正電子核素心肌代謝顯像劑的研究進(jìn)展

李帥 李 劍明

泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，天津 300457

心肌是人體內(nèi)代謝最旺盛的組織之一，它可利用葡萄糖、脂肪酸、乳酸及酮體等多種底物產(chǎn)生ATP，滿足細(xì)胞的能量需求。各種底物的利用占比受多種因素的影響，在空腹?fàn)顟B(tài)下，心肌細(xì)胞以脂肪酸代謝為主，而餐后在糖負(fù)荷狀態(tài)下則以葡萄糖代謝為主。心肌代謝的異常改變與多種心臟疾病相關(guān)，如心肌缺血和心力衰竭等[1]。因此，評(píng)價(jià)心肌代謝狀態(tài)對(duì)于心臟疾病的診斷、評(píng)估和治療策略的制定均具有重要的作用和臨床價(jià)值。放射性核素心肌代謝顯像作為一種無(wú)創(chuàng)性診斷方法，在評(píng)價(jià)心肌能量代謝方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[2-3]。它通過(guò)放射性核素標(biāo)記心肌細(xì)胞能量代謝底物進(jìn)行顯像，輔以量化分析以評(píng)價(jià)心肌細(xì)胞的代謝狀態(tài)。由于臨床常用的正電子核素多為機(jī)體組成元素的同位素，如11C、13N、15O、18F 等，其標(biāo)記物能真正反映或模擬人體內(nèi)的生化代謝過(guò)程，且PET 具有圖像分辨率高，可以動(dòng)態(tài)、定量測(cè)量等優(yōu)勢(shì)，因此，正電子核素顯像劑在臨床及科研中的應(yīng)用非常廣泛。目前，根據(jù)臨床用途可將正電子核素心肌代謝顯像劑分為氧代謝顯像劑、糖代謝顯像劑和脂肪酸代謝顯像劑[4]。

1 氧代謝顯像劑

心肌所需的能量主要依賴于底物的有氧代謝，無(wú)氧代謝的占比極低。心肌耗氧量（myocardial oxygen consumption，MVO2）是目前公認(rèn)的定量測(cè)量心肌能量消耗的“金標(biāo)準(zhǔn)”之一，用以評(píng)估心臟能量消耗的總量。Kudomi 等[5]開發(fā)了一種新的方法，使用15O-O2可同步測(cè)定左、右心室的MVO2，目前已完成了健康受試者試驗(yàn)，這為不同病理生理狀態(tài)下MVO2的測(cè)定提供了參考。15O-O2能夠測(cè)定MVO2，且15O 半衰期短（T1/2=2 min），可以進(jìn)行連續(xù)多次測(cè)定，但需要配備在線回旋加速器，其廣泛應(yīng)用受到一定限制[6]。

目前，臨床上常用11C-乙酸鹽評(píng)價(jià)心肌的氧代謝情況，可用于心衰和心肌缺血的診斷[7]。11C-乙酸鹽進(jìn)入心肌細(xì)胞后通過(guò)三羧酸循環(huán)最終轉(zhuǎn)化為11C-CO2和水，由于氧化磷酸化與三羧酸循環(huán)的緊密耦合，因此11C-acetate 的清除速率近似于MVO2[8]，且不受血糖水平和能量代謝底物的影響。通常受檢者在靜息狀態(tài)下經(jīng)靜脈注射11C-乙酸鹽，采用列表模式進(jìn)行圖像采集，所得數(shù)據(jù)經(jīng)軟件分析得到心肌氧代謝速率（如Kmono、K1、K2 等參數(shù)），使用Kmono 和K2 參數(shù)計(jì)算MVO2，K1 參數(shù)計(jì)算心肌血流量[9]，即一次顯像可分別評(píng)價(jià)心肌的血流和代謝情況。Shi 等[10]利用11C-乙酸鹽評(píng)價(jià)酒精性心臟病和高危人群的心肌氧代謝水平，結(jié)果表明，重度飲酒組和酒精性心臟病組的MVO2[（0.121±0.018） mL·g-1·min-1和（0.111±0.017） mL·g-1·min-1]明顯低于健康對(duì)照組和中度飲酒組[（0.144±0.023） mL·g-1·min-1和（0.146±0.027） mL·g-1·min-1，P＜0.01]。雖然11C-乙酸鹽的物理半衰期較短（T1/2=20 min），但制備工藝簡(jiǎn)單，現(xiàn)在普遍采用固相萃取技術(shù)，校正產(chǎn)率可達(dá)80%[11]，在一定程度上能夠滿足臨床需要，但同樣要求臨床機(jī)構(gòu)配備加速器。

2 糖代謝顯像劑

葡萄糖是心肌細(xì)胞除脂肪酸以外的另一種重要能量來(lái)源。18F-FDG 是天然葡萄糖類似物，在臨床上通過(guò)PET 測(cè)定組織中葡萄糖的代謝情況來(lái)評(píng)價(jià)心肌細(xì)胞活力[12]。18F-FDG 心肌代謝顯像是目前公認(rèn)的檢測(cè)心肌存活的“金標(biāo)準(zhǔn)”，檢查時(shí)通常采用口服葡萄糖聯(lián)合靜脈注射胰島素的方法調(diào)控血糖水平，同時(shí)要避免飲食和藥物對(duì)圖像質(zhì)量的影響[13]。對(duì)于冠心病合并糖尿病的患者需要嚴(yán)格調(diào)控血糖水平，其中口服葡萄糖劑量是影響圖像質(zhì)量的關(guān)鍵因素[14]。在臨床中通常采用心肌灌注顯像和（或）心肌代謝顯像評(píng)價(jià)心肌活性，即灌注-代謝不匹配表示心肌存活；灌注-代謝相匹配表示心肌無(wú)活性，這對(duì)于指導(dǎo)臨床血運(yùn)重建及評(píng)價(jià)預(yù)后有重要意義[15]。

11C-葡萄糖的C-1 位是11C，由于是同位素取代，其體內(nèi)代謝過(guò)程與葡萄糖完全一致。與18F-FDG 相比，11C-葡萄糖能夠全面反映機(jī)體的糖代謝情況：攝取、氧化、糖酵解和糖原化，但由于制備過(guò)程較繁瑣[16]，物理半衰期短，且診斷效果與18F-FDG 相比并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[17]，目前11C-葡萄糖多用于科研。糖代謝顯像劑的結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 糖代謝顯像劑的結(jié)構(gòu)式 FDG 為氟脫氧葡萄糖Figure 1 The structure of glucose metabolism imaging agents

3 脂肪酸代謝顯像劑

脂肪酸的氧化代謝是心肌細(xì)胞的重要能量來(lái)源，機(jī)體主要利用油酸和棕櫚酸在細(xì)胞質(zhì)中活化，其后轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體內(nèi)進(jìn)行β 氧化產(chǎn)生能量。關(guān)于脂肪酸代謝顯像劑的研究報(bào)道很多，根據(jù)其代謝特點(diǎn)分為“代謝清除型”和“捕獲型”[18]。

3.1 代謝清除型顯像劑

代謝清除型顯像劑是以放射性核素標(biāo)記內(nèi)源性脂肪酸，其在體內(nèi)可參與脂肪酸代謝的全過(guò)程，可用來(lái)評(píng)價(jià)脂肪酸的攝取、氧化和存儲(chǔ)。既往采用單光子核素標(biāo)記，如123I-對(duì)碘苯基十五烷酸（123I-iodophenylpentadecanoci acid，123I-IPPA），123I半衰期長(zhǎng)（T1/2=13.2 h），適合臨床應(yīng)用，但由于SPECT 時(shí)間分辨率和空間分辨率較低，圖像質(zhì)量相對(duì)較差，以及123I 供給受限等原因，現(xiàn)多采用正電子核素標(biāo)記[19]。11C-棕櫚酸是一種經(jīng)典的PET 心肌代謝顯像劑，經(jīng)心肌細(xì)胞攝取后快速清除[20]，能夠真實(shí)反映機(jī)體的脂肪酸代謝情況。11C-棕櫚酸制備方法成熟[21]，但是目前臨床應(yīng)用相對(duì)較少，多用于脂肪酸代謝相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究[22]。18F 半衰期長(zhǎng)（T1/2=108 min），可以區(qū)域配送，便于臨床推廣，早期開發(fā)的顯像劑有18F-17-氟-十七烷酸（18F-FHA）和18F-16-氟-十六烷酸（18F-FHDA），二者代謝過(guò)程與11C-棕櫚酸類似，但體內(nèi)穩(wěn)定性差，存在一定的脫氟現(xiàn)象。Tu 等[23]報(bào)道了一種結(jié)構(gòu)與IPPA 類似，采用18F 標(biāo)記的顯像劑15-（4-（2-18F-氟乙氧基）苯基）十五烷酸[15-（4-（2-18F- fluoroethoxy）phenyl）pentadecanoic acid，18F-F7）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，18F-F7 在小鼠心肌中攝取明顯，代謝方式與11C-棕櫚酸一致，均為雙相清除，但早期清除相速率明顯減低，后期清除相速率加快，體內(nèi)穩(wěn)定性好，無(wú)明顯脫氟現(xiàn)象。18F-F7 現(xiàn)已進(jìn)行人體試驗(yàn)階段，有望進(jìn)入臨床應(yīng)用。此外，隨著68Ge/68Ga發(fā)生器的普及，研究人員嘗試采用68Ga 標(biāo)記的脂肪酸用于PET 心肌代謝顯像，初步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其在小鼠心肌中快速攝取，但靶向性較差，心/血比值不超過(guò)0.5，尚需進(jìn)一步研究[24]。多種脂肪酸代謝清除型顯像劑的結(jié)構(gòu)式見圖2。

圖2 脂肪酸代謝清除型顯像劑的結(jié)構(gòu)式Figure 2 The structure of metabolically cleared fatty acid imaging agents

3.2 捕獲型顯像劑

捕獲型顯像劑通過(guò)在脂肪酸的碳鏈上引入硫原子或增加支鏈，阻礙了脂肪酸的β 氧化進(jìn)程，從而將顯像劑“捕獲”在線粒體內(nèi)并不斷累積，因此捕獲型顯像劑的圖像質(zhì)量?jī)?yōu)于代謝清除型顯像劑，但也存在不足，其只能反映脂肪酸的攝取和氧化過(guò)程。DeGrado 等[25-26]開發(fā)了一系列18F 標(biāo)記的硫代長(zhǎng)鏈脂肪酸顯像劑：18F-14-氟-6-硫-十七烷酸（14-18F-fluoro-6-thia-heptadecanoic acid，18F-FTHA）、

18F-16-氟-4-硫-棕櫚酸（16-18F-fluro-4-thia-palmitate，18F-FTP）和18F-18-氟-4-硫-油酸（18-18F-fluro-4-thiaoleate，18F-FTO），其中18F-FTHA 和18F-FTP 為棕櫚酸類似物，18F-FTO 為油酸類似物。18F-FTHA 的臨床應(yīng)用廣泛，Ohira 等[27]利用18F-FDG 聯(lián)合18F-FTHA顯像評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓患者的心肌代謝情況，結(jié)果表明，肺動(dòng)脈壓升高與右心室18F-FDG/18F-FTHA的攝取比值增加有關(guān)；Labbé等[28]給予患者口服18F-FTHA 進(jìn)行顯像評(píng)價(jià)糖尿病患者的脂肪酸代謝情況，研究結(jié)果表明，糖耐量異?；颊咝募z取脂肪酸增加與心功能障礙相關(guān)。Savisto 等[29]開發(fā)了18F-FTHA 自動(dòng)化制備方法，但制備時(shí)比活度不宜過(guò)高，因?yàn)?8F 產(chǎn)生的γ 射線可能導(dǎo)致18F-FTHA的碳鏈中硫原子鍵斷裂，降低產(chǎn)品的放射化學(xué)純度[30]。Shoup 等[31]報(bào)道了18F-9-氟-3,4-亞甲基十七烷酸（9-18F-fluoro-3,4-methyleneheptadecanoic acid，18F-FCPHA）顯像劑，該顯像劑的C-3 和C-4 位上甲基支鏈形成環(huán)丙基阻礙β 氧化，大鼠顯像實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該顯像劑的圖像質(zhì)量良好[32]。目前18F-FCPHA 已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其主要用于評(píng)價(jià)心肌缺血[33]。18F 標(biāo)記的脂肪酸顯像劑普遍存在脫氟現(xiàn)象，Cai 等[34]對(duì)18F-FTO 進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，在碳鏈末端引入三唑雜環(huán)，修飾后雖然降低了體內(nèi)脫氟，但心臟攝取也隨之降低。除18F 外，Wu 等[35]還應(yīng)用11C 標(biāo)記甲基-16-硫代棕櫚酸（11C-methyl-16-thiopalmitic acid，11C-MTPA），11C-MTPA 是在碳鏈末端引入硫原子，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其在小鼠心肌具有相對(duì)較長(zhǎng)的滯留時(shí)間。多種脂肪酸捕獲型顯像劑的結(jié)構(gòu)式見圖3。

圖3 脂肪酸捕獲型顯像劑的結(jié)構(gòu)式Figure 3 The structure of metabolically trapped fatty acid imaging agents

4 小結(jié)與展望

綜上所述，正電子核素標(biāo)記的顯像劑可以從氧代謝、糖代謝和脂肪酸代謝等方面評(píng)價(jià)心肌代謝情況，目前臨床上應(yīng)用最多的是18F-FDG，結(jié)合心肌灌注顯像可以明確心肌是否存活，但患者接受檢查時(shí)需要調(diào)節(jié)血糖，檢查流程相對(duì)復(fù)雜，且一項(xiàng)小范圍的研究結(jié)果表明，11C-acetate 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均優(yōu)于18F-FDG（89%和73%vs.65%和57%，P＜0.025）[36]，而11C-acetate 受半衰期所限，難以在臨床上廣泛推廣。因此，脂肪酸代謝顯像劑是當(dāng)前研究的主要方向，其中18F-FTHA 等已在臨床應(yīng)用，多種新型的顯像劑處于早期研發(fā)階段，但要進(jìn)入臨床還需要大量的研究和實(shí)踐[37]。脂肪酸的氧化代謝是心肌的最主要能量來(lái)源，全面、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)心肌脂肪酸代謝情況將有助于多種心臟疾病的診斷和治療[38]，尤其適合于糖尿病和肥胖患者。2 種類型的脂肪酸代謝顯像劑各具優(yōu)勢(shì)，代謝清除型顯像劑可全面評(píng)價(jià)脂肪酸的攝取、氧化和儲(chǔ)存，而捕獲型顯像劑的特點(diǎn)是圖像質(zhì)量更好，但不能區(qū)分氧化和儲(chǔ)存途徑。從目前的研究成果來(lái)看，18F 標(biāo)記的長(zhǎng)鏈脂肪酸將是主要研究方向之一[39]，但需要注意顯像劑體內(nèi)脫氟的問(wèn)題，可以參照18F-F7 的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)代謝清除型顯像劑，在近羧基端引入硫原子，在遠(yuǎn)端的苯環(huán)上進(jìn)行18F 標(biāo)記。此外，68Ga 標(biāo)記的脂肪酸用于心肌代謝顯像有一定的可行性，這也為業(yè)界提供了新的研究思路。當(dāng)前關(guān)于正電子核素心肌代謝顯像劑的研究正在不斷開展，未來(lái)還需繼續(xù)深入研究[40]。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明李帥負(fù)責(zé)觀點(diǎn)的提出、文獻(xiàn)的查閱、綜述的撰寫；李劍明負(fù)責(zé)綜述的審閱與修訂。