腫瘤患者化療后認(rèn)知功能損害的影像學(xué)研究進(jìn)展

楊海燕 趙倩 曹江 田佳麗

1 寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750001；2 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，銀川 750001

2015 年，惡性腫瘤流行情況調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率約為285.83/10 萬(wàn)，隨著診療技術(shù)的提高，惡性腫瘤患者的生存率逐年上升，截至2015 年，我國(guó)惡性腫瘤患者的5 年生存率約為40.5%[1-2]。化療是惡性腫瘤治療的最基礎(chǔ)方法，系統(tǒng)性的輔助化療能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期，但化療往往伴隨著系統(tǒng)或器官的損傷，影響腫瘤患者的生活質(zhì)量?；煂?dǎo)致的認(rèn)知功能損害（chemotherapyinduced cognitive impairments，CICI）可對(duì)患者產(chǎn)生持續(xù)的嚴(yán)重影響[3]。

CICI 包括化療期間及化療結(jié)束后患者的記憶力、注意力、學(xué)習(xí)能力、執(zhí)行能力及信息處理速度等下降。Wefel 等[4]研究結(jié)果顯示，13%～70%的癌癥患者化療后出現(xiàn)了不同程度的認(rèn)知功能損害。以往關(guān)于乳腺癌患者的CICI 的研究較多，結(jié)果顯示，65%的乳腺癌患者在化療結(jié)束后短期內(nèi)出現(xiàn)了認(rèn)知功能損害，61%的患者在長(zhǎng)期隨訪中出現(xiàn)了認(rèn)知功能減退，而21%的患者在化療前就已經(jīng)出現(xiàn)了認(rèn)知功能障礙[5-6]。越來(lái)越多的研究結(jié)果表明，在直腸癌、淋巴瘤、肺癌等其他腫瘤中亦存在CICI[7-9]。然而，CICI 的機(jī)制尚不明確。其原因可能與DNA 損傷和氧化應(yīng)激、端粒縮短、線粒體功能障礙等有關(guān)[10-12]。筆者對(duì)腫瘤患者CICI 的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在解釋CICI 的機(jī)制及可能的防治措施。

1 CICI 的神經(jīng)影像學(xué)研究

神經(jīng)影像學(xué)成像技術(shù)已被應(yīng)用于腫瘤患者CICI 的神經(jīng)系統(tǒng)的研究中。研究結(jié)果顯示，盡管血腦屏障對(duì)大腦有部分保護(hù)作用，但化療期間仍可能通過直接或間接的神經(jīng)毒性作用，潛在地?fù)p害腦白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)組織或?qū)е麓竽X連通性的降低，使得大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變[13-14]。化療后，白質(zhì)束常因膠質(zhì)細(xì)胞（如少突膠質(zhì)細(xì)胞）減少而改變形態(tài)?；熎陂g或化療后的脫髓鞘病變、神經(jīng)膠質(zhì)增生和白質(zhì)腦病常會(huì)導(dǎo)致患者信息處理速度和智力的降低?；隗w素的形態(tài)學(xué)測(cè)量（voxel-based morphometry，VBM）和彌散張量成像（diffusion-tensor imaging，DTI）技術(shù)能夠分別檢測(cè)腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)組織的變化。此外，功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和PET 是一種功能性神經(jīng)成像技術(shù)，即使在沒有明顯腦結(jié)構(gòu)損傷時(shí)，也可發(fā)現(xiàn)大腦功能的異常。

2 結(jié)構(gòu)MRI 及fMRI 技術(shù)在CICI 中的應(yīng)用

2.1 VBM

VBM 是一種全自動(dòng)檢測(cè)組織完整性的方法，其可以評(píng)估區(qū)域腦組織的體積和密度的變化，而不需要對(duì)選定的結(jié)構(gòu)進(jìn)行人工分割。目前，VBM 已經(jīng)取代了其他形態(tài)學(xué)測(cè)量方法，廣泛應(yīng)用于CICI 的研究中。VBM 既可以用T1 加權(quán)圖像（即T1-VBM）定量評(píng)估腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)，也可以用DTI（即DTIVBA）定量評(píng)估腦白質(zhì)。Correa 等[15]的VBM 研究結(jié)果顯示，卵巢癌患者（n=18）化療后1～4 個(gè)月，其右額上回、左額上回和左下頂葉的腦灰質(zhì)體積明顯縮小。Inagaki 等[16]將乳腺癌患者分為化療后1 年組（n=55）和化療后3 年組（n=73），與未接受化療的乳腺癌患者幸存1 年（n=55）組、幸存3 年（n=59）組及健康對(duì)照組的VBM 比較，同時(shí)采用韋氏記憶量表修訂版中的注意力和記憶力指數(shù)進(jìn)行神經(jīng)心理評(píng)估，結(jié)果顯示，與未接受化療的幸存1 年組患者相比，化療后1 年組患者的右側(cè)額中、上回和右側(cè)海馬旁回（內(nèi)側(cè)顳葉）的腦灰質(zhì)減少，右側(cè)扣帶回、雙側(cè)額中回、左側(cè)海馬旁回和左側(cè)楔前葉的腦白質(zhì)減少；右側(cè)額上回腦灰質(zhì)和左側(cè)楔前葉腦白質(zhì)的體積縮小與注意力指數(shù)顯著相關(guān)，右側(cè)額上回和右側(cè)海馬旁回（內(nèi)側(cè)顳葉）腦灰質(zhì)的體積縮小與視覺記憶力指數(shù)評(píng)分顯著相關(guān)。而化療后3 年組與未接受化療的幸存3 年組患者之間的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。以上研究結(jié)果表明，在接受輔助化療的腫瘤患者中觀察到的局部腦結(jié)構(gòu)變化，可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而恢復(fù)至化療前的水平，因此在進(jìn)行相關(guān)研究時(shí)，需要考慮時(shí)間效應(yīng)的影響。另外，Amidi 等[17]的VBM 研究結(jié)果顯示，化療后睪丸癌患者的腦灰質(zhì)減少，且前額葉腦灰質(zhì)的減少與認(rèn)知功能減退有關(guān)，同時(shí)認(rèn)知功能減退還與患者的TNF-α 增加有關(guān)。這提示患者腦結(jié)構(gòu)的改變可能伴隨著體內(nèi)細(xì)胞因子水平的變化，并且有助于揭示CICI 的病理生理學(xué)機(jī)制。

2.2 DTI

腦白質(zhì)由成束的緊密包裹的軸突組成，周圍環(huán)繞著髓鞘，髓鞘連接著大腦的不同區(qū)域。腦白質(zhì)通路的損傷降低了神經(jīng)系統(tǒng)之間的交流效率，損害了認(rèn)知過程。DTI 是反映因化療引起的腦白質(zhì)變化的一種良好的影像學(xué)技術(shù)，可為腦白質(zhì)組織的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估提供依據(jù)。DTI 是根據(jù)腦組織中水分子擴(kuò)散的不同方向來(lái)研究腦組織的微觀結(jié)構(gòu)和大腦的連接性，其相關(guān)指標(biāo)提供了腦組織微觀結(jié)構(gòu)的潛在改變，如各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)和徑向擴(kuò)散系數(shù)。FA 是一種測(cè)量擴(kuò)散方向性的方法，并可能由于腦組織結(jié)構(gòu)的變化而降低。因此，F(xiàn)A 的降低通常反映了腦白質(zhì)的損傷[18]。FA 值范圍為0～1，其值越接近1 表示纖維方向越均勻，腦白質(zhì)越完整。作為FA 的補(bǔ)充，MD 可以量化體素或區(qū)域中的整體擴(kuò)散，其數(shù)值越低表明腦白質(zhì)的完整性越高。Kesler 等[19]應(yīng)用DTI 和圖論研究34 例化療后5 年內(nèi)的乳腺癌患者的腦白質(zhì)變化和大腦的連接性，并與36 名匹配的健康女性進(jìn)行比較。基于網(wǎng)絡(luò)攻擊分析，還觀察了每組患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)（連接體）對(duì)模擬神經(jīng)退行性變的反應(yīng)。結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組比較，乳腺癌組患者的FA 值顯著降低，腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界連接體屬性改變，大腦網(wǎng)絡(luò)對(duì)系統(tǒng)區(qū)域（節(jié)點(diǎn)）和連接（邊緣）攻擊的耐受性降低，并且出現(xiàn)了顯著的認(rèn)知功能損害；另外，乳腺癌組患者對(duì)網(wǎng)絡(luò)攻擊的耐受性降低與認(rèn)知功能損害有關(guān)。這項(xiàng)研究提供了乳腺癌患者化療后腦白質(zhì)病變的證據(jù)。Stouten-Kemperman 等[20]也報(bào)道了乳腺癌患者化療后腦白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)的差異，但是在10 年后已經(jīng)無(wú)法觀察到這一差異。同時(shí)，Billiet等[21]對(duì)年輕乳腺癌患者化療后的腦組織結(jié)構(gòu)隨時(shí)間的變化進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，化療后3～4 年FA值逐漸恢復(fù)到基線水平，同時(shí)認(rèn)知功能也得到了改善。以上研究結(jié)果表明，DTI 參數(shù)異常與認(rèn)知功能相關(guān)，DTI 參數(shù)為探討CICI 相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)變化提供了一個(gè)靈敏的工具，同時(shí)研究者也發(fā)現(xiàn)化療后患者腦結(jié)構(gòu)和功能的改變，會(huì)隨著時(shí)間的推移而部分恢復(fù)。

2.3 fMRI

fMRI 通過檢測(cè)相關(guān)的腦組織血流變化，對(duì)大腦活動(dòng)進(jìn)行非侵入性活體定位和測(cè)量。這些血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)是在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)或運(yùn)動(dòng)任務(wù)后，甚至是在靜止時(shí)產(chǎn)生的。fMRI 通過測(cè)量整個(gè)大腦或不同ROI 的血氧水平依賴性信號(hào)來(lái)估計(jì)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)。目前fMRI 技術(shù)已廣泛用于CICI 的研究中。Cimprich 等[22]采用fMRI 技術(shù)比較分析化療前乳腺癌患者（n=10）和健康對(duì)照組（n=9）的言語(yǔ)記憶功能，結(jié)果顯示，化療前乳腺癌患者的右額下回和額頂網(wǎng)絡(luò)（包括雙側(cè)額葉和頂葉區(qū)）明顯被激活。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，在化療前對(duì)癌癥患者腦功能的改變進(jìn)行基線評(píng)估的重要性。Vardy 等[23]對(duì)126 例乳腺癌患者腦fMRI 的研究結(jié)果顯示，在執(zhí)行記憶任務(wù)時(shí)，所有乳腺癌患者的額葉及頂葉區(qū)域的激活程度增高；未化療者比接受化療且有認(rèn)知功能損害者的額葉及頂葉的激活程度高，接受化療且有認(rèn)知功能損害者比接受化療沒有認(rèn)知功能損害者額葉的激活程度高。McDonald 等[24]對(duì)接受化療（n=16）和未化療（n=12）的乳腺癌患者與健康對(duì)照組（n=15）進(jìn)行前瞻性研究。對(duì)接受化療的乳腺癌患者在化療和激素治療前、治療后1 個(gè)月和1 年內(nèi)進(jìn)行腦fMRI 評(píng)估，結(jié)果顯示，化療前雙側(cè)前額葉皮層區(qū)的血氧水平依賴性信號(hào)增強(qiáng)（高激活），左側(cè)頂葉區(qū)的激活程度減弱，化療后1 個(gè)月該區(qū)的激活程度減弱，1 年后部分恢復(fù)到基線狀態(tài)。綜上，其可能的解釋是化療前的過度激活區(qū)，是腦區(qū)活性降低的代償性表現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，在化療藥物作用下，相應(yīng)腦區(qū)的代償能力和活性降低。

3 PET 在CICI 中的應(yīng)用

PET 可以發(fā)現(xiàn)化療引起的輕度腦活動(dòng)的改變，從而發(fā)現(xiàn)化療引起的輕度認(rèn)知功能損害。18F-FDG PET 經(jīng)常被用于評(píng)估健康對(duì)照者和認(rèn)知障礙受試者之間的靜息腦葡萄糖代謝水平的差異。Silverman等[25]使用PET 進(jìn)行腦局部活動(dòng)與認(rèn)知功能損害的研究，將16 例乳腺癌幸存者（化療組）和10 例未化療乳腺癌幸存者（對(duì)照組）納入研究，并分別進(jìn)行15O-H2O PET 腦血流顯像和18F-FDG PET腦代謝顯像，結(jié)果顯示，在執(zhí)行短期回憶任務(wù)時(shí)，化療組額下回的血流明顯增強(qiáng)，對(duì)照組頂葉的血流明顯增強(qiáng)，同時(shí)化療組額葉及小腦靜息18F-FDG代謝水平降低，該區(qū)域的靜息代謝與短期記憶任務(wù)的表現(xiàn)相關(guān)。其研究結(jié)果表明，正是因?yàn)轭~葉的部分記憶功能受到損害，導(dǎo)致執(zhí)行短期回憶任務(wù)時(shí)相應(yīng)部位的血流代償性增高。Chiaravalloti 等[26]對(duì)49 例霍奇金淋巴瘤患者的化療前，化療2、4 周后的18F-FDG PET/CT 腦代謝情況進(jìn)行分析研究，結(jié)果顯示，與化療前相比，化療2 周后雙側(cè)前額葉大部分皮層及眶額部皮層、左側(cè)扣帶回前部的18F-FDG 代謝水平降低，右側(cè)直回的18F-FDG 代謝水平升高，而上述腦區(qū)中分布的18F-FDG 代謝水平變化于化療6 周后消失，這一結(jié)果提示，化療對(duì)腦18F-FDG 代謝并未產(chǎn)生永久性的影響，可能與患者存在的焦慮狀態(tài)有關(guān)，尚需進(jìn)一步的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試加以佐證。隨后該團(tuán)隊(duì)對(duì)74 例霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行的另一項(xiàng)研究也得到了類似的結(jié)果[27]。一項(xiàng)對(duì)直腸癌患者的18F-FDG PET/CT 研究結(jié)果顯示，新輔助化療后直腸癌患者的下丘腦、殼核、尾狀核頭、蒼白球、紅核、黑質(zhì)、杏仁核、小腦、海馬旁回18F-FDG 代謝水平升高；顳中回、頂葉楔前葉和枕葉楔前葉18FFDG 代謝水平升高[7]。最近一項(xiàng)關(guān)于兒童非霍奇金淋巴瘤患者的PET 的研究結(jié)果顯示，其頂葉和扣帶回皮質(zhì)中的葡萄糖攝取增加，腦深部灰質(zhì)核和腦干中葡萄糖攝取減少，且這種變化在治療結(jié)束后持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間[28]。上述研究結(jié)果表明，非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者化療后腦區(qū)的葡萄糖代謝水平降低可能與學(xué)習(xí)能力和記憶力的降低有關(guān)。

4 小結(jié)與展望

化療對(duì)非中樞系統(tǒng)腫瘤患者產(chǎn)生積極治療作用的同時(shí)，對(duì)患者認(rèn)知功能產(chǎn)生的影響越來(lái)越受到關(guān)注?，F(xiàn)有的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在這一領(lǐng)域取得了不錯(cuò)的發(fā)展，結(jié)構(gòu)MRI 和fMRI 技術(shù)能提供腦細(xì)微結(jié)構(gòu)、腦血流及腦功能網(wǎng)絡(luò)信息，其中現(xiàn)有的VBM相關(guān)研究結(jié)果顯示，腦灰質(zhì)的減少與認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)；DTI 相關(guān)研究結(jié)果顯示，腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變伴隨認(rèn)知功能的改變；fMRI 相關(guān)研究結(jié)果顯示，化療后不同腦區(qū)激活程度的改變可能是化療后腦功能受到損害的結(jié)果；此外以18F-FDG PET/CT為代表的正電子發(fā)射斷層顯像能夠提供腦代謝和功能信息，如現(xiàn)有的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，部分與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)在化療后表現(xiàn)為腦葡萄糖代謝水平降低。這些研究為探討CICI 的腦結(jié)構(gòu)和功能改變機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。但相關(guān)研究大多以乳腺癌患者為研究對(duì)象，且因疾病種類、研究人群、化療方案、顯像方式及圖像分析方法不同，同類研究存在不一致的現(xiàn)象，如不同研究中所涉及的腦區(qū)不一致、腦功能的改變是否隨化療后的時(shí)間進(jìn)程而有所改善尚無(wú)定論。

綜上，國(guó)際認(rèn)知和癌癥小組在研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)共享，核心神經(jīng)影像序列，神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的處理、分析等方面，為神經(jīng)影像學(xué)研究提供了方法和建議，以增加癌癥和認(rèn)知領(lǐng)域研究方法的同質(zhì)性[29]。同時(shí)，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，PET/MRI 在認(rèn)知功能方面的研究逐漸嶄露頭角，隨著研究的深入其對(duì)CICI 的研究或許能提供極大的幫助。相信隨著方法學(xué)的改進(jìn)，多中心研究、多學(xué)科協(xié)作、多模態(tài)影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用將對(duì)CICI 有更深入的認(rèn)識(shí)，且有助于進(jìn)一步闡明CICI 的潛在機(jī)制。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明楊海燕負(fù)責(zé)研究命題的提出與設(shè)計(jì)、綜述的撰寫；趙倩負(fù)責(zé)綜述的審閱；曹江、田佳麗負(fù)責(zé)資料的收集與整理、綜述的校對(duì)。