段靳嵐,穆寧暉
穩(wěn)定性冠心病是冠心病的主要類型,可引起心肌缺血,嚴(yán)重者可引起心肌梗死及猝死[1],是臨床常見的慢性心血管疾病。心房顫動(dòng)(以下簡(jiǎn)稱房顫)是冠心病的常見并發(fā)癥,在中國(guó)的總患病率為0.61%~1.46%[2],而65歲以上老年人冠心病合并房顫的概率多達(dá)7.2%[3]。發(fā)生房顫后,患者心力衰竭、心肌梗死、腦卒中等患病率隨之增加[4],且每年約5%的房顫患者可發(fā)生血栓事件[5]。近年來(lái),在老年人群中,穩(wěn)定性冠心病合并房顫的患者逐漸增多,由于老年人基礎(chǔ)疾病增多,臟器代償功能差,其治療比較復(fù)雜,臨床中常用的藥物為維生素K拮抗劑華法林,但由于該藥受食物和其他藥物影響較大,且存在出血風(fēng)險(xiǎn),用藥期間需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況,限制了其在臨床中的應(yīng)用[6]。利伐沙班是新型口服抗凝藥物,與傳統(tǒng)的華法林相比,其具有抗凝效果穩(wěn)定、出血風(fēng)險(xiǎn)小、不需要監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ration,INR)等優(yōu)點(diǎn),逐漸得到臨床關(guān)注。本研究采用利伐沙班治療老年穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者,獲得較好療效,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 研究對(duì)象 選擇2019年在云南省第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科門診或住院的老年穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者100例為研究對(duì)象。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為華法林組和利伐沙班組,各50例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)云南省第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合2013年《歐洲穩(wěn)定性冠心病指南》[7]中穩(wěn)定性冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)符合2013年《美國(guó)心房顫動(dòng)管理指南》[8]中房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)年齡≥65周歲;(4)對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并嚴(yán)重呼吸衰竭、肝/腎功能不全、腦卒中或心源性休克者;(2)入組前3個(gè)月內(nèi)有消化道、腦、肺等臟器出血病史者;(3)合并惡性腫瘤者;(4)具有認(rèn)知障礙或精神疾病者。
1.3 治療方法 兩組患者針對(duì)基礎(chǔ)疾病,給予降壓、降糖、降脂及抗心肌缺血等治療。華法林組采用華法林鈉片(齊魯制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:2.5 mg×20片,國(guó)藥準(zhǔn)字H37021314)進(jìn)行治療,起始劑量為2.5 mg/次,1次/d,服藥3 d后,檢測(cè)INR,調(diào)整華法林鈉片劑量,使INR維持在1.6~2.5。利伐沙班組采用利伐沙班片(Bayer Pharma AG公司生產(chǎn),規(guī)格:10 mg×5片,國(guó)藥準(zhǔn)字J20180075)進(jìn)行治療,劑量根據(jù)患者年齡、腎功能等定為15~20 mg/次,1次/d。所有患者治療時(shí)間為12個(gè)月。
1.4 觀察指標(biāo) (1)記錄患者一般資料,包括年齡、性別、吸煙史(吸煙時(shí)間>6個(gè)月,平均吸煙量≥7支/周定義為有吸煙史)、飲酒史(飲酒時(shí)間>6個(gè)月,并且每日飲酒≥1次定義為有飲酒史)、BMI、高血壓發(fā)生情況、糖尿病發(fā)生情況、高脂血癥發(fā)生情況、腎功能不全發(fā)生情況、出血史、潰瘍史、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分、血肌酐、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)。其中CHA2DS2-VASc評(píng)分用于評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn),其包括年齡、性別、充血性心力衰竭、糖尿病等8項(xiàng)內(nèi)容,評(píng)分越高表示患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)越大[9]。HAS-BLED評(píng)分用于評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn),其包括年齡、高血壓、肝腎功能等7個(gè)項(xiàng)目,評(píng)分越高表示患者出血風(fēng)險(xiǎn)越大[10]。(2)分別于治療前和治療后抽取患者空腹靜脈血,檢測(cè)患者心肌缺血標(biāo)志物,包括肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes,CKMB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、缺血修飾白蛋白(ischemia-modified albumin,IMA),其中CK-MB、LDH采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè),IMA采用白蛋白鈷結(jié)合試驗(yàn)檢測(cè)。(3)分別于治療前和治療后對(duì)患者進(jìn)行心臟彩超檢查,檢查其左心室舒張功能,包括舒張末期左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall depth,LVPWD)、舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣龋╬eak velocity in early diastole,E)和舒張晚期最大峰值速度(peak velocity in late diastole,A)。(4)記錄患者治療期間心腦血管事件發(fā)生情況,包括缺血性腦卒中、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、死亡。(5)觀察安全性指標(biāo),即治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括出血事件、頭暈、失眠、惡心/嘔吐、腹脹、食欲減退、皮疹。其中根據(jù)心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocarolial infarction,TIMI)出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]將出血事件分為大出血、小出血和輕微出血。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EXCEL 2013記錄數(shù)據(jù),采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布,以(± s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示,組間比較采用 χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、BMI、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、腎功能不全發(fā)生率、出血史、潰瘍史、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分、血肌酐、Hb、PLT、PT、ALT、AST比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。
表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups
2.2 兩組患者治療前后心肌缺血標(biāo)志物比較 兩組患者治療前CK-MB、LDH、IMA及治療后CK-MB比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);利伐沙班組患者治療后LDH、IMA低于華法林組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。華法林組、利伐沙班組患者治療后CK-MB、LDH、IMA分別低于本組治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。
表2 兩組患者治療前后心肌缺血標(biāo)志物比較(±s)Table 2 Comparison of myocardial ischemia markers before and after treatment between the two groups
表2 兩組患者治療前后心肌缺血標(biāo)志物比較(±s)Table 2 Comparison of myocardial ischemia markers before and after treatment between the two groups
注:CK-MB=肌酸激酶同工酶,LDH=乳酸脫氫酶,IMA=缺血修飾白蛋白;與本組治療前比較,aP<0.05
組別 例數(shù) CK-MB(μg/L) LDH(U/L) IMA(mU/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后華法林組 50 1.84±0.33 1.35±1.26a 89.42±16.76 42.49±8.61a 50.84±8.21 26.73±4.87a利伐沙班組 50 1.79±0.37 1.06±0.21a 86.94±15.25 36.13±5.19a 52.44±8.78 23.32±4.06a t值 0.713 1.605 0.774 4.473 0.941 3.803 P值 0.477 0.112 0.441 <0.001 0.349 <0.001
2.3 兩組患者治療前后左心室舒張功能比較 兩組患者治療前舒張末期LVPWD、E、A及治療后A比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);利伐沙班組患者治療后舒張末期LVPWD低于華法林組,E高于華法林組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。華法林組、利伐沙班組患者治療后舒張末期LVPWD、A分別低于本組治療前,E分別高于本組治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表3 兩組患者治療前后左心室舒張功能比較(±s)Table 3 Comparison of left ventricular diastolic function before and after treatment between the two groups
表3 兩組患者治療前后左心室舒張功能比較(±s)Table 3 Comparison of left ventricular diastolic function before and after treatment between the two groups
注:LVPWD=左心室后壁厚度,E=舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣?,A=舒張晚期最大峰值速度;與本組治療前比較,aP<0.05
組別 例數(shù) 舒張末期LVPWD(mm) E(cm/s) A(cm/s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后華法林組 50 12.47±2.01 11.32±1.86a 51.81±6.35 61.42±7.81a 69.69±8.34 63.53±6.80a利伐沙班組 50 12.83±1.87 10.49±1.18a 50.92±5.81 64.77±8.84a 68.78±9.12 61.34±6.07a t值 0.927 2.664 0.731 2.008 0.521 1.699 P值 0.356 0.009 0.466 0.047 0.604 0.093
2.4 兩組患者治療期間心腦血管事件發(fā)生率比較 華法林組患者治療期間發(fā)生缺血性腦卒中3例、靶血管血運(yùn)重建2例、心肌梗死1例,心腦血管事件發(fā)生率為12.0%(6/50);利伐沙班組患者治療期間發(fā)生靶血管血運(yùn)重建2例、缺血性腦卒中1例,心腦血管事件發(fā)生率為5.0%(3/60)。兩組患者治療期間心腦血管事件發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.488,P=0.485)。
2.5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 利伐沙班組患者治療期間出血事件發(fā)生率低于華法林組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者治療期間頭暈、失眠、惡心/嘔吐、腹脹、食欲減退、皮疹發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。
表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)〕Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions during treatment between the two groups
房顫和冠心病均為臨床常見的心血管疾病。發(fā)生房顫時(shí),心房收縮功能發(fā)生障礙,心房?jī)?nèi)的血液瘀滯可導(dǎo)致血栓形成,而血栓脫落后可隨血液到達(dá)全身,引起動(dòng)脈栓塞,其中腦卒中是房顫最常見也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥[12]。冠心病屬于慢性病,在脂代謝障礙引起的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中,患者存在長(zhǎng)期的心室重塑,如果控制不佳,可發(fā)生心肌梗死、惡性心律失常、腦卒中等一系列心血管事件,是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[13-14]。故對(duì)于老年穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者,需要積極有效地進(jìn)行抗凝治療,以減少血小板相關(guān)冠狀動(dòng)脈血栓的形成。既往臨床常用的抗凝藥物為華法林,但由于具有出血風(fēng)險(xiǎn),需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè),在一定程度上限制了其使用,而利伐沙班是近幾年研發(fā)出的新型口服抗凝藥物,目前臨床上對(duì)于兩種藥物療效的對(duì)比研究較少。因而本研究通過(guò)比較華法林與利伐沙班治療老年穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者的療效,探討利伐沙班在老年穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者中的應(yīng)用價(jià)值。
華法林是臨床常用的口服抗凝藥物,是雙香豆素衍生物,其在體內(nèi)被吸收后通過(guò)抑制維生素K及其環(huán)氧化物的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用,其還可通過(guò)抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素C和S的羧化途徑來(lái)促進(jìn)凝血[15],可有效地預(yù)防和控制多種類型血栓栓塞性疾病。研究顯示,華法林可有效降低非瓣膜性房顫患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[16]。華法林最佳抗凝的強(qiáng)度為INR在2.0~3.0時(shí),但I(xiàn)NR在1.6~2.0時(shí)的出血傾向最低,對(duì)于老年人更安全[17]。故本研究中華法林組患者INR目標(biāo)值為1.6~2.5,以減少老年患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。
Ⅹa因子是所有凝血途徑的起始因子,利伐沙班作為新型口服抗凝藥物,可高選擇性地抑制Ⅹa因子、阻斷凝血過(guò)程,從而抑制凝血酶的產(chǎn)生,進(jìn)而發(fā)揮抗凝作用[18],具有起效迅速、出血事件發(fā)生率低的優(yōu)點(diǎn)。臨床常用于房顫、下肢靜脈血栓形成及缺血性腦卒中的治療,且效果穩(wěn)定[19]。
冠心病患者發(fā)生心肌缺血時(shí),CK-MB和LDH升高,可引起心肌缺血損傷,刺激IMA的生成,故IMA可體現(xiàn)心肌缺血的程度[20-21]。本研究結(jié)果顯示,華法林組、利伐沙班組患者治療后CK-MB、LDH、IMA分別低于本組治療前,且利伐沙班組患者治療后LDH、IMA低于華法林組,提示利伐沙班能更好地減輕老年穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者的心肌缺血癥狀。左心室舒張功能減退是冠心病患者發(fā)生心肌缺血的早期表現(xiàn)之一。本研究結(jié)果顯示,華法林組、利伐沙班組患者治療后舒張末期LVPWD、A分別低于本組治療前,E分別高于本組治療前,提示兩組患者的心肌缺血情況和左心室舒張功能均明顯改善,而利伐沙班組患者治療后舒張末期LVPWD低于華法林組,E高于華法林組,提示利伐沙班可以更好地減少心肌缺血、保護(hù)心臟,以降低心絞痛的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
本研究結(jié)果還顯示,兩組患者治療期間心腦血管事件發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說(shuō)明利伐沙班與華法林比較,不會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率。利伐沙班組患者治療期間出血事件發(fā)生率低于華法林組,兩組患者治療期間頭暈、失眠、惡心/嘔吐、腹脹、食欲減退、皮疹發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說(shuō)明長(zhǎng)期口服利伐沙班較華法林更安全,可以減少出血事件的發(fā)生。高鑫等[22]發(fā)現(xiàn),華法林相關(guān)缺血性腦卒中的年發(fā)生率為4.0%,顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為1.21%。而SUN等[23]研究發(fā)現(xiàn),利伐沙班相關(guān)缺血性腦卒中的年發(fā)生率為1.93%,顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為0.26%。以上研究也證實(shí)利伐沙班引起缺血性腦卒中的概率較華法林低,且出血傾向更低,本研究結(jié)果與之類似。艾陽(yáng)等[24]分別采用低劑量利伐沙班和華法林治療老年非瓣膜性房顫患者,結(jié)果顯示,兩組患者療效和出血事件發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但該試驗(yàn)觀察時(shí)間為9個(gè)月,較本研究的觀察時(shí)間少3個(gè)月,這可能是本研究結(jié)果與之存在差異的原因。
綜上所述,與華法林相比,利伐沙班作為一種新型口服抗凝藥物,其治療老年穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者的抗凝效果更好,可以更有效地減少心肌缺血癥狀、保護(hù)心臟,同時(shí)出血事件發(fā)生率更低,安全性更好。但本研究為單中心研究,在選擇患者時(shí)可能存在地域上的偏倚,且由于研究時(shí)間有限,僅觀察了患者治療1年內(nèi)的情況,故本研究的結(jié)論仍需要多中心、更長(zhǎng)觀察時(shí)間的研究繼續(xù)驗(yàn)證。
作者貢獻(xiàn):段靳嵐負(fù)責(zé)課題的實(shí)施,進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,并撰寫論文;穆寧暉負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),進(jìn)行論文的修訂,負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校,并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。
本文無(wú)利益沖突。