術(shù)后放療在瘢痕疙瘩治療中的研究進(jìn)展

洪敏 張帥君 余道江 張舒羽

1 蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院，215123；2 核工業(yè)四一六醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，成都 610051

瘢痕疙瘩是一種以成纖維細(xì)胞過量增殖和膠原蛋白過度沉積為特征的真皮纖維化疾病，是繼發(fā)于皮膚創(chuàng)傷或炎癥反應(yīng)的異常修復(fù)[1]。因具有較高的復(fù)發(fā)率和對治療的抵抗性，該疾病目前仍是整形外科和皮膚科亟待解決的難題之一。術(shù)后放療是治療瘢痕疙瘩最安全有效的方法，其利用射線將能量傳遞給細(xì)胞，通過直接和間接作用引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)和活性改變，從而殺死細(xì)胞并降低疾病的復(fù)發(fā)率。用于治療瘢痕疙瘩的放療方式有電子束治療、X 射線治療和近距離放療等。盡管不同放療方式間療效的差異可能無統(tǒng)計學(xué)意義，但它們各具優(yōu)缺點[2]。我們就術(shù)后放療在瘢痕疙瘩治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 瘢痕疙瘩的臨床表現(xiàn)及治療現(xiàn)狀

瘢痕疙瘩常由皮膚損傷（如手術(shù)、燒傷、耳穿刺、蚊蟲叮咬和預(yù)防接種等）引起，通常在損傷后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)迅速發(fā)展，呈持續(xù)性生長，超出創(chuàng)口邊緣并浸潤周圍正常皮膚組織，顏色偏紅、質(zhì)硬，伴有瘙癢、疼痛和收縮感等癥狀，可造成患者外觀畸形和皮膚功能障礙，嚴(yán)重影響患者的身心健康。目前，臨床中治療瘢痕疙瘩的方法眾多，包括皮質(zhì)激素治療、硅酮類治療、5-氟尿嘧啶治療、激光治療、壓力治療、手術(shù)切除、冷凍治療和放療等[1]。但單一治療方法的療效均不理想?；颊邌渭兘邮苁中g(shù)切除治療后的復(fù)發(fā)率高達(dá)45%～100%[2]，故應(yīng)在早期采取以手術(shù)治療為主的綜合治療方案。近年來的文獻(xiàn)報道顯示，在控制劑量的條件下，放療可有效預(yù)防術(shù)后瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)，且安全性較高，其治療有效率可達(dá)67%～98%[3]。2018 年發(fā)布的《中國瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南》[4]也推薦將放療作為預(yù)防術(shù)后瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)的一線治療方法。

2 瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制

由于瘢痕疙瘩只發(fā)生在人類身上，無合適的動物模型，故在一定程度上限制了人們對其機(jī)制的了解。雖然瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但研究者對其相關(guān)的遺傳因素、炎癥因素以及分子信號通路等方面進(jìn)行了探索。

2.1 遺傳因素

大部分研究者認(rèn)為，瘢痕疙瘩為常染色體顯性遺傳伴不完全外顯，并非簡單的孟德爾單基因疾病，而是一種復(fù)雜的多基因遺傳病[5-6]。Nakashima 等[5]通過在日本人群中進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩的發(fā)生與3 個染色體區(qū)域（1q41、3q22.3-23和15q21.3）的4 個單核苷酸多態(tài)性位點（rs873549、rs1511412、rs940187 和rs8032158）有顯著相關(guān)性。Dmytrzak 等[6]通過對以上4 個單核苷酸多態(tài)性位點進(jìn)行詳細(xì)研究發(fā)現(xiàn)，與亞洲人群相比，具有歐洲血統(tǒng)的患者只有位于15q21.3 染色體區(qū)域的rs8032158位點與瘢痕疙瘩的易感性相關(guān)。了解遺傳學(xué)如何影響瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制有助于進(jìn)一步闡明基因組如何影響瘢痕疙瘩的發(fā)生和發(fā)展，這將為臨床醫(yī)師提供新的診療途徑。

2.2 炎癥因素

適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)是正常創(chuàng)面愈合機(jī)制的重要組成部分，但此過程的持續(xù)進(jìn)行則會導(dǎo)致瘢痕疙瘩的形成。研究結(jié)果表明，大多數(shù)瘢痕疙瘩組織中含有大量的炎性細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞等，免疫細(xì)胞因子和生長因子的持續(xù)釋放會導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的持續(xù)增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[7]。Fujita 等[8]發(fā)現(xiàn)，無論是在基因水平上還是在蛋白水平上，神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào)基因4 轉(zhuǎn)錄本變異體3（NEDD4 TV3）在瘢痕疙瘩組織中均高表達(dá)，且其能夠通過與適配器蛋白相互作用，共同激活核因子κB，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生，這提示該轉(zhuǎn)錄本變異體可能是瘢痕疙瘩潛在的診斷標(biāo)志物和治療靶點。

2.3 分子信號通路

2.3.1 轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）通路

TGF-β 定位于19q13.1 染色體區(qū)域，其可通過與受體結(jié)合激活Smad 通路，從而實現(xiàn)多種生物學(xué)功能。具體過程為TGF-β 與Ⅱ型受體結(jié)合，招募并磷酸化TGF-βⅠ型受體，Ⅰ型受體磷酸化Smad2和Smad3，兩者與Smad4 結(jié)合形成Smad2/3/4 復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，參與靶基因（特別是瘢痕疙瘩細(xì)胞增殖相關(guān)基因）的調(diào)控[9]。TGF-β 通路是已知的與瘢痕疙瘩關(guān)系最密切且最具代表性的分子信號通路。有研究者發(fā)現(xiàn)，在同樣的缺氧條件下，瘢痕疙瘩組織中缺氧誘導(dǎo)因子1 的表達(dá)水平明顯高于正常皮膚組織，其可同時激活TGF-β/Smad通路以及toll 樣受體4（TLR4）/髓樣分化因子88（MyD88）/核因子κB 通路，這兩條通路相互作用能夠共同促進(jìn)瘢痕疙瘩的形成[10]。與此同時，缺氧后TGF-β1/Smad3 信號通路的激活還能夠促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步導(dǎo)致膠原蛋白的合成[11]。TGF-β/Smad 信號通路在瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要，靶向該通路信號分子的免疫治療具有較好的發(fā)展前景。

2.3.2 絲 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路

MAPK 是一種細(xì)胞內(nèi)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。MAPK 通路存在于大多數(shù)細(xì)胞中，其由細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶、c-Jun 氨基末端激酶和p38 蛋白組成，主要作用是將信號從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f至細(xì)胞核，介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生一系列反應(yīng)，從而參與細(xì)胞生物學(xué)功能的調(diào)控。最近，有研究結(jié)果表明，多配體聚糖1 在瘢痕疙瘩組織中顯著過表達(dá)，其可通過調(diào)控TGF-β1/Smad 通路和MAPK 通路影響瘢痕疙瘩細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[12]。激活的MAPK通路還能磷酸化Smad2 和Smad3，從而增強(qiáng)瘢痕疙瘩細(xì)胞的侵襲性[13]。由此可見，MAPK 通路能夠通過介導(dǎo)TGF-β1/Smad 通路發(fā)揮作用，但兩者間的相互作用十分復(fù)雜且具有細(xì)胞特異性，故其機(jī)制仍未完全明確。

2.3.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路

mTOR 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的基本生物學(xué)功能。研究結(jié)果表明，過度活化的mTOR 是瘢痕疙瘩潛在的治療靶點[14]。mTOR的活化形式在瘢痕疙瘩中過表達(dá)，但在正常的皮膚組織中不表達(dá)，特異性阻斷mTOR 通路可抑制瘢痕疙瘩細(xì)胞中膠原合成基因的表達(dá)，mTOR 抑制劑在體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩細(xì)胞中也表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗纖維化活性。Chen 等[15]發(fā)現(xiàn)，mTOR 復(fù)合物1 和mTOR 復(fù)合物2 在瘢痕疙瘩角質(zhì)形成細(xì)胞中過度活化，而mTOR 抑制劑OSI-027 能夠明顯抑制瘢痕疙瘩角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和遷移。

除以上通路外，亦有Wnt 和整合素等通路在瘢痕疙瘩的形成過程中發(fā)揮重要作用，盡管其作用機(jī)制尚未明確，但可以肯定的是，瘢痕疙瘩的形成受多條通路的復(fù)雜調(diào)控?？舍槍ν烽g的連接區(qū)域進(jìn)一步尋找潛在的治療靶點并開發(fā)藥物，從而為有效預(yù)防和治療瘢痕疙瘩提供新的策略。

3 瘢痕疙瘩的放療方式

術(shù)后放療是目前臨床中治療瘢痕疙瘩最有效的方法，其可通過誘導(dǎo)生物體發(fā)生電離反應(yīng)生成自由基，從而引起體內(nèi)分子、代謝和基因等多方面發(fā)生變化。術(shù)后切口以幼稚成纖維細(xì)胞和不穩(wěn)定的膠原纖維為主要成分，對射線較為敏感，通過電離作用使其受到損傷，可導(dǎo)致細(xì)胞的遷移、增殖和合成分泌功能發(fā)生障礙，從而影響切口愈合和膠原合成，進(jìn)而抑制瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)。臨床中用于治療瘢痕疙瘩的放療方式有電子束治療、X 射線治療以及近距離放療等。

3.1 電子束治療

電子束治療的照射劑量穩(wěn)定、可控且安全性高，已廣泛應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療。電子束治療可通過線性加速器將能量傳遞至瘢痕疙瘩2～6 cm 深的部位，相比于X 射線，更窄且更集中的輻射覆蓋面更適合治療瘢痕疙瘩等局部淺表性病變，其在處理表面疤痕的同時，不會對深層組織造成嚴(yán)重?fù)p傷。電子束治療瘢痕疙瘩采用的能量為4～6 MeV，瘢痕疙瘩經(jīng)手術(shù)切除后行電子束治療能明顯降低復(fù)發(fā)率，其效果與所采用的治療方案以及瘢痕疙瘩發(fā)生的部位密切相關(guān)[16]。Ogawa 等[17]提出，電子束能夠有效治療瘢痕疙瘩，對于術(shù)后耳垂部位的瘢痕疙瘩，其放療總劑量為10 Gy，在2 d 內(nèi)分2 次完成，局部復(fù)發(fā)率為5.7%；對于術(shù)后胸部、肩背部和恥骨上區(qū)等部位的瘢痕疙瘩，其放療總劑量為20 Gy，在4 d 內(nèi)分4 次完成，局部復(fù)發(fā)率為14.3%～20%；對于術(shù)后其他部位的瘢痕疙瘩，其放療總劑量為15 Gy，在3 d 內(nèi)分3 次完成，局部復(fù)發(fā)率為16.7%。Wang 等[18]對58 例21～76 歲的患者在手術(shù)切除瘢痕疙瘩4 h 內(nèi)進(jìn)行了電子束治療，對于耳垂和頸部的瘢痕疙瘩，治療方案為總劑量12 Gy，分4 次完成；對于其他部位的瘢痕疙瘩，治療方案為總劑量16 Gy，分4 次完成；追蹤隨訪22 個月，所有患者均恢復(fù)良好，復(fù)發(fā)率為8.6%。因此，放療劑量的選擇取決于瘢痕疙瘩的位置，相比位于低張力區(qū)（頸部和耳廓）的瘢痕疙瘩，位于高張力區(qū)（胸部、肩胛區(qū)和恥骨上區(qū)）的瘢痕疙瘩可能需要更高的劑量。此外，電子束治療因輻射覆蓋面更窄而被認(rèn)為是比X 射線治療更合適的治療扁平和塊狀瘢痕疙瘩的方法。

3.2 X 射線治療

自20 世紀(jì)60 年代起，X 射線已廣泛應(yīng)用于瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的治療。X 射線可由電子激發(fā)裝置產(chǎn)生，通常向病變部位傳遞淺層低劑量輻射。Son 等[19]對15 例患者不同部位的20 個瘢痕疙瘩進(jìn)行了單劑量8 Gy，50 kV 的X 射線治療并追蹤隨訪6 個月，結(jié)果顯示，瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率為6.25%。相較于其他放療方式，X 射線的治療時間較短且所需劑量較低，故能夠明顯降低急性皮膚并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，關(guān)于X 射線治療瘢痕疙瘩的研究也存在一些不足，如因X 射線的穿透力更強(qiáng)，其對周圍正常組織的損傷較大；缺乏嚴(yán)格的放療方案、組織病理學(xué)結(jié)果證實、瘢痕評估標(biāo)準(zhǔn)以及明確的并發(fā)癥討論；隨訪時間不足，僅通過復(fù)發(fā)率評估療效，導(dǎo)致統(tǒng)計結(jié)果存在偏差等。在過去的幾十年里，隨著放療技術(shù)水平的提高，術(shù)后放療方案有了很大改進(jìn)，X 射線治療逐漸被取代，目前已很少用于瘢痕疙瘩的治療。

3.3 近距離放療

近距離放療對經(jīng)手術(shù)切除的瘢痕疙瘩也有較好的療效，此療法可將放射源置于靶區(qū)或靠近靶區(qū)的部位，從而對病灶組織進(jìn)行更集中的放療，且更好地保留正常組織[20]。近距離放療可分為間質(zhì)型近距離放療和表面型近距離放療。

間質(zhì)型近距離放療使用中空導(dǎo)管在瘢痕疙瘩切除后插入傷口并閉合，放射源通過該裝置將輻射能量傳遞至患者的皮膚表面。間質(zhì)型近距離放療根據(jù)劑量的差異可分為低劑量率和高劑量率兩種模式。低劑量率近距離放療使用低劑量放射源，患者需要在鉛室中治療20～72 h，雖然其可有效治療瘢痕疙瘩，但由于操作不便，現(xiàn)已被高劑量率近距離放療取代。高劑量率近距離放療使用高劑量放射源，可通過導(dǎo)管在短時間（＜10 min）內(nèi)給藥，適用于門診治療。在一項對24 例患者共計32 個瘢痕疙瘩的研究中，患者接受瘢痕疙瘩切除手術(shù)并行3 次192Ir 短程治療，劑量為6 Gy，治療深度為5 mm，平均隨訪時間為29.4 個月，結(jié)果表明，其局部控制率為94%[21]。雖然高劑量率近距離放療具有很強(qiáng)的適用性，但其存在導(dǎo)管易脫落的缺點，這促使了表面型近距離放療的出現(xiàn)。

表面型近距離放療是將放射性核素（一般使用β 射線發(fā)射體如32P、90Sr 或90Y）均勻吸附于濾紙或銀箔上，按病變的形狀和大小制成專用的敷貼器，并將其緊貼于病變表面來對淺表病變進(jìn)行外照射治療的方式。Wagner 等[22]對139 例患者的166 個瘢痕疙瘩行手術(shù)切除和90Sr-90Y 一體化表面敷貼器治療，患者于術(shù)后48 h 內(nèi)接受表面型近距離放療，中位總劑量為14（7.5～28.5） Gy，結(jié)果表明，復(fù)發(fā)率為80%，且不同患病部位的復(fù)發(fā)率不同，面部和頸部的復(fù)發(fā)率最低（2%），胸部的復(fù)發(fā)率最高（49%）。表面型近距離放療具有無創(chuàng)傷、操作簡便、不良反應(yīng)少、價格低以及敷貼器形狀可變性強(qiáng)等優(yōu)點，因此已廣泛應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療。

3.4 重離子治療

近年來，重離子治療已應(yīng)用于難治性腫瘤和抗放射性腫瘤的臨床治療中，但其在瘢痕疙瘩術(shù)后治療中的應(yīng)用卻少有報道。Chen 等[23]首次對瘢痕疙瘩術(shù)后行碳離子治療進(jìn)行了研究報道，16 例患者在術(shù)后接受總劑量為16 Gy、分8 次完成的碳離子治療，平均隨訪29.7 個月，結(jié)果顯示，其治愈率高達(dá)95%，且患者均無并發(fā)癥。重離子治療可獲得理想的劑量分布和生物學(xué)效應(yīng)，通過精準(zhǔn)給予腫瘤部位足夠的劑量，可破壞腫瘤細(xì)胞的DNA 雙鏈，細(xì)胞殺傷效果明顯，并可大幅減少對正常組織和危及器官的損傷，其有效性和安全性很高。因此，重離子治療或可成為一種潛在的臨床治療瘢痕疙瘩的方式。

4 放療的作用機(jī)制

術(shù)后行放療治療瘢痕疙瘩能顯著降低其復(fù)發(fā)率。目前，關(guān)于電離輻射影響瘢痕疙瘩細(xì)胞的機(jī)制，國內(nèi)外研究者提供了多種理論基礎(chǔ)。Tosa 等[24]將從5 例患者的瘢痕疙瘩中分離出的原代成纖維細(xì)胞置于15 Gy 的電子線下照射，15 min 后將其與未經(jīng)照射的原代成纖維細(xì)胞和正常成纖維細(xì)胞進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，經(jīng)照射后，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的28 個基因的表達(dá)上調(diào)，占基因總數(shù)的29.2%，包括重組人熱休克蛋白β2（HSPB2）、細(xì)胞色素C1（CYC1）、DNA 損傷結(jié)合蛋白（DDB2）以及含天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶2 和受體相互作用蛋白激酶1 域死亡域銜接蛋白（CRADD）的編碼基因等；同時，68個基因的表達(dá)下調(diào)，占基因總數(shù)的70.8%，包括正絲氨酸蛋白酶抑制劑E2（SERPINE2）和白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）的編碼基因等。其中，多個下調(diào)的基因參與了細(xì)胞增殖的調(diào)控和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，而一些上調(diào)的基因則參與了細(xì)胞凋亡的調(diào)控和細(xì)胞外基質(zhì)的降解。他們還在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了IL-6及其特異性受體（IL-6Rα）的共表達(dá)，這表明在這些細(xì)胞中存在IL-6 自分泌環(huán)路，電離輻射可通過調(diào)節(jié)IL-6 途徑進(jìn)一步阻礙瘢痕疙瘩的形成。Ji 等[25]發(fā)現(xiàn)，放療可使瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖和凋亡失調(diào)，與正常成纖維細(xì)胞相比，輻射可抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖，且經(jīng)照射后處于G0/G1 期的瘢痕疙瘩細(xì)胞比例升高，細(xì)胞出現(xiàn)G1 期阻滯；同時，經(jīng)4 Gy X 射線照射72 h 后，細(xì)胞衰老特異性β 半乳糖苷酶的陽性率上升，瘢痕疙瘩細(xì)胞呈衰老表型且膠原產(chǎn)生能力降低，從而抑制疾病的復(fù)發(fā)。Li 等[26]發(fā)現(xiàn)，miR-21 在瘢痕疙瘩組織中的表達(dá)水平明顯升高，經(jīng)15 Gy 電子線照射后，其表達(dá)水平下降。Smad7 作為miR-21 的直接靶標(biāo)，可通過調(diào)控p38 蛋白的磷酸化影響Ⅰ型膠原蛋白的合成，而這一過程受到電子束照射的影響，因此，電子束照射可通過miR-21/Smad7 進(jìn)一步激活p38 蛋白來減少Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生，該研究首次探討了電子束照射對miRNA 的影響，為發(fā)現(xiàn)放療治療瘢痕疙瘩的分子機(jī)制提供了一種新的思路。Yan 等[27]的研究結(jié)果表明，電離輻射能夠通過降低miR-21-5p 的表達(dá)水平抑制瘢痕疙瘩細(xì)胞的自噬并促進(jìn)其凋亡，而miR-21-5p 可通過人第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物（PTEN）和磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）信號通路調(diào)節(jié)該過程，從而防止瘢痕疙瘩的局部侵襲和復(fù)發(fā)。

5 療效的影響因素

正常情況下，成纖維細(xì)胞的倍增時間是43.5 h，而瘢痕疙瘩細(xì)胞的倍增時間縮短至29.5 h。快速增殖的細(xì)胞對射線較為敏感[28]，因此，行放療應(yīng)越早越好，及時有效的治療可以取得較好的臨床效果，且安全性高，臨床研究結(jié)果表明，術(shù)后24 h 內(nèi)行放療的效果最好[29]。

除了放療時機(jī)的選擇外，劑量及模式的選擇對最終治療效果也至關(guān)重要。劑量過高可能損傷靶區(qū)周圍的正常組織，造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)；劑量過低可能達(dá)不到最佳治療效果。分割治療可以使正常皮膚細(xì)胞得以恢復(fù)，瘢痕疙瘩細(xì)胞則由耐輻射階段過渡到輻射敏感期。目前，有兩種分割治療模式被廣泛推薦。（1）多次分割模式：總劑量為17.5～20.0 Gy，分4 或5 次完成，每日1 次；（2）少次分割模式：總劑量為18 Gy，分2 次完成，每次間隔1 周。前者為傳統(tǒng)的瘢痕疙瘩術(shù)后放療模式，其安全性和有效性已被證實；但有研究者認(rèn)為，后者的治療效果更佳，可嘗試應(yīng)用于難治性和高復(fù)發(fā)率的瘢痕疙瘩術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防[30]。目前，預(yù)防術(shù)后瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)的合適放射劑量尚無定論，仍需權(quán)衡治療的有效性和潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險進(jìn)行選擇。

6 放療的安全性及所致的不良反應(yīng)

放療作為一種局部控制的治療方式，誘發(fā)惡性腫瘤的可能性一直受到廣泛關(guān)注。在1990 年之前的X 射線時代，有報道稱X 射線治療具有零致癌率[31]，這為其潛在的應(yīng)用提供了支持性證據(jù)。在Preston 等[32]的一項研究中，18～64 歲的人群全身暴露于1 Gy 的照射劑量下，1 萬人中有670 人（6.7%）發(fā)生了皮膚癌，皮膚癌的總病死率為1/500，故暴露于1 Gy 全身照射下而死于皮膚癌的概率為1/7500（0.0134%）?；谶@種概率，Ogawa等[33]采用的耳垂瘢痕疙瘩術(shù)后放療方案會導(dǎo)致患者全身約0.05%的皮膚受到8 Gy 的照射劑量，因此，在近4000 例接受該方案治療的患者中，預(yù)計有1 例發(fā)展為皮膚癌（發(fā)病率為0.0268%），而這種繼發(fā)性癌變的病死率僅為1/2 000 000（0.000 055%）。

在瘢痕疙瘩的治療中，放療除了具有誘發(fā)癌變的可能性，也可能引起相關(guān)的并發(fā)癥，根據(jù)癥狀出現(xiàn)的時間差異可分為早期并發(fā)癥和晚期并發(fā)癥。早期并發(fā)癥包括紅斑、脫屑以及短暫的色素沉著等，這類不良反應(yīng)幾乎在所有患者治療后的7～10 d 內(nèi)可見[34]；晚期并發(fā)癥是在治療后幾周觀察到的癥狀，包括永久性色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮下纖維化以及慢性創(chuàng)傷等，放療后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險與照射劑量呈正相關(guān)[35]。在臨床中，一般會在放療后使用潤膚劑或類固醇軟膏，或在保持總劑量不變的情況下減少分次劑量以及延長時間間隔來減少并發(fā)癥的發(fā)生。綜上所述，與患者解釋放療的安全性和所致的不良反應(yīng)，并征得其知情同意，該風(fēng)險在臨床上可控且可接受。

7 小結(jié)與展望

目前，國內(nèi)外雖對術(shù)后放療治療瘢痕疙瘩的研究眾多，但尚未統(tǒng)一量化評估標(biāo)準(zhǔn)，不同的研究可能采用了不同的標(biāo)準(zhǔn)，這對結(jié)果的比較造成了一定困難。迄今為止，瘢痕疙瘩是人類特有的疾病，缺少相關(guān)的動物模型，這在一定程度上阻礙了預(yù)防與治療瘢痕疙瘩相關(guān)研究的進(jìn)展。因此，需要研究者從分子生物學(xué)角度揭示瘢痕疙瘩對電離輻射的響應(yīng)機(jī)制，進(jìn)而尋找相關(guān)的靶基因，增強(qiáng)瘢痕疙瘩細(xì)胞對輻射的敏感性，從而在根本上解決其復(fù)發(fā)率高的難題。重離子治療因具有獨特的優(yōu)越性，或可成為一種潛在的治療方式。此外，短半衰期的α 核素由于可以增強(qiáng)生物學(xué)效應(yīng)而可能具有更好的療效。隨著相關(guān)研究的不斷深入，研究者和臨床醫(yī)師對瘢痕疙瘩的認(rèn)知水平會不斷提高，相信更多高效、便捷的治療方法將會應(yīng)用于臨床。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明洪敏、張帥君負(fù)責(zé)綜述的撰寫；余道江、張舒羽負(fù)責(zé)綜述的修訂與審閱。