基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討巴元明教授治療慢性腎炎的用藥規(guī)律

王紫琳，巴元明，李成銀，徐 琦，周 宇，李 亮

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430061）

慢性腎炎（chronic glonerulonephritis，CGN），有多種致病因素并以慢性腎小球病變?yōu)橹?，是臨床上主要表現(xiàn)為程度不一的血尿、蛋白尿、水腫、高血壓的免疫炎癥性腎臟疾?。?］，預(yù)后欠佳會(huì)發(fā)展至慢性腎衰竭、尿毒癥等終末期腎?。?］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其治療以對(duì)癥施治減輕癥狀、調(diào)控血壓血脂、延遲腎功能衰竭惡化為主，缺乏特效藥物、特異性治療措施。加之治療費(fèi)用昂貴、患病率高、病情反復(fù)預(yù)后不佳，仍屬于世界性的健康難題［3］。巴元明教授于CGN的診治有獨(dú)具特色的學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn)，本研究以數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥相結(jié)合的方法，探求巴元明教授診療CGN 的潛在規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 病例資料來(lái)源

收集2018～2019 年由巴元明教授于湖北省中醫(yī)院門診部診治的CGN 患者的病例，共計(jì)1 630診次。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局《24 個(gè)專業(yè)92 個(gè)病種中醫(yī)診療方案和臨床路徑（試行版）》［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）起病緩慢，病情遷延難愈，時(shí)輕時(shí)重，腎功能逐步衰退，后期出現(xiàn)血尿素氮、血肌酐升高，貧血、電解質(zhì)紊亂等；（2）有不同程度的水腫、血尿、蛋白尿、管型尿、高血壓、貧血等表現(xiàn)；（3）病程中可因呼吸道感染等誘因而急性發(fā)作，出現(xiàn)類似急性腎炎的表現(xiàn)。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合慢性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者基本診療信息完整；（3）就診次數(shù)3 次及以上患者。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）診斷不符合以上標(biāo)準(zhǔn)者；（2）患者診療信息資料不全者；（3）未能連續(xù)性復(fù)診、復(fù)診次數(shù)不足2次或連續(xù)3 個(gè)月未能復(fù)診者；（4）合并嚴(yán)重感染、惡性腫瘤，心腦血管、肝臟等系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；（5）妊娠、哺乳期婦女。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范化

參照《中華人民共和國(guó)藥典（2015 年版）》［5］及《中藥學(xué)》教材［6］將一藥多名或因炮制加工后異名的藥物名稱規(guī)范化，如“熟大黃”、“熟軍”統(tǒng)歸為“大黃”，“菝葜”統(tǒng)歸為“金剛藤”等。

1.6 數(shù)據(jù)處理與分析

數(shù)據(jù)完整錄入結(jié)構(gòu)化電子病歷系統(tǒng)后，提取至Excel 表中并加工匯總。 于古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.2.1）建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)患者基本信息、處方藥物及其相關(guān)屬性采用頻次統(tǒng)計(jì)法，對(duì)處方藥物進(jìn)行進(jìn)一步的關(guān)聯(lián)規(guī)則與層次聚類分析以挖掘藥物間潛在關(guān)聯(lián)，探求巴元明教授治療CGN 的核心藥物及組方配伍規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究納入患者227 例，診次共計(jì)1 630 次?；颊?018～2019 年平均就診次數(shù)7 次以上。其中男性患者101 例，占比44.49%；女性患者126 例，占比55.51%。年齡多分布于30～39 歲、40～49 歲、50～59 歲，占比合計(jì)約67%。

2.2 藥物頻次

本研究納入有效方劑1 630 例，涉及中藥種類212 味，其中茯苓、黃芪為使用頻次最多的藥物，高達(dá)1 603、1 579 次，使用頻率高達(dá)98.34%、96.87%，同時(shí)使用劑量亦是單味中藥中劑量最大的兩味，最大劑量高達(dá)50 g，為巴元明教授治療CGN 最常用藥物。使用頻次大于600 次、頻率高于37%的藥物有14 味，依次是：茯苓、黃芪、黨參、山藥、穿山龍、山茱萸、分心木、黃柏、茜草、白茅根、生地黃、金櫻子、芡實(shí)、熟地黃，可將以上藥物總結(jié)為巴教授治療CGN的核心藥物。選取研究中使用頻次高于250 次的藥物信息列舉展示，見表1。

表1 高頻藥物表Tab 1 Drugs frequently used

2.3 藥物屬性

2.3.1 藥物四氣頻次 據(jù)納入研究的212 味中藥四氣研究可見巴教授治療CGN 處方用藥以溫、寒、平性藥物為主，且三者使用頻率差異甚小。按頻率依次 為：溫 性（31.85%）、寒 性（31.66%）、平 性（31.23%）。見表2。

表2 藥物四氣頻次表Tab 2 Frequency of drug nature used

2.3.2 藥物五味頻次 巴教授治療CGN 喜用甘淡、辛苦之品，近86% 的藥物屬性歸于此類。見表3。

表3 藥物五味頻次表Tab 3 Frequency of drug flavors

2.3.3 藥物歸經(jīng)頻次 巴教授治療CGN 選方用藥歸經(jīng)多見于腎、肺、脾、肝經(jīng)，見表4。

表4 藥物歸經(jīng)頻次表Tab 4 Frequency of channel tropism of drugs used

2.3.4 藥物功效頻次 巴教授治療CGN 利水滲濕之品使用頻率最高，選取研究中使用頻次高于1 500次的藥物功效列舉展示，見表5。

表5 藥物功效頻次表Tab 5 Frequency of used drug effects

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4.1 藥物關(guān)聯(lián)頻次 將1 630 例處方用藥予以關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)，置信度調(diào)至0.9、支持度調(diào)至0.55，獲得篩選后數(shù)據(jù)29 條。其中黃芪-茯苓位居首位，同現(xiàn)頻次高達(dá)1 556 次。 具體中藥關(guān)聯(lián)同現(xiàn)頻次見表6。

表6 藥物關(guān)聯(lián)頻次表Tab 6 Frequency of drug association

2.4.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則 本研究置信度表示前者藥物出現(xiàn)時(shí)后者藥物出現(xiàn)的概率，可表示統(tǒng)計(jì)結(jié)果的確定性與可信度。取置信度為0.99 的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則列舉，見表7。

表7 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表Tab 7 Drugs association rules

2.5 層次聚類分析

本研究納入中藥212 味，使用頻次于300 次以上的中藥有30 味，對(duì)其進(jìn)行層次聚類分析，具體分析結(jié)果見圖1。據(jù)圖1 中藥聚類圖，取群集數(shù)量為8時(shí)獲得核心中藥組合信息，見表8。

圖1 分層聚類結(jié)構(gòu)示意圖Fig 1 Hierarchical clustering structure diagram

表8 核心中藥組合Tab 8 Combination of core traditional Chinese medicine

3 討論

中國(guó)古代各醫(yī)學(xué)著作無(wú)明確的“慢性腎炎”的病名，中醫(yī)依據(jù)其不同的病因、臨床表現(xiàn)，認(rèn)為其多屬 于“慢 腎 風(fēng)”、“風(fēng) 水”、“水 腫”、“虛 勞”、“腰 痛”、“血尿”、“眩暈”等范疇［7］。巴元明教授認(rèn)為CGN 為本虛標(biāo)實(shí)之證，內(nèi)外因共同作用的結(jié)果。內(nèi)因多為先天稟賦、情志、飲食起居、房勞等。正氣虛損而外邪侵襲易致疾病的反復(fù)及加重，外因多包涵風(fēng)寒、寒濕、風(fēng)熱、時(shí)疫等。巴教授認(rèn)為本病以肺、脾、腎的臟腑虛損為主，日久易氣虛血瘀，加之現(xiàn)代生活飲食習(xí)慣多兼濕熱，其病理產(chǎn)物多包涵水濕、濕熱、血瘀、熱毒等。

3.1 藥物頻次及屬性分析

據(jù)藥物頻次研究可見使用頻次于600 次以上、頻率于37%以上的藥物有14 味，占所有藥物總使用頻率的47.7%，可視為巴元明教授治療CGN 的核心藥物。這14 味高頻藥物中，補(bǔ)虛與收澀之品數(shù)量最多。補(bǔ)虛藥中補(bǔ)氣者為黃芪、黨參、山藥，補(bǔ)血者為熟地黃；收澀藥均為固精縮尿止帶之品為山茱萸、金櫻子、芡實(shí)、分心木；清熱藥中黃柏為清熱燥濕之品、生地黃為清熱涼血之品；止血藥中白茅根為涼血止血之品、茜草為化瘀止血之品；利水滲濕藥茯苓；祛風(fēng)濕熱藥穿山龍。據(jù)藥物屬性統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見巴教授臨床治療CGN 選藥四氣以寒、溫、平性為主；五味喜用偏甘淡、辛苦之品；歸經(jīng)多見于腎、肺、脾、肝經(jīng)；功效則以寧心安神、健脾和胃、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹等多見。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則研究可見：（1）黃芪-茯苓位居首位，同現(xiàn)頻次高達(dá)1 556 次，近95.5%的處方使用了本對(duì)藥物，兩者間置信度高達(dá)99%，組合穩(wěn)定可行。同時(shí)據(jù)頻次統(tǒng)計(jì)可見黃芪、茯苓分別為使用頻次最高的補(bǔ)氣、利水滲濕之品，使用劑量最大均可到50 g。黃芪為甘而微溫之品，既可補(bǔ)益肺脾之氣、固表止汗、補(bǔ)氣升陽(yáng)亦可利水消腫、生津養(yǎng)血?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪于增強(qiáng)機(jī)體免疫力、延緩腎臟疾病發(fā)展進(jìn)程、調(diào)控血壓血糖、減緩心率、提高血管抗氧化能力、減短消化道出血時(shí)間等方面均有積極作用［8］；茯苓為性平而味甘淡之品，效以健脾、安神、利水消腫為長(zhǎng)，現(xiàn)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)腎炎患者的治療有效率高達(dá)90%［9］。二藥均歸經(jīng)于脾，臨床配伍使用，黃芪可得茯苓助而利水消腫效漲，茯苓得黃芪助而益氣健脾效顯，共奏益氣健脾、利水滲濕消腫之效。巴元明教授診療CGN 重視脾腎關(guān)系，腎為先天之本而脾為后天之本，后天有賴于先天之化生，先天依賴于后天之滋養(yǎng)，故臨床善用本組藥物調(diào)理脾胃的同時(shí)利水消腫。（2）黃芪-黨參位列第二，兩者置信度高達(dá)98%，組合穩(wěn)定可行，同時(shí)據(jù)頻次統(tǒng)計(jì)可見黃芪、黨參為使用頻次最高的兩味補(bǔ)氣之品。黃芪為甘而微溫之品，“入肺補(bǔ)氣”為臨床治療氣虛水腫之最。黨參為甘平之品，效以健脾益氣、生津養(yǎng)血，陳冬梅等［10］通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究證實(shí)黨參于提升機(jī)體免疫力、抗腫瘤、調(diào)控血糖及胃腸道功能、抗氧化、抗?jié)兊确矫婢蟹e極作用。二藥均為甘補(bǔ)脾肺之藥，臨床配伍使用，黃芪得黨參所助利水不至傷陰，黨參得黃芪所助而益氣養(yǎng)血之效漲，共奏益氣健脾、利水消腫、生津養(yǎng)血之效。（3）茯苓-山藥-山茱萸同現(xiàn)頻次為964，近59%的處方中使用了本組藥物，且三者間置信度高達(dá)99%，組合穩(wěn)定可行。據(jù)頻次統(tǒng)計(jì)可見茯苓為使用頻率最高的藥物，山茱萸為使用頻次最多的收澀之品。巴教授臨床治療CGN 常三藥同用，取六味地黃丸之意。茯苓具健脾安神、利水滲濕之效；山茱萸具補(bǔ)肝陽(yáng)益腎精、收斂固澀之效，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明其于調(diào)控血糖、抗氧化、抗衰老、顧護(hù)肝腎功能、保護(hù)心肌等方面均有積極作用［11］；山藥具健脾養(yǎng)胃、補(bǔ)益肺腎、固腎澀精之效，三藥共用以達(dá)三焦并補(bǔ)而助水液代謝平衡之效。

3.3 層次聚類結(jié)果分析

基于層次聚類分析進(jìn)一步分析巴元明教授治療CGN 的核心中藥組合。A1、A2 組：積雪草苦寒之品，具清熱解毒、燥濕之效；貓爪草辛甘性溫之品，效以解毒散結(jié)消腫；甘草甘平入心肺脾胃之品，既可補(bǔ)益中氣、清熱解毒亦具調(diào)和緩急之效；熟地黃為甘而微溫之品，補(bǔ)腎陰養(yǎng)肝血之要藥。本組合用統(tǒng)籌兼顧共達(dá)補(bǔ)益肝腎、清熱解毒、利濕消腫之效。A3 組：多為苦寒之品，知母、黃柏、澤瀉同具清熱瀉火燥濕之效，知母兼?zhèn)渥剃帩?rùn)燥之效；牛膝效以補(bǔ)益肝腎、逐瘀通經(jīng)、利尿通淋；牡丹皮效以清熱涼血活血；黃柏在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中證實(shí)于消炎抗真菌、調(diào)控免疫力、調(diào)控血壓尿酸、抗腫瘤等方面均有積極作用［12］。本組藥物合用共達(dá)清熱燥濕、活血化瘀之效。A4 組：（1）陳皮、半夏均為辛溫之品，同具燥濕化痰之效，陳皮長(zhǎng)于健脾理氣；半夏長(zhǎng)于降逆止嘔、消痞散結(jié)。本組合用取二陳湯之意，共達(dá)健脾理氣、燥濕化痰之效。（2）當(dāng)歸辛甘性溫之品，效以補(bǔ)血活血止痛；大黃辛苦性涼之品，既可清熱涼血止血亦具解毒消腫通便之效，Tu 等［13］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)大黃內(nèi)大黃酸有通過(guò)抑制細(xì)胞自噬從而減輕腎小管損傷的作用。兩藥配伍共奏養(yǎng)血活血、化瘀止血之效。（3）土貝母、土茯苓為巴教授師承國(guó)醫(yī)大師梅國(guó)強(qiáng)教授“四土湯”［14］中方藥，土貝母苦而微寒之品，效以解毒、散結(jié)消腫；土茯苓甘淡性平，效以解毒除濕；加之清熱解毒、化瘀止血的土牛膝、土大黃共奏清熱除濕、化瘀解毒之效。A6 組黨參為甘平之品，效以健脾益氣、生津養(yǎng)血；穿山龍為苦而微寒之品，效以除濕祛風(fēng)、止咳化痰、活血通絡(luò)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究亦表明其于尿酸性腎病治療有效［15］；分心木為苦澀而性平之品，效以固腎澀精縮尿、止血、止帶、止瀉痢，據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究亦可知，分心木于改善腎陽(yáng)虛有積極作用［16］。三藥合用標(biāo)本兼治，共達(dá)益氣健脾、通絡(luò)止痛、固腎澀精之效。A7 組：（1）金櫻子、芡實(shí)均為甘澀而性平之品，小薊為甘淡而性寒之品，金櫻子補(bǔ)益水腎而芡實(shí)輔以健土脾取其水陸二仙湯之意，再加之涼血散瘀止血之小薊可治夜尿頻多、遺精、滑精、血尿、蛋白尿等腎虛固攝無(wú)權(quán)的滑脫之象?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究亦言金櫻子于調(diào)控機(jī)體免疫力、抗炎、調(diào)控血糖血脂、抗氧化、護(hù)肝、抗菌、抗腫瘤等方面均有積極作用［17］；芡實(shí)于調(diào)控血糖、護(hù)心、降低尿蛋白指標(biāo)、抗疲勞氧化等均有積極作用［18］。（2）薏苡仁為甘淡性涼之品，效以健脾利濕、除痹散結(jié)；玉米須為甘平之品，效以利水消腫、退黃。本組共達(dá)健脾利濕消腫之效。A8 組：（1）山藥具健脾養(yǎng)胃、補(bǔ)益肺腎、固腎澀精之效；山茱萸具補(bǔ)肝陽(yáng)益腎精、收斂固澀之效。二藥配伍取六味地黃丸之意以達(dá)肺脾腎三焦并補(bǔ)。（2）茜草為苦寒之品，效以涼血止血、活血祛瘀；白茅根為甘寒之品，效以清熱涼血止血，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究言明其于調(diào)節(jié)免疫力、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗腫瘤、止血、抗炎等方面均有積極作用［19］；生地黃為甘苦寒之品，效以清熱養(yǎng)陰、涼血止血，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究言明其于調(diào)控血糖、抗炎、降低損耗心肌、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等方面有積極作用［20］。三藥配伍使用止血而無(wú)瘀留之弊，巴元明教授善用此藥治療CGN 患者血尿之象。

3.4 用藥規(guī)律

3.4.1 重視顧護(hù)三焦正氣 巴教授認(rèn)為CGN 雖病位于腎，但疾病的發(fā)生發(fā)展不離肺脾二臟。治療強(qiáng)調(diào)顧護(hù)三焦正氣。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可見，使用頻率最高的前4 味藥物中黃芪、黨參、山藥均為甘補(bǔ)之品，可補(bǔ)益肺脾之氣，而位居第一的茯苓亦有健脾益氣之效。巴教授補(bǔ)益的同時(shí)常配伍以陳皮、砂仁理氣之品，以防補(bǔ)益而礙胃滯氣。

3.4.2 重視益氣養(yǎng)陰，兼顧腎陽(yáng) 巴教授認(rèn)為CGN病起以氣虛，而本病纏綿難愈，常陰損及陽(yáng)，亦或是陽(yáng)損及陰而致氣血陰陽(yáng)俱損。故巴教授臨床選方用藥重視益氣養(yǎng)陰，兼顧腎陽(yáng)。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可見，巴教授善用熟地黃、牡丹皮、枸杞子等滋補(bǔ)腎陰之品；杜仲、肉蓯蓉、益智仁等溫腎暖陽(yáng)之品。臨床遇氣陰兩虛者常予以參芪地黃湯加減，遇陰虛火旺者常予以知柏地黃湯加減。重視陰陽(yáng)互根互用，滋補(bǔ)腎陰的同時(shí)兼顧溫腎暖陽(yáng)取其陽(yáng)中求陰之意。

3.4.3 重視清熱、利濕、活血化瘀 顧護(hù)正氣的同時(shí)，巴元明教授亦重視兼顧驅(qū)邪。巴教授認(rèn)為CGN病理產(chǎn)物以水濕、濕熱、淤血、熱毒為主，并常貫穿于CGN 的整個(gè)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中。脾腎虛損而易生濕濁，濕濁久滯加之現(xiàn)代人們生活習(xí)慣，易熱化轉(zhuǎn)為濕熱之邪。濕性重濁黏滯而易氣滯血瘀。巴教授重視清熱、利濕、活血化瘀以驅(qū)邪外出。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可見，巴教授善用黃柏、白茅根、黃連、積雪草、貓爪草等清利濕熱之品；茯苓、黃芪、薏苡仁、玉米須等利濕之品；牛膝、土大黃、當(dāng)歸、丹參、牡丹皮等活血化瘀之品。同時(shí)適當(dāng)兼加陳皮、枳實(shí)等行氣之品取其氣行則血行之意，助水濕、濕熱、瘀血祛除。

3.4.4 重視收斂固澀 CGN 患者因臟腑虛損，臨床易出現(xiàn)夜尿頻、尿頻、血尿、蛋白尿、浮腫、遺精、滑精等腎虛不固的滑脫之象。巴教授重視收斂固澀之法。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可見，巴教授善用山茱萸、分心木、金櫻子、芡實(shí)等收斂固澀之品以收攝精微。

3.4.5 擅用甘平和緩之品 據(jù)藥物四氣五味頻次統(tǒng)計(jì)可知巴教授臨床喜用甘平之品。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可見，巴教授使用頻率最高的14 味高頻藥物中近一半均為甘平和緩之品。因CGN 以臟腑虛損為本，甘味藥可補(bǔ)入肺脾腎，兼具他效，良效頗顯。例如使用頻率最高的茯苓健脾益氣的同時(shí)滲濕利水；山藥肺脾腎三焦并補(bǔ)的同時(shí)澀精止遺；芡實(shí)健脾補(bǔ)腎的同時(shí)縮尿固精、除濕止帶，故選用甘平之品可于補(bǔ)益的同時(shí)驅(qū)邪外出。同時(shí)CGN 纏綿難愈、病程較長(zhǎng)，巴教授喜用和緩有效的藥食同源之品，例如山藥、黃芪、茯苓、黨參、薏苡仁、芡實(shí)、小薊、當(dāng)歸等不僅可入方服用亦可作為日常保健、食療之物。其中黃芪、茯苓為巴教授使用劑量最大的兩味，最大劑量可達(dá)50 g，因其和緩而甘補(bǔ)，于CGN 患者本虛的病機(jī)適宜有效。

綜上所述，本研究對(duì)巴元明教授治療CGN 的臨床用藥采用了頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則以及層次聚類分析，其核心用藥、藥物屬性及組方配伍規(guī)律均符合中醫(yī)理論及巴教授臨證思維，可為臨床診療CGN提供一定的思路，亦助名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)得以傳承。