張洪春教授治療慢阻肺穩(wěn)定期用藥規(guī)律探析

劉 迪，張 巍，張洪春

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 中日友好醫(yī)院呼吸中心，中醫(yī)肺病科，北京 100029；3. 左家莊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京100029）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱為慢阻肺）是一種以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾病［1］。慢阻肺發(fā)病率高，在中國有近1 億患者［2］，且治療方法有限，一般使用支氣管擴張劑、吸入性糖皮質(zhì)激素、化痰藥等對癥治療，這些治療方法可以減輕患者癥狀，提高運動耐力并緩解急性加重，但在延緩肺功能下降及降低死亡率方面效果不佳，并有一定副作用［3］。中醫(yī)藥治療以“整體觀念”、“辨證論治”為特點，在減少慢阻肺的急性加重、緩解癥狀、改善運動耐量、提高生活質(zhì)量等方面具有較好的作用［4］。張洪春教授認為慢阻肺多因久病咳傷肺氣，氣失所主，累及于腎，腎氣攝納無權(quán)而致喘促，病位主要在肺腎，治療時常用五味子、太子參、山萸肉、淫羊藿、補骨脂等補益肺腎的藥物［5］。雖然既往有對張洪春教授治療慢阻肺的經(jīng)驗總結(jié)，但尚沒有對其處方用藥規(guī)律進行系統(tǒng)分析的研究。中醫(yī)傳承輔助平臺（Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS，V2.5）集“數(shù)據(jù)錄入-管理-查詢-分析-可視化展示”等功能于一體，在總結(jié)當代名老中醫(yī)經(jīng)驗、整理與分析文獻醫(yī)案、研究疾病用藥規(guī)律、總結(jié)中藥應(yīng)用規(guī)律、篩選研究新藥研發(fā)及處方等方面應(yīng)用廣泛［6］。本研究使用中醫(yī)傳承輔助平臺，探索張洪春教授治療慢阻肺穩(wěn)定期的用藥規(guī)律及核心處方，總結(jié)張洪春教授對于慢阻肺穩(wěn)定期的治療經(jīng)驗，為慢阻肺中藥干預(yù)治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源

本文研究使用的病例均來自中日友好醫(yī)院統(tǒng)計室，內(nèi)容為2015 年1 月～2019 年5 月張洪春教授在中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科門診接診患者的記錄，檢索關(guān)鍵詞為“慢性阻塞性肺疾病”、“慢性阻塞性肺病”、“慢阻肺”、“COPD”。

1.2 病例納排標準

1.2.1 納入標準 納入標準為：（1）診斷為慢阻肺并處于穩(wěn)定期；（2）經(jīng)張洪春教授診治，有完整中藥處方記錄。

1.2.2 排除標準 排除標準為：（1）合并肺部感染、支氣管哮喘、間質(zhì)性肺疾病、肺癌、支氣管擴張等其他呼吸系統(tǒng)疾病且以上述疾病為第一診斷；（2）同一患者同一診次完全相同的處方只取一個。

1.3 處方錄入與核對

錄入前根據(jù)《中藥學(xué)》［7］統(tǒng)一處方及平臺中藥物名稱，如龍膽草統(tǒng)一為龍膽，訶子肉統(tǒng)一為訶子。將篩選后病人基本信息及處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺，并由雙人負責(zé)數(shù)據(jù)錄入審核以保證數(shù)據(jù)準確性。

1.4 處方分析

（1）在中醫(yī)傳承輔助平臺對處方中所有藥物的使用頻數(shù)、四氣、五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計；（2）將支持度設(shè)置為35%（支持度=藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻數(shù)/處方總數(shù)×100%），支持度個數(shù)設(shè)置為39（支持度個數(shù)=處方數(shù)量×支持度），置信度設(shè)置為0.9（置信度表示在“A-＞B”中，當A 藥物出現(xiàn)時，B藥物出現(xiàn)的概率），運用關(guān)聯(lián)規(guī)則等算法，統(tǒng)計出常用藥物組合的使用頻次、各組合置信度；（3）根據(jù)藥物頻數(shù)、藥物組合及用藥規(guī)則分析結(jié)果，選取前11味藥物及其最常用劑量，作為張洪春教授治療慢阻肺穩(wěn)定期患者的核心處方；（4）將相關(guān)度設(shè)置為5（相關(guān)度即計算某味中藥與所有處方中其他中藥之間的關(guān)聯(lián)度定量，并選擇與其關(guān)聯(lián)度最大的前幾味中藥；相關(guān)度設(shè)置為5，即取與某味藥關(guān)聯(lián)度最大的前4 味中藥），懲罰度設(shè)置為2（懲罰度是為了減少負面數(shù)據(jù)信息干擾的參數(shù)，懲罰度為2 表示兩個藥物至少在錄入的某個處方中同時出現(xiàn)過），運用基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法運算出新處方。

2 結(jié)果

2.1 病例概況

根據(jù)關(guān)鍵詞共檢索出34 例病人，162 個處方，其中符合納排標準的共27 例病人，111 個處方。

2.2 藥物基本情況

藥物頻數(shù)統(tǒng)計顯示納入的111 首處方中共包含100 味 中 藥，累 計 頻 數(shù)2 373 次，使 用 頻 數(shù) 大 于30 次的中藥29 種（表1）。藥性分析顯示溫、寒、平性藥使用較多；藥味分析顯示甘、苦、辛味藥物使用較多；藥物歸經(jīng)方面，以肺經(jīng)為主，其次歸脾、肝、腎經(jīng)。見表2。

表1 藥物使用頻數(shù)Tab 1 Frequency of drug use

表2 藥物的藥性、藥味、歸經(jīng)（前6 個）分布Tab 2 Drug properties and taste as well as the distribution of its meridian tropism（Top 6）

2.3 用藥規(guī)律

2.3.1 常用藥物組合 結(jié)果顯示111 個處方中共有716 條組合，包含21 味藥物，考慮到藥物組合中含有甘草的項目過多，影響對其他藥物組合的觀察與分析，同時甘草在處方中主要起輔助祛痰止咳、補脾益氣及調(diào)和諸藥的作用，故將含甘草的組合剔除，最后得出使用頻數(shù)≥60 次的常用藥物組合34 個（表3），包括的藥物有山茱萸、當歸、太子參、五味子、款冬花、紫蘇子、紫菀、茯苓、紫蘇葉等。

表3 使用頻數(shù)≥60 次的常用藥物組合Tab 3 Common drug combinations（frequency of use ≥60）

2.3.2 用藥規(guī)則 分析結(jié)果顯示置信度大于0.9 的規(guī)則共有925 條，將含有甘草的規(guī)則剔除后篩選出置信度為1 的項目共計38 條（表4）。這些項目中共包含紫菀、款冬花、山茱萸、太子參、當歸、麻黃、茯苓、紫蘇子、紫蘇葉、五味子10 味藥物。這些用藥規(guī)則顯示張洪春教授治療慢阻肺穩(wěn)定期組方的常用配伍規(guī)律。

表4 置信度為1 的用藥規(guī)則Tab 4 Medication rules（confidence level=1）

2.3.3 核心處方分析 根據(jù)藥物頻數(shù)、用藥組合及用藥規(guī)則分析，選取當歸、太子參、山茱萸、五味子、款冬花、紫菀、茯苓、紫蘇子、紫蘇葉、麻黃、甘草11味藥物作為張洪春教授治療慢阻肺穩(wěn)定期患者的核心處方，并在中醫(yī)傳承輔助平臺對藥物常用劑量進行分析。選取藥物最常用劑量，最終得出核心處方為：當歸15 g、太子參30 g、山茱萸15 g、五味子15 g、款冬花15 g、紫菀15 g、茯苓15 g、紫蘇子15 g、紫蘇葉15 g、麻黃10 g、甘草3 g。

2.4 新處方分析

進行熵聚類分析后，共得出6 個聚類組合及3個新處方（表5）。

表5 層次聚類組合及新方組合Tab 5 Hierarchical clustering combination and new formula combination

3 討論

3.1 張洪春教授對穩(wěn)定期慢阻肺的認識

張洪春教授認為穩(wěn)定期慢阻肺可歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”、“虛喘”等肺系病范疇，與急性加重期相比，患者咳嗽、咳痰、喘息等癥狀緩解，而肺、脾、腎虛損及瘀血證候更加明顯，出現(xiàn)呼吸短促、深吸為快、氣怯聲低、神疲乏力、口唇青紫、尿頻、脈沉澀等表現(xiàn)。治療方面，應(yīng)以益肺固衛(wèi)、培補脾腎等治法為主，兼以止咳化痰、活血化瘀，且需堅持服藥，避免病情反復(fù)或加重。

3.2 藥物基本情況分析

張洪春教授治療慢阻肺穩(wěn)定期患者用藥以溫性藥物使用最多，寒、平性藥物次之。研究表明慢阻肺穩(wěn)定期證素多表現(xiàn)為虛、痰、瘀［8］，補益、化痰、活血化瘀藥多為溫性，這與分析結(jié)果相符。藥味以甘、苦、辛為主，甘味藥能補、能和、能緩，如太子參、黃芪可益氣，茯苓、白術(shù)可健脾和中，甘草可調(diào)和藥性；苦味藥能泄、能燥、能堅，多取其降泄氣逆及通泄大便之功效，如紫菀、款冬花；辛味藥能散、能行，如紫蘇葉、麻黃可發(fā)散解表，當歸、丹參可行氣活血。同時，辛與苦味藥合用，兩者一宣一降，共助肺氣宣降之力恢復(fù)正常。

3.3 藥物組合分析

在基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組合分析中，使用頻數(shù)最高的3 個藥物組合為山茱萸-當歸（78 次），太子參-當歸（78 次），山茱萸-五味子（77 次）。（1）山茱萸-當歸：當歸性溫，味辛甘，歸肝、心、脾、經(jīng)，可補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便，藥理研究示當歸亦有很好的平喘作用，可以舒張氣管平滑肌、減輕支氣管炎癥［9］。山茱萸味酸澀，性溫，歸肝、腎經(jīng)，可補益肝腎之精血、收斂固澀，是平補肝腎之要藥，藥理分析示其具有抗炎、抗氧化等作用［10］。山茱萸與當歸相配，一斂一散，既可補腎納氣平喘，又可補血活血潤腸。（2）太子參-當歸：太子參味甘、微苦，性平，歸脾、肺經(jīng)，為氣陰雙補之藥，可益氣健脾、生津潤肺。太子參與當歸配伍可益氣補血、潤肺平喘。（3）山茱萸-五味子：五味子味酸甘，性溫，歸肺、心、腎經(jīng)，可斂肺滋腎、攝氣歸元、生津斂汗、澀精止瀉、寧心安神，為治久咳虛喘之要藥［11］，與山茱萸配伍可納氣平喘，尤其針對慢阻肺肺腎兩虛，腎不納氣之喘咳有很好的效果。

3.4 核心處方分析

核心處方藥物分為以下3 類：（1）調(diào)補肺腎類：如當歸、太子參、山茱萸、五味子等。四藥合用，可益氣養(yǎng)血、生津止咳、斂肺納腎。若肝腎陰虛，可加用生地黃；若腎陽虧虛，可加用補骨脂、淫羊藿等。（2）化痰止咳平喘類：如紫菀、款冬花、紫蘇子、紫蘇葉、麻黃等。紫菀、款冬花皆味辛苦，性溫，歸肺經(jīng)，二者均可潤肺下氣、止咳化痰，紫菀偏祛痰，款冬花擅止咳，寒熱新久咳嗽皆可使用。紫蘇子味辛，性溫，歸肺、大腸經(jīng)，可降氣化痰、止咳平喘、潤腸通便，可降泄肺氣以助大腸傳導(dǎo)，《本草逢原》曰：“諸香皆燥，惟蘇子獨潤，為虛勞咳嗽之專藥。性能下氣，故胸膈不利者宜之，與橘紅同為除喘定嗽、消痰順氣之良劑”。紫菀、款冬花、紫蘇子三者均有一定程度的鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘的藥理作用［12-14］。紫蘇葉味辛，性溫，歸肺、脾經(jīng)，可解表散寒、行氣和胃、化痰止咳，有減少支氣管分泌、緩解支氣管痙攣的作用［15］。麻黃味辛、微苦，性溫，歸肺、膀胱經(jīng)，可發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫，藥理顯示其具有發(fā)汗、平喘、鎮(zhèn)咳、祛痰、利尿等作用［16］，因生麻黃宣肺發(fā)汗功效較強，張洪春教授在臨床應(yīng)用中常使用炙麻黃，取其和緩宣肺、化痰平喘之功。紫菀、款冬花、紫蘇子、紫蘇葉、麻黃五者相合，有宣肺散寒化痰、降氣止咳平喘之功，如患者表現(xiàn)為痰熱蘊肺證，可加用黃芩、橘紅、白茅根、魚腥草等清熱化痰藥。（3）健脾益氣藥：如太子參、茯苓等藥。慢阻肺后期，肺、脾、腎三臟俱虛，往往無法同時兼顧繁雜的癥狀，張洪春教授在治療時特別重視健脾益氣藥的應(yīng)用。一方面，脾臟在痰飲產(chǎn)生的病理過程中發(fā)揮重要作用，“脾為生痰之源，肺為儲痰之器”，健脾可促進水液轉(zhuǎn)輸，減少痰飲之邪的產(chǎn)生，以斷生痰之源；另一方面，正氣不足是機體發(fā)病的主要矛盾，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，健脾又可助補肺氣，進而增強人體正氣，減少外感六淫的風(fēng)險。除了太子參、茯苓，張洪春教授還常用雞內(nèi)金、陳皮、白術(shù)、山藥等藥物健脾益氣化痰。

3.5 新處方分析

處方1 為麻黃、蟬蛻、地龍、酸棗仁、紫菀，適用于慢阻肺穩(wěn)定期患者見干咳少痰、咽癢、遇風(fēng)及異味即咳嗽、氣急，癥狀時發(fā)時止者，病機為風(fēng)邪犯肺、肺失宣降。處方中蟬蛻、地龍為晁恩祥教授治療肺系病患者出現(xiàn)風(fēng)邪犯肺、氣道攣急證候時的常用藥對，可以起到疏風(fēng)宣肺、解痙平喘的功效［17］，二者配伍麻黃增強宣肺平喘之力，紫菀潤肺降氣以恢復(fù)肺之宣降功能，酸棗仁養(yǎng)心安神，緩解患者干咳不止所致的心神不寧、睡眠不佳。處方2 為款冬花、遠志、郁金、酸棗仁、紫菀，適用于咳嗽痰多并影響情志及睡眠的患者，其中款冬花、紫菀潤肺降氣，合遠志化痰平喘，郁金、酸棗仁養(yǎng)肝疏肝、行氣解郁，遠志、酸棗仁又可寧心安神，五藥并用，可以發(fā)揮降氣化痰平喘、解郁寧心安神的功效。處方3 為丹參、三七、杜仲、海螵蛸、牡丹皮，適用于氣滯血瘀兼有腎虛不納之尿頻等癥狀者，久病多虛、久病多瘀，慢阻肺發(fā)病日久則瘀血癥狀開始顯現(xiàn)，處方中丹參、三七粉、牡丹皮可以活血化瘀，杜仲補肝腎、強筋骨，海螵蛸可收斂固澀，二者配伍使用可以補腎納氣縮尿，全方可起補血活血、補腎固攝之功效。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺，分析總結(jié)了張洪春教授治療慢阻肺穩(wěn)定期的用藥規(guī)律及核心處方，為慢阻肺中藥治療提供了經(jīng)驗參考。但由于本研究僅納入了111 個處方，數(shù)量相對較少，故研究僅對張洪春教授治療慢阻肺穩(wěn)定期患者經(jīng)驗進行了初步分析及探討，且方藥有效性及安全性仍需臨床試驗進一步分析驗證。

作者貢獻度說明：

劉迪：提出研究思路，設(shè)計研究方案，數(shù)據(jù)提取，結(jié)果分析，撰寫論文；張?。簲?shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計，治療經(jīng)驗總結(jié)；張洪春：研究思路及方案審核，論文成稿審核。