù)據(jù)庫做相應(yīng)調(diào)整。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的所有關(guān)于針灸治療月經(jīng)性偏頭痛的臨床隨機對照試驗（RCT），語種為中、英文。（2）研究對象：符合月經(jīng)性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，年齡、病程、病情程度、病例來源等均不設(shè)限。（3）干預(yù)措施：試驗組為針灸療法為主，可聯(lián)合其他治療，如針灸+中藥等；對照組除針灸療法外，其他干預(yù)措施不限，如西藥、中藥治療等。（4）結(jié)局指標(biāo)：總有效率、治愈率、視覺模擬量表（visual analogue scale/score，VAS）評分、頭痛積分、不良反應(yīng)等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合月經(jīng)性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)或診斷不明確的文獻(xiàn)；（2）非臨床隨機對照試驗；（3）文獻(xiàn)綜述、會議記錄、臨床經(jīng)驗、個案報道、動物實驗等；（4）治療組中不含針灸療法、或針灸療法為輔助治療、或?qū)φ战M中的干預(yù)措施含有針灸療法；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（6）試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)；（7）無法獲取全文或結(jié)果不清的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

使用Note Express 3.2.0軟件對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，排除重復(fù)文獻(xiàn)。由2位獨立研究人員閱讀文題、摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，排除明顯不合格的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀全文以初步確定可納入文獻(xiàn)，最后交叉審核2位研究人員雙方的篩選結(jié)果，若存在意見分歧，則交由第3位研究人員進(jìn)行協(xié)助判斷，討論并做出決策。確定納入文獻(xiàn)后，使用EXCEL軟件進(jìn)行文獻(xiàn)資料整理與制表，提取內(nèi)容包括隨機方案、試驗組及對照組病例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、療程、隨訪、不良反應(yīng)、基線情況等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2位研究人員分別對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，采用Jadad量表[4]從隨機序列的產(chǎn)生、隨機化的隱藏、盲法的實施、退出與失訪共4個方面進(jìn)行評價，低于3分為低質(zhì)量，高于或等于3分為高質(zhì)量。同時，使用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行偏倚分析，包括以下7個方面：①隨機序列生成；②分配隱藏；③對參與者及實施者施盲；④對結(jié)局評價施盲；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整；⑥選擇性發(fā)表；⑦其他偏倚。對每項進(jìn)行高風(fēng)險（high risk）、低風(fēng)險（low risk）、未知風(fēng)險（unclear risk）的判斷，從而綜合得出有無選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發(fā)表偏倚及其他偏倚，并使用Revman軟件繪制偏倚風(fēng)險評估表。

1.6 統(tǒng)計方法

使用Cochrane系統(tǒng)評價軟件Review Manager 5.4.1進(jìn)行Meta分析。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P＞0.10且I2＜50%時，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型；反之，當(dāng)P≤0.10且I2≥50%時，則說明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，必要時可進(jìn)行敏感性分析探討異質(zhì)性來源。對于計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），計數(shù)資料采用相對危險度（RR），均以95%的置信區(qū)間（CI）表達(dá)，當(dāng)P≤0.05時差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對納入文獻(xiàn)超過10篇的分析結(jié)果采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

根據(jù)規(guī)定的檢索策略，本次研究共檢索得到190篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，其中，CNKI 45篇，CBM 61篇，維普36篇，萬方48篇。使用Note Express 3.2.0軟件查重后排除重復(fù)文獻(xiàn)99篇，篩選后獲得文獻(xiàn)91篇。再由2名研究人員分別閱讀文題、摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，排除明顯不合格文獻(xiàn)64篇，篩選后獲得文獻(xiàn)27篇，進(jìn)一步閱讀全文后最終確定納入文獻(xiàn)12篇[5-16]。文獻(xiàn)具體篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 針灸治療月經(jīng)性偏頭痛文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of screening literatures on acupuncture-moxibustion for menstrual migraine

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的12篇文獻(xiàn)研究[5-16]均為隨機對照試驗，共納入920例患者，其中，試驗組463例，對照組457例，病例來源均為門診或住院部，年齡范圍在17~46歲，病程為2個月到16年不等。納入的12篇文獻(xiàn)均有列出診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中，5項研究[6-7，14-16]參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，4項研究[9，11-13]參考國際頭痛協(xié)會頭痛分類委員會制訂的月經(jīng)周期性頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，2項研究[8，10]參考《中醫(yī)常見病證診療常規(guī)》，1項研究[5]參考《中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)》。有明確納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有8篇[5-7，11，13-16]，僅有排除標(biāo)準(zhǔn)者1篇[8]，其余3篇[9-10，12]均未提及。干預(yù)措施方面，治療組有2項研究[5-6]為單純針刺治療，4項研究[10-11，13-14]采用針刺配合中藥治療，其余6項研究分別采用頭針配合體針[7]、刺絡(luò)放血[8]、電針[9]、頭針配合中藥[12]、體針配合耳穴壓丸[15]、針刺配合溫和灸[16]。對照組均采用單純口服藥物治療，其中，有10項研究[5-7，9-13，15-16]采用西藥作為對照，大多為鹽酸氟桂利嗪膠囊，2項研究[8，14]采用單純中藥作為對照。12項研究均有療效評定標(biāo)準(zhǔn)，但觀察指標(biāo)不全相同，主要有總有效率、治愈率、頭痛積分、視覺模擬量表（visual analogue scale/score，VAS）評分、頭痛發(fā)作次數(shù)、疼痛時間計分、不良反應(yīng)等。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 針灸治療月經(jīng)性偏頭痛納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 The basic characteristics of included literatures on acupuncture-moxibustion for menstrual migraine

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

納入的12項研究[5-16]均為隨機對照試驗，其中，8項研究[5，7，9，11-13，15-16]使用隨機數(shù)字表法，2項研究[6，8]采用簡單隨機法，2項研究[10，14]僅提及隨機字樣未描述具體方式。僅2項研究[15-16]使用信封法進(jìn)行分配隱藏，其余研究均未提及。除1項研究[15]明確表示未實施盲法之外，其余研究均未提及是否設(shè)盲。共有4項研究[7，10，15-16]報道并分析了病例脫落的情況，病例脫落總計16例。10項研究[5，7，9-16]提及了隨訪情況，3項研究[7，15-16]報道了不良反應(yīng)情況，共有10例。1項研究[6]未報告預(yù)先設(shè)定的療效與療程關(guān)系。除1項研究[10]未提及基線情況外，其余11項研究[5-9，11-16]基線均一致，具有可比性。使用Jadad評分表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，其中3項研究[7，15-16]為高質(zhì)量文獻(xiàn)（3分），其余均為低質(zhì)量文獻(xiàn)（2分）。具體質(zhì)量評價結(jié)果見表2，使用RevMan軟件繪制偏倚風(fēng)險評估表，結(jié)果見圖2。

圖2 針灸治療月經(jīng)性偏頭痛納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估Figure 2 Risk assessment of bias in included literatures on acupuncture-moxibustion for menstrual migraine

表2 針灸治療月經(jīng)性偏頭痛納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價Table 2 Methodological quality evaluation of included literatures on acupuncture-moxibustion for menstrual migraine

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

納入的12篇研究[5-16]均報道了治愈、顯效、有效、無效等療效指標(biāo)，設(shè)定以治愈率、顯效率、有效率之和為總有效率。對所有文獻(xiàn)試驗組及對照組的總有效率進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，P=0.97，I2=0%，各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量RR=1.24，95% CI[1.16，1.31]，Z=6.91（P＜0.000 01），結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義，森林圖中的菱形圖案位于垂直線右側(cè)，提示試驗組的總有效率高于對照組，針灸治療月經(jīng)性偏頭痛的療效優(yōu)于單純藥物治療。結(jié)果見圖3。

圖3 針灸治療月經(jīng)性偏頭痛納入文獻(xiàn)總有效率的Meta分析森林圖Figure 3 Meta analysis forest chart of total effective rate for acupuncture-moxibustion in treating menstrual migraine

2.4.2 治愈率

共有10篇研究[5，7，9-16]進(jìn)行了1~6個月的隨訪，并描述了相關(guān)情況，據(jù)此進(jìn)行治愈率的統(tǒng)計及分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.71，I2=0%，各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型，RR=2.39，95%CI[1.87，3.05]，經(jīng)Z檢驗，Z=7.01（P＜0.000 01），結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義，提示針灸治療月經(jīng)性偏頭痛的治愈率高于單純藥物治療。結(jié)果見圖4。

圖4 針灸治療月經(jīng)性偏頭痛納入文獻(xiàn)治愈率的Meta分析森林圖Figure 4 Meta analysis forest chart of cure rate for acupuncture-moxibustion in treating menstrual migraine

2.4.3 VAS評分

共有7篇研究[6，8，12-16]比較了針灸與單純藥物治療月經(jīng)性偏頭痛的VAS評分變化，因評分方法有所差異，造成VAS評分總分值不同，故分為2個亞組進(jìn)行分析。其中，有3篇研究[6，8，14]采用5分制，異質(zhì)性檢驗P=0.06，I2=65%，表明各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量WMD=-0.78，95% CI[-1.26，-0.30]，Z=3.20（P=0.001），結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能與所納入研究質(zhì)量較低或各組干預(yù)措施不一致有關(guān)。另外，4篇研究[12-13，15-16]采用10分制，異質(zhì)性檢驗P=0.72，I2=0%，各研究間異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量WMD=-2.29，95% CI[-2.40，-2.17]，Z=37.84（P＜0.000 01），結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。2個亞組總的合并效應(yīng)量WMD=-1.54，95% CI[-2.24，-0.83]，P＜0.000 1，結(jié)果顯示，針灸治療月經(jīng)性偏頭痛在改善VAS評分方面優(yōu)于單純藥物治療。結(jié)果見圖5。

圖5 針灸治療月經(jīng)性偏頭痛納入文獻(xiàn)VAS評分的Meta分析森林圖Figure 5 Meta analysis forest map of VAS score for acupuncture-moxibustion in treating menstrual migraine

2.4.4 不良反應(yīng)率

共有3篇研究[7，15-16]提及不良反應(yīng)情況，共10例。其中，試驗組均無不良反應(yīng)發(fā)生；對照組中1項研究[7]無不良反應(yīng)；1項研究[15]有6例在服藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)；1項研究[16]有4例出現(xiàn)頭暈、嗜睡、腹瀉等輕度副反應(yīng)。文獻(xiàn)提及對不良反應(yīng)均已做相應(yīng)處理，癥狀緩解后患者繼續(xù)接受治療。使用上述報道數(shù)據(jù)進(jìn)行不良反應(yīng)率的比較分析，異質(zhì)性檢驗P=0.86，I2=0%，各研究間異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng) 量RR=0.09，95% CI[0.01，0.67]，Z=2.35（P=0.02），結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。森林圖顯示中菱形圖標(biāo)位于垂直線左側(cè)提示針灸治療月經(jīng)性偏頭痛不良反應(yīng)的發(fā)生率低于單純口服藥物治療。結(jié)果見圖6。

圖6 針灸治療月經(jīng)性偏頭痛納入文獻(xiàn)不良反應(yīng)率的Meta分析森林圖Figure 6 Meta analysis forest chart of adverse reaction rate for acupuncture-moxibustion in treating menstrual migraine

2.5 發(fā)表偏倚

對納入文獻(xiàn)的指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖繪制，以檢測是否存在發(fā)表偏倚。根據(jù)總有效率繪制漏斗圖，共納入文獻(xiàn)12篇，以RR值為X軸，標(biāo)準(zhǔn)誤為Y軸，漏斗圖結(jié)果顯示圖形左右大致對稱，提示納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。結(jié)果見圖7。

圖7 針灸治療月經(jīng)性偏頭痛納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析漏斗圖Figure 7 Funnel plot of publication bias analysis of acupuncture-moxibustion for menstrual migraine

3 討論

月經(jīng)性偏頭痛是與卵巢周期性變化密切相關(guān)的一類特殊類型偏頭痛，其具體發(fā)病機制尚未十分明確。目前，臨床研究表明，該病的發(fā)生發(fā)展可能與女性體內(nèi)性激素水平（以雌激素為主）的周期性變化導(dǎo)致體內(nèi)降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）異常釋放有關(guān)，同時也與前列腺素及遺傳因素相關(guān)[17-18]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，該病屬于經(jīng)行頭痛范疇，肝、脾、腎功能失調(diào)，氣血失和為重要發(fā)病機制，可辨證分為陰虛陽亢證、血瘀證及血虛證[19]。該病發(fā)病率高，對女性日常生活及工作影響大，是亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。目前，西醫(yī)治療以急性期止痛治療與預(yù)防期預(yù)防治療為主，用藥多為曲坦類、鎮(zhèn)痛類、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）等，但存在療效不穩(wěn)定、不良反應(yīng)多、易產(chǎn)生耐藥等問題[20]。近年來，大量臨床試驗報道針灸可有效治療月經(jīng)性偏頭痛。

本研究共納入12篇臨床隨機對照試驗進(jìn)行Meta分析，評估針灸治療月經(jīng)性偏頭痛的臨床療效及安全性。研究結(jié)果表明，針灸治療在總有效率、治愈率、VAS評分方面均優(yōu)于單純藥物對照組，且不良反應(yīng)率較對照組低，提示針灸治療月經(jīng)性偏頭痛療效及安全性均優(yōu)于對照組。

但本研究也存在局限性與不足，首先是納入文獻(xiàn)的質(zhì)量偏低，證據(jù)級別不高，多數(shù)文獻(xiàn)未明確描述具體的隨機方法及分配隱藏情況，可能造成選擇性偏倚；因針灸治療施盲較為困難，所有文獻(xiàn)均未提及或采用盲法，且實施者進(jìn)行結(jié)局評定時亦無施盲，可能造成實施偏倚及測量偏倚。Jadad評分提示以2分低質(zhì)量文獻(xiàn)居多，數(shù)據(jù)可靠性偏低。此外，因納入文獻(xiàn)試驗組的干預(yù)措施較不統(tǒng)一，各方法納入文獻(xiàn)偏少且質(zhì)量不高，故未進(jìn)行具體針灸方法的亞組分析，需謹(jǐn)慎看待分析結(jié)果。因各文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)、觀察指標(biāo)、療效標(biāo)準(zhǔn)等無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故僅進(jìn)行總有效率、治愈率、VAS評分及不良反應(yīng)率的評價，仍缺乏更細(xì)致的指標(biāo)觀察，如復(fù)發(fā)率、發(fā)作頻率等。

綜上所述，針灸治療月經(jīng)性偏頭痛是一種療效確切且安全性相對較高的治療手段。但本系統(tǒng)分析所納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，所得出的研究結(jié)果仍需高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機對照試驗進(jìn)一步證實。建議今后的針灸臨床研究設(shè)計可以參考統(tǒng)一的國際或國家診斷、療效標(biāo)準(zhǔn)，遵循嚴(yán)格的隨機對照流程，科學(xué)實施隨機方法、分配隱藏及盲法，進(jìn)行大樣本、多中心、隨訪時間長的臨床對照試驗，以期得到更確切的臨床療效證據(jù)。