含蟲類藥物處方治療深靜脈血栓形成的組方配伍規(guī)律研究

張玥，侯光敏，王雁南，劉效敏，程志新

(1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355)

近年來深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。據(jù)統(tǒng)計，美國DVT的發(fā)病率約為0.1%～0.2%，超過1/3的DVT患者會并發(fā)肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，其中34%的患者會因PE而死亡，后期出現(xiàn)的淤積性皮炎和小腿潰瘍等后遺癥嚴重影響患者的生存質(zhì)量[2-3]。

目前DVT的治療仍以抗凝、溶栓為主，這些藥物在發(fā)揮抗血栓作用的同時存在諸如藥物抵抗、出血等副作用[4]。因此，如何安全有效地防治DVT顯得尤為重要。中醫(yī)藥治療DVT注重從整體觀念出發(fā)，辨證論治，療效顯著，有獨特的優(yōu)勢及廣闊的發(fā)展前景。其中蟲類藥物是極具特色的一類中藥，性喜攻逐走竄，通經(jīng)達絡，具有破積消癥、活血化瘀等獨特的功效，在DVT的治療中具有植物藥無法比擬的優(yōu)勢。有關蟲類藥物治療DVT的研究僅局限于對其作用的探討，而蟲類藥物之間的配伍關系及蟲類藥物與植物藥之間的配伍特點卻鮮有研究。因此本研究基于“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(Traditional Chinese Medicine Inheritance Assistant System，TCMISS)V2.5”軟件對蟲類藥物治療DVT的用藥規(guī)律進行深入分析和挖掘，以期為中醫(yī)優(yōu)化治療方案的建立提供確切的依據(jù)和有效的指導。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

以“深靜脈血栓形成”“股腫”“腫脹”“血瘀證”“瘀血流注”為初步檢索詞，檢索1993—2018年26年間在中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)內(nèi)的文章，得到與DVT相關的文獻。進一步篩選，以“治療”“中醫(yī)”“中西醫(yī)結(jié)合”“中藥”“蟲類藥物”等為檢索關鍵詞，進行二次檢索，得到含蟲類藥物組方治療DVT的相關文獻。

1.2 納入標準

①中醫(yī)藥治療DVT的臨床研究或個人治療經(jīng)驗總結(jié)的文獻;②文獻中含有治療DVT的內(nèi)服方劑;③內(nèi)服方劑中含蟲類藥物;④丸劑、散劑、膠囊、顆粒劑均可;⑤對于同一個作者發(fā)表內(nèi)容相同的文獻，取其藥物組成及用法較詳備的文獻。

1.3 排除標準

①有關動物實驗、綜述及理論探討的文獻;②文獻的藥物組成不明確;③預防性用藥或誤診用藥文獻。

1.4 數(shù)據(jù)的篩查和錄入

通過文獻的檢索與篩選后，共獲得含蟲類藥物組方治療DVT的文獻264篇。為提高統(tǒng)計的準確和實用性，將藥物名稱進行規(guī)范化處理，以確保數(shù)據(jù)質(zhì)量。參照《中華人民共和國藥典》和《中藥學》(第十版)對數(shù)據(jù)進行預處理，如“二花”“金花”“雙花”統(tǒng)一為“金銀花”，“土元”統(tǒng)一為“土鱉蟲”，“三七粉”統(tǒng)一為“三七”，“川牛膝”“懷牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”等。

選擇TCMISS軟件的“平臺管理系統(tǒng)”，進入“方劑管理”，將數(shù)據(jù)由雙人共同錄入并核對信息，以確保數(shù)據(jù)源的準確。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 頻數(shù)統(tǒng)計分析

運用TCMISS軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，在“中醫(yī)疾病”項中輸入“股腫”，提取治療股腫的全部組方。將組方出現(xiàn)的所有蟲類藥物用藥頻數(shù)從大到小進行排序。

1.5.2 組方規(guī)律分析

運用TCMISS軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，在“中醫(yī)疾病”項中輸入“股腫”，在“指定中藥”項中依次輸入“水蛭”“地龍”“穿山甲”“土鱉蟲”“蜈蚣”“全蝎”，分別提取含上述蟲類藥物治療股腫的全部組方。

將置信度設置為0.9，為提取既能體現(xiàn)不同藥物組合間的個性特征，又能抓住不同組合共性的核心藥物組合，將支持度分別設置為20%、30%、40%，可依次得到含有上述蟲類藥組方常用的藥物組合，并將不同支持度下的藥物組合關聯(lián)關系進行網(wǎng)絡可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 蟲類藥的藥物頻數(shù)

264篇文獻中共出現(xiàn)27味蟲類藥物,見表1，總頻數(shù)為580次。其中累計頻率達85%以上的共6味，按頻數(shù)遞減順序排列分別是：水蛭、地龍、穿山甲、土鱉蟲、蜈蚣、全蝎，使用頻數(shù)均在30次以上，是治療DVT的常用蟲類藥物。見表2。

表1 蟲類藥的藥物頻數(shù)統(tǒng)計表

2.2 蟲類藥的藥性頻數(shù)

治療DVT的蟲類藥的藥性多為寒性藥，占51.38%。見表2。

表2 蟲類藥的藥性頻數(shù)統(tǒng)計表

2.3 蟲類藥的藥味頻數(shù)

治療DVT的蟲類藥的藥味多為咸味藥，占78.45%。見表3。

表3 蟲類藥物的藥味頻數(shù)統(tǒng)計表

2.4 蟲類藥藥物歸經(jīng)頻數(shù)

治療DVT的蟲類藥多歸足厥陰肝經(jīng)，占56.72%。見表4。手厥陰心包經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)、手少陽三焦經(jīng)、手太陽小腸經(jīng)、足少陽膽經(jīng)的藥物出現(xiàn)頻數(shù)為0。

表4 蟲類藥物的藥物歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計表

2.5 蟲類藥的藥類頻數(shù)

治療DVT的蟲類藥多為活血化瘀藥，占93.51%。見表5。

表5 蟲類藥物的藥類頻數(shù)統(tǒng)計表

2.6 基于單味蟲類藥物關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

按照頻數(shù)大小將治療DVT的前6位蟲類藥物進行關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析。

2.6.1 含水蛭組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含水蛭組方168首?；陉P聯(lián)規(guī)則分析將置信度設置為0.9，支持度分別設置為20%、30%、40%，對含水蛭組方治療DVT的常用藥物組合進行網(wǎng)絡可視化展示。當支持度為40%時，外圍藥物減少，展現(xiàn)出核心藥物組合。常與水蛭配伍的核心藥物有牛膝、赤芍、紅花、桃仁、金銀花、丹參、黃芪、川芎、黃柏、當歸、地龍。見圖1。

圖1 含水蛭組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡圖

2.6.2 含地龍組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含地龍組方146首?；陉P聯(lián)規(guī)則分析將置信度設置為0.9，支持度分別設置為20%、30%、40%，對含地龍組方治療DVT的常用藥物組合進行網(wǎng)絡可視化展示。治療DVT的含地龍組方中常與地龍配伍的核心藥物(支持度為40%)有丹參、川芎、牛膝、紅花、黃芪、赤芍、桃仁、當歸、水蛭。見圖2。

圖2 含地龍組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡圖

2.6.3 含穿山甲組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含穿山甲組方65首。基于關聯(lián)規(guī)則分析將置信度設置為0.9，支持度分別設置為20%、30%、40%，對含穿山甲組方治療DVT的常用藥物組合進行網(wǎng)絡可視化展示。治療DVT的含穿山甲組方中常與穿山甲配伍的核心藥物(支持度為40%)有赤芍、桃仁、金銀花、當歸、紅花、丹參、甘草、黃柏、黃芪、川芎、牛膝、地龍、水蛭。見圖3。

圖3 含穿山甲組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡圖

2.6.4 含土鱉蟲組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含土鱉蟲組方62首?；陉P聯(lián)規(guī)則分析將置信度設置為0.9，支持度分別設置為20%、30%、40%，對含土鱉蟲組方治療DVT的常用藥物組合進行網(wǎng)絡可視化展示。治療DVT的含土鱉蟲組方中常與土鱉蟲配伍的核心藥物(支持度為40%)有丹參、牛膝、川芎、赤芍、當歸、紅花、地龍、水蛭。見圖4。

圖4 含土鱉蟲組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡圖

2.6.5 含蜈蚣組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含蜈蚣組方40首?；陉P聯(lián)規(guī)則分析將置信度設置為0.9，支持度分別設置為20%、30%、40%，對含蜈蚣組方治療DVT的常用藥物組合進行網(wǎng)絡可視化展示。治療DVT的含蜈蚣組方中常與蜈蚣配伍的核心藥物(支持度為40%)有黃柏、牛膝、當歸、赤芍、金銀花、丹參、黃芪、全蝎、地龍、水蛭。見圖5。

圖5 含蜈蚣組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡圖

2.6.6 含全蝎組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含全蝎組方34首?；陉P聯(lián)規(guī)則分析將置信度設置為0.9，支持度分別設置為20%、30%、40%，對含全蝎組方治療DVT的常用藥物組合進行網(wǎng)絡可視化展示。治療DVT的含全蝎組方中常與全蝎配伍的核心藥物(支持度為40%)有黃芪、蒼術、玄參、金銀花、赤芍、當歸、薏苡仁、黃柏、甘草、蜈蚣、地龍、水蛭。見圖6。在40%的支持度下，這6味蟲類藥物常分別與清熱藥、活血藥(植物藥和其他蟲類藥物)、補虛藥以及利水滲濕藥配伍應用，見表6。

表6 前6位蟲類藥物基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律一覽表(支持度為40%)

圖6 含全蝎組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡圖

3 討論

中醫(yī)學認為DVT可歸屬于“股腫”“腫脹”“血瘀證”“瘀血流注”等范疇。素體虧虛為本病的根源所在，又因創(chuàng)傷、產(chǎn)后長期臥床等因素相互影響，導致機體氣血運行不暢，營血回流受阻，水津外溢，聚而為濕，發(fā)為本病[5-6]。同時，瘀血阻脈，日久又可化生郁熱。因此，本病主要的病機特點是濕、熱、瘀、虛相互影響，而瘀血貫穿疾病的始終。針對DVT的治療，諸多醫(yī)家將蟲類藥物應用于臨床實踐并取得良好的療效[7-8]。蟲類藥物作為血肉之品，有情之物，性喜攻逐走竄，通經(jīng)達絡，具有破積消癥、活血化瘀等獨特的功效，在血瘀證的治療中具有植物藥無法比擬的優(yōu)勢。正如唐容川在《本草問答》中指出，“動物之功利，尤甚于植物，以其動物之本性能行，而具有攻性”。

本研究顯示，治療DVT的常用蟲類藥物為水蛭、地龍、穿山甲、土鱉蟲、蜈蚣、全蝎。其中水蛭咸苦入血通泄，專入肝經(jīng)，能破血通經(jīng)，逐瘀消癥，常用于瘀血重證。研究發(fā)現(xiàn)其內(nèi)含有的水蛭素具有抗凝、抑制血小板聚集、抗血栓及抗炎的作用[9-10]。地龍咸寒，性下行降泄而善功逐走竄，通行經(jīng)絡。研究發(fā)現(xiàn)地龍中含有較豐富的蚓激酶、纖溶酶、游離氨基酸等，纖溶酶可以直接作用于纖維蛋白和纖維蛋白原，間接激活纖溶酶原而發(fā)揮抑制血栓的作用[11]。穿山甲咸寒入血通泄，性專行散，且具功逐走竄之功，內(nèi)達臟腑，外通經(jīng)絡，活血祛瘀力強功?！，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)穿山甲具有降低血液黏度、延長凝血時間、抗炎等藥理作用[12]。土鱉蟲咸寒入血，主入肝經(jīng)，性善走竄，功能活血逐瘀，消腫止痛。藥理研究發(fā)現(xiàn)土鱉蟲是一類含有氨基酸、蛋白質(zhì)、脂肪酸等多種生物活性成分的中藥材，具有抗凝血、抗血栓、抗腫瘤、抗氧自由基、調(diào)節(jié)血脂及保護血管內(nèi)皮細胞的作用[13-14]。蜈蚣辛溫燥烈，走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡，凡氣血凝聚之處皆能開之，功善通經(jīng)絡，散瘀痛，熄肝風。研究表明蜈蚣具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛抗炎、抗動脈硬化、抗凝、保護內(nèi)皮細胞的作用[15-16]。全蝎味辛性平，專入肝經(jīng)，性善走竄，既能平熄肝風，又能搜風通絡。現(xiàn)代藥理研究表明全蝎具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗癲癇、抗凝血、調(diào)節(jié)免疫等作用[17-19]。

對治療DVT處方的蟲類藥的性味歸經(jīng)及藥類分析的發(fā)現(xiàn)，大多性味咸寒、歸足厥陰肝經(jīng)，屬活血化瘀藥。寒性藥具有清熱瀉火、涼血解毒、清熱燥濕等功效。DVT急性期可見肢體的紅腫、脹痛等熱象，寒性藥的運用，體現(xiàn)了“熱者寒之”的治療原則。咸能瀉下通便、軟堅散結(jié)，適合股腫病的下焦蓄血重癥的病機。《素問·宣明五氣篇》說：“咸走血”，腎主水，咸入腎，心屬火主血，咸走血有以水勝火之意。性味咸寒，有清熱涼血解毒的功效，符合“瘀熱”的病機。肝主疏泄，調(diào)暢氣機，能促進臟腑、經(jīng)絡之氣暢通無阻地循行周身。氣行則血行，故肝氣的疏泄作用能推動血液的運行。氣又可行津，氣行則津布，故人體維持正常的津液代謝亦依賴于肝氣的疏泄作用。若肝氣疏泄失司，氣機不暢，可見氣滯、血瘀、水濕、痰凝等病理改變。因此DVT用藥多入肝經(jīng)，旨在調(diào)暢氣機，活血化瘀，清利水濕。

將治療DVT的常用蟲類藥物進行關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析，可以清晰地發(fā)現(xiàn)，以水蛭、地龍、穿山甲、土鱉蟲、蜈蚣、全蝎為核心，支持度為40%時，其分別與清熱、活血、補虛、利濕的植物藥相配伍，其中水蛭、地龍、穿山甲均與赤芍、牛膝、紅花、桃仁、丹參、川芎、當歸、黃芪的植物藥配伍，含有補陽還五湯益氣活血的方義，同時水蛭性平、穿山甲性微寒，與有金銀花和黃柏配伍，以增強清熱燥濕之效。而地龍和土鱉蟲性寒，只單純配伍赤芍清熱涼血即可。土鱉蟲雖性善走竄，能活血逐瘀，但又兼有行血、和血的作用，藥性尚不算峻烈，虛證也可使用，配伍時未見黃芪。蜈蚣性溫，力猛性燥，長于走竄通達，故只配伍活血藥丹參、牛膝即可，也需加重赤芍、黃柏及金銀花以清熱。全蝎味辛性平，專入肝經(jīng)，性善走竄，搜風通絡，故配伍四妙勇安湯、三妙丸和當歸補血湯更適宜。這6種蟲類藥物與植物藥相配伍時，也需根據(jù)其不同的特性，糾其偏性以增功效，同時蟲類藥物間又可相互配伍，相須為用，共奏破血逐瘀通絡之效。

本研究初步揭示了蟲類藥物治療DVT的配伍規(guī)律，為蟲類藥物在臨床中的應用提供了數(shù)據(jù)支持，同時為蟲類藥物干預治療DVT的新藥研發(fā)奠定基礎。目前蟲類藥物在處方中往往占的比重少，在干預疾病是否發(fā)揮重要甚至關鍵作用尚不清楚。與植物藥相比，在作用機制和針對靶點上的不同之處尚需探索。因此，亟待通過深入挖掘其藥理作用，大樣本的循證的臨床總結(jié)，結(jié)合實驗機制探索，來進一步闡明其新的作用機制和靶點，為中醫(yī)藥的現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展提供新思路。