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    真實世界中使用丹參川芎嗪注射液臨床應(yīng)用特點及聯(lián)合用藥特征分析

    2021-07-29 02:34:22汪燕紅張利丹謝雁鳴高陽莊嚴(yán)
    中醫(yī)藥學(xué)報 2021年7期
    關(guān)鍵詞:川芎嗪丹參西藥

    汪燕紅,張利丹,謝雁鳴*,高陽,莊嚴(yán)

    (1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700;2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100091; 3.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院,北京 100048)

    丹參川芎嗪注射液為臨床常用中藥制劑,主要由丹參素和鹽酸川芎嗪組成[1-3],研究證明二者均能抗血栓形成,另外丹參素還能抗動脈粥樣硬化[4],川芎嗪能抗缺血再灌注損傷[5]。丹參素與川芎嗪聯(lián)合應(yīng)用于心血管系統(tǒng)效果明顯優(yōu)于單味藥[6],因此二者常聯(lián)合使用,組成復(fù)方制劑。臨床上常用于閉塞性腦血管疾病的治療[7],還可用于治療缺血性心血管疾病[8-9]。臨床研究表明該藥對高血壓病[10]、冠心病[11]、短暫性腦缺血[12]等多種疾病具有較好的療效。為了研究其在真實世界用藥的人群特征,本研究選取醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(Hospital information system,HIS)中使用丹參川芎嗪注射液,且使用療程在1~3 d的患者為研究對象,歸納、整理其人口學(xué)特征以及患者合并用藥等信息,指導(dǎo)其更好地應(yīng)用于臨床提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    數(shù)據(jù)來自中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的由全國多家三級甲等醫(yī)院共同組成的醫(yī)院信息管理系統(tǒng),提取出該數(shù)據(jù)庫中使用過丹參川芎嗪注射液,且療程在1~3 d的患者的住院信息,共納入4 285例患者為本次研究對象。

    1.2 分析內(nèi)容

    為了解使用丹參注射液的患者人群特征以及患者并發(fā)癥、合并用藥等特征,本次研究中提取的患者信息主要由4部分組成:患者基本信息(主要包括患者性別、年齡等)、用藥信息(包括給藥途徑、用藥劑量、使用療程3個部分)、診斷信息(有西醫(yī)診斷排名和中醫(yī)證型排名)以及合并用藥信息。

    1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理

    本研究數(shù)據(jù)來源于多家單位,各單位診斷標(biāo)準(zhǔn)不同,為方便分析,西醫(yī)診斷參照ICD-10,中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語國家標(biāo)準(zhǔn)》;西藥參照藥物ATC編碼標(biāo)化,中成藥參照《國家醫(yī)保目錄》進(jìn)行規(guī)范化處理。為了避免商品名和劑型不統(tǒng)一造成的數(shù)據(jù)收集重復(fù),合并劑型不同但成分相同的中成藥和通用化學(xué)名相同的西藥,例如阿司匹林、阿司匹林腸溶片與阿司匹林泡騰片等。

    1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

    納入患者為HIS系統(tǒng)中,住院期間使用丹參川芎嗪注射液,且使用療程在1~3 d的患者,共納入4 285例患者為本次研究對象。被納入分析的合并用藥需要遵循以下原則:剔除溶媒(5%葡萄糖注射液、生理鹽水和葡萄糖氯化鈉注射液3種);剔除氯化鉀和維生素類;剔除合并使用胰島素和葡萄糖的患者;規(guī)定肝素的給藥途徑只能是靜脈滴注、靜脈注射、泵入或者皮下注射這4種方式;合并用藥在丹參川芎嗪注射液使用時間范圍內(nèi),由于所有藥物種類很多,只提取使用人數(shù)最多的前200種藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

    1.5 分析方法

    本研究對4 285例患者的住院信息采用頻數(shù)統(tǒng)計方法,總結(jié)患者的一般人群特征(性別、年齡、入/出院情況、職業(yè))以及根據(jù)患者用藥信息和診斷信息分析患者的常見并發(fā)癥和丹參川芎嗪注射液的關(guān)聯(lián)用藥情況,采用的分析方法是關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法,利用 Clementine 12.0分析數(shù)據(jù),用Apriori建立模型,探尋各種藥物之間的相關(guān)性。

    2 結(jié)果

    2.1 基本信息分析

    2.1.1 性別年齡分布

    此次研究對象中,除去性別缺失208例,男性(2 304例,占比56.51%),男女比為1.2∶ 1,男性略多于女性。最大年齡97歲,最小年齡0歲,平均年齡50.67歲。進(jìn)一步對年齡進(jìn)行分段分析可見,年齡段45~64歲人數(shù)最多,其次是18~44歲人群(詳情見表1)。

    表1 各年齡段患者分布

    2.1.2 患者入院信息分布

    在HIS數(shù)據(jù)庫中使用丹參川芎嗪注射液的患者中,通過門診入院占大多數(shù)(3 244例,占比75.71%),其次為通過急診入院(823例,占比19.21%)。入院病情的分布情況為:入院病情一般者最多見(3 155例,占比81.23%),入院病情危急者332例,(占比8.55%),入院病情缺失者401例。使用丹參川芎嗪注射液的患者入院科室分布情況(見表2),按入院例數(shù)排列,例數(shù)最高為心血管內(nèi)科(594例,占比14.06%),其次為普通外科(447例,占比10.58%)。平均住院時間在13.28 d。進(jìn)一步對住院時間進(jìn)行分段分析,患者住院天使最多為8~14 d(1 199例,占比29.54%),其次為4~7 d(924例,22.76%),住院天數(shù)缺失者226例。

    表2 患者入院科室排名(前10位)

    2.1.3 治療結(jié)局情況

    使用丹參川芎嗪注射液1~3 d人群中,治療結(jié)局好轉(zhuǎn)者最多(3 913例,占比55.75%),依次是治愈(1 750例,24.82%),無效(189例,占比2.68%),治療期間死亡者(111例,占比1.57%),治療結(jié)局不詳者(77例,占比1.09%),其他(1 011例,占比14.34%)。

    2.1.4 職業(yè)分布情況

    使用丹參川芎嗪注射液患者的職業(yè)以不便分類的其他從業(yè)人員為主(2 954例,占比68.94%),詳見表3。

    表3 患者的職業(yè)分布情況(前5位)

    2.2 診斷分析

    在真實世界中,使用丹參川芎嗪注射液的患者中,診斷按頻次依次排列,高血壓病(533例,占比7.56%)、冠心病(356例,占比5.05%)、糖尿病等(見表4)。表4可見中醫(yī)主證按頻數(shù)依次為氣滯血瘀證16例,占比3.29%。

    表4 中西醫(yī)主要診斷及證型分布(前5位)

    2.3 丹參川芎嗪注射液用藥信息分析

    丹參川芎嗪注射液主要給藥途徑為靜脈點滴(4 215例,占比97.46%)。藥品說明書上用法用量為單次使用劑量5~10 mL,本次觀察患者中單次藥物劑量最小值為2 mL,最大值167 mL,平均單次給藥劑量在12.96 mL。對單次給藥劑量進(jìn)行分層分析,可見單次給藥劑量集中在≥10 mL組(3 784例,占比92.38%),單次給藥劑量缺失者119例。

    進(jìn)一步根據(jù)不同劑量分層分析不同劑量與不同年齡層關(guān)系的情況(如圖1)可見單次給藥劑量1~5 mL年齡段主要集中在0~18歲,單次給藥劑量5~10 mL與>10 mL,最常予以年齡在45~65歲,其次為18~45歲組;由圖可以看出各個年齡階段單次使用劑量都集中在≥10 mL組。

    圖1 丹參川芎嗪單次劑量與年齡分層柱狀圖

    單日用藥劑量最大值150 mL,均值為12.41 mL。單日劑量分段表顯示單日劑量集中在≥10 mL組(2 636例,占比91.69%),其次是5~10 mL(223例,占比7.76%),單日劑量缺失者1 340例。將不同劑量與年齡進(jìn)行分層(如圖2)??梢妴稳談┝糠植纪瑔未蝿┝糠植记闆r相似,各個年齡段單日用藥劑量都集中在≥10 mL組。本次統(tǒng)計患者中使用丹參川芎嗪注射液療程最短1 d,最長為2 d,平均1.56 d,本次統(tǒng)計患者療程全部分布在1~3 d。

    圖2 丹參川芎嗪單日劑量與年齡分層柱狀圖

    2.4 合并用藥的藥物名稱以及藥物類別

    全部4 285例使用丹參川芎嗪注射液的患者均有用藥記錄,按照頻數(shù)排列其合并用藥,最常見的是頭孢唑林與奧美拉唑;最常合并使用的中藥為紅花注射液,舒秘膠囊,疏血通注射液,益氣養(yǎng)陰劑等(見表5)。常見合并用藥的西藥類別按照頻次排列,次數(shù)最多的是治療與胃酸分泌相關(guān)疾病的藥物(2 139次,占比4.48%),系統(tǒng)用抗菌藥(2 112次,占比4.42%)等;最常合并使用的中藥類別是活血化瘀劑、清熱解毒劑、消導(dǎo)化積劑等(見表6)。

    表5 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合中藥或西藥頻數(shù)分布(前10位)

    表6 丹參芎嗪注射液常用合并西藥或中藥的藥物類別(前10位)

    2.5 丹參川芎嗪注射液合并用藥關(guān)聯(lián)分析

    關(guān)聯(lián)規(guī)則是一種數(shù)據(jù)挖掘中常用的算法,常常在規(guī)則內(nèi)的各項數(shù)值(≥兩項數(shù)值)間重復(fù)出現(xiàn)且概率較高時,就可以認(rèn)為這些數(shù)據(jù)之間存在某種關(guān)聯(lián),既可以建立數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則[13-14],常用于發(fā)現(xiàn)大數(shù)據(jù)中有可能存在的某些數(shù)據(jù)間的有意義的聯(lián)系。

    2.5.1 合并用藥名稱關(guān)聯(lián)分析

    采用關(guān)聯(lián)規(guī)則對全部合理用藥進(jìn)行分析,圖中實線的聯(lián)合使用頻率大于虛線,且線越粗說明聯(lián)合使用率越高。從下圖可以看到西藥氨基酸、含有多肽的復(fù)方、抗壞血酸、維生素C、葡萄糖、頭孢唑林、頭孢菌素V、先鋒霉素V、維生素類與中藥化瘀通脈劑、舒秘膠囊聯(lián)合使用較為常見(詳情見圖3)。

    注:聯(lián)合使用頻率≥5.38%用粗線表示,聯(lián)合使用頻率≤0.94%用虛線表示,聯(lián)合使用頻率在0.94%~5.38%的用細(xì)實線表示。1.舒秘膠囊;2.益氣養(yǎng)陰劑;3.疏血通注射液;4.紅花注射液;5.化瘀通脈劑;6.葡萄糖;7.抗壞血酸、維生素C;8.維生素類;9.頭孢唑林V、先鋒霉素V;10.氨基頭孢菌素酸、含有多肽的復(fù)方。圖3 合并用藥藥物名稱關(guān)聯(lián)分析圖

    2.5.2 合并用藥藥物類別關(guān)聯(lián)分析

    最常見一種中藥合并一種西藥的藥物類別組合是活血化瘀劑與治療與胃酸分泌相關(guān)疾病的藥物組合(規(guī)則支持度26.51%)及活血化瘀藥與心臟病治療藥的組合(規(guī)則支持度26.04%)(見表7),最常見1種中藥合并2種西藥的藥物類別是心臟病治療藥與口腔病藥物和中藥活血化瘀劑(規(guī)則支持度15.8%)(詳見表8),最常見1種中藥合并3種西藥的藥物類別支持度均較低,未詳細(xì)描述。

    表7 1種中藥合并1種西藥的藥物類別(前10位)

    表8 1種中藥合并2種西藥的藥物類別(前10位)

    進(jìn)一步采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法,對全部合理用藥進(jìn)行分析,采用Clemetine 12.0 web軟件繪圖,從圖中可以看到西藥口腔病藥物、治療與胃酸分泌相關(guān)疾病的藥物、系統(tǒng)用抗菌藥和中藥活血化瘀劑聯(lián)合使用較為常見,詳見圖4。

    注:聯(lián)合使用頻率≥25.4%用粗線表示,聯(lián)合使用頻率≤5.6%用虛線表示,聯(lián)合使用頻率在5.6%~25.4%的用細(xì)實線表示。1.活血化瘀劑;2.清熱劑;3.清熱解毒劑;4.消導(dǎo)化積劑;5.益氣扶正劑;6.治療與胃酸分泌相關(guān)疾病的藥物;7.血液代用品及灌注液;8.系統(tǒng)用抗菌藥;9.維生素類;10.口腔病藥物。圖4 合并用藥類別關(guān)聯(lián)分析圖

    3 討論

    3.1 結(jié)合患者基本信息分析丹參川芎嗪注射液的一般人群特征

    上述對于患者基本信息的分析中可以看出患者年齡集中在45~65歲,以門診方式入院的有3 244例,占75.71%,為主要入院方式;且大多數(shù)患者病情一般(約占81.23%),可以認(rèn)為使用丹參川芎嗪注射液的患者普遍病情穩(wěn)定。入院科室以心血管內(nèi)科為主,診斷頻次最多的疾病是高血壓病,丹參與川芎均具有活血化瘀的作用,臨床研究表明,高血壓病與血瘀程度有關(guān)[15];心血管疾病的患病人數(shù)增多,據(jù)2018年的心血管報告所言,心血管疾病的患病人數(shù)在2018年就有2.9億之多,其中高血壓就有2.45億[16],高血壓病的患病人數(shù)基數(shù)大,可能是使該項研究里面高血壓病診斷最多的另一個原因;且臨床研究證明,丹參川芎嗪注射液與其他降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用比單用西藥效果更好[17]。因本次研究群體大多通過門診入院,入院病情一般者居多,且患者疾病治療結(jié)局以好轉(zhuǎn)治愈者居多。

    3.2 診斷以及中醫(yī)證型是否符合說明書

    在HIS數(shù)據(jù)庫納入的4 285例研究對象中,西醫(yī)診斷按頻次排名依次是:高血壓病(533例,占比7.56%)、冠心病(356例,占比5.05%)、糖尿病(208例,占比2.95%)和腦梗死(163例,占比2.31%);說明書中丹參川芎嗪注射液適應(yīng)癥是閉塞性腦血管疾病以及其他缺血性心血管疾病[18]。西醫(yī)診斷與說明書適應(yīng)癥吻合。中醫(yī)證型最常見為氣滯血瘀型,丹參與川芎均為活血藥物,均有活血化瘀的功能[19-20]。但是,本次研究受限于“真實世界”數(shù)據(jù)來源醫(yī)院并非全部為中醫(yī)醫(yī)院,中醫(yī)診斷以及證型記載不全,缺失量大,樣本數(shù)量不夠,尚不足以說明使用丹參川芎嗪注射液的患者的中醫(yī)證型的分布特點。

    3.3 劑量療程是否符合說明書要求

    丹參川芎嗪注射液說明書中記載其給藥途徑是靜脈滴注,本次研究對象的給藥途徑基本符合說明書要求;用藥劑量為每次5~10 mL,排除用藥劑量缺失者119例,有3 784例(占比92.38%)單次用藥劑量超出說明書使用劑量,說明在真實世界的丹參川芎嗪注射液的使用中,存在超藥品說明書用藥行為[21],說明書上面的劑量范圍是經(jīng)過大量臨床試驗形成的,是臨床醫(yī)生安全性用藥的依據(jù)[22]。這種現(xiàn)象對患者造成的影響是好是壞[23],能否通過增加劑量來提高臨床療效,都需要進(jìn)一步研究說明[24]。

    3.4 聯(lián)合用藥情況

    本次研究中,排除維生素和溶媒以外,最常見的是頭孢唑林與奧美拉唑;最常見聯(lián)合使用的中藥是紅花注射液和舒秘膠囊;最常見中藥制劑與西藥合用的組合是活血化瘀劑與治療與胃酸分泌相關(guān)疾病的藥物組合及活血化瘀藥與心臟病治療藥的組合。說明書上丹參川芎嗪注射液常用于腦血管閉塞性疾病的治療以及心血管疾病,臨床上常聯(lián)合但麥角林治療后循環(huán)缺血性眩暈[25],丹參川芎嗪注射液與曲美他嗪聯(lián)合使用可治療不穩(wěn)定心絞痛[26],聯(lián)合厄貝沙坦氫氯噻嗪治療難治性高血壓,還可聯(lián)合針刺療法等手段治療冠心病等疾病[27];在與中藥制劑的聯(lián)合使用方面,與活血化瘀劑的聯(lián)合使用較多見,二者配合使用可改善患者的癥狀,控制病情進(jìn)展[28]。

    3.5 本次研究存在的不足

    基于真實世界研究數(shù)據(jù)來源廣泛豐富,不可避免出現(xiàn)部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失、重復(fù)、錯誤的現(xiàn)象,因此需要進(jìn)一步規(guī)范細(xì)化真實世界研究數(shù)據(jù)。從研究結(jié)果來看,基本可以反映使用丹參川芎嗪注射液的患者的人群分布特征,但在聯(lián)合用藥方面,除與血液代用品和灌注液的聯(lián)合外,其他聯(lián)合應(yīng)用支持度不高,呈現(xiàn)出不足。由于此次研究的對象中關(guān)于中醫(yī)診斷證型和使用中藥制劑的數(shù)據(jù)存在缺失,樣本量不夠,若需要進(jìn)一步分析使用丹參川芎嗪注射液的中藥制劑和對應(yīng)中醫(yī)診斷證型的問題,則需要對每一位患者都進(jìn)行中醫(yī)辨證分病以及擴(kuò)大樣本量繼續(xù)進(jìn)行探索。

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