新型口服抗凝劑治療心室血栓有效性和安全性的Meta分析

姚自鵬，尹瓊，吳安爽，劉曼華，夏旭輝

心室血栓（ventricular thrombus，VT）是急性心肌損傷和慢性室壁運(yùn)動(dòng)功能減退（如擴(kuò)張型心肌病）的并發(fā)癥，其可增加血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［1］。以華法林為主的維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）治療VT的有效性及安全性現(xiàn)已得到證實(shí)［2］。2015美國(guó)心臟病學(xué)院基金會(huì)（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/美 國(guó) 心 臟 協(xié) 會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，SCAI）指南推薦ST段抬高型心肌梗死合并VT患者采用VKA而非新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOACs）治療［2］。目前臨床關(guān)于NOACs治療VT的相關(guān)研究較少，且尚無(wú)統(tǒng)一定論。因此，本研究采用Meta分析法，對(duì)NOACs治療VT的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床治療提供可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型：隊(duì)列研究。（2）研究對(duì)象：VT患者。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為采用NOACs（包括利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯等）治療的患者；對(duì)照組為口服VKA（華法林）抗凝治療的患者。（4）結(jié)局指標(biāo)：血栓栓塞事件發(fā)生率、出血事件發(fā)生率、血栓溶解有效率、全因死亡率、主要不良心腦血管事件。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非中、英文文獻(xiàn)；（2）數(shù)據(jù)無(wú)法獲取的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)有重疊的文獻(xiàn)；（4）對(duì)照組采用非口服華法林抗凝治療的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Web of Science、Cochrane Library、PubMed、Embase及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM），檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020年11月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索策略，其中英文檢索詞包括：New Oral Anticoagulant、NOAC、DOAC、VKA、Rivaroxaban、Dabigatran、Heart Ventricles、Cardiac Ventricle、Thrombosis和 Thrombus， 中 文檢索詞包括：新型口服抗凝藥物、利伐沙班、達(dá)比加群酯、維生素K拮抗劑、心室附壁血栓、心室血栓。同時(shí)手工檢索和追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中符合本研究而上述數(shù)據(jù)庫(kù)未收錄的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩位研究者嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取有效數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，如果遇到分歧則與第3位研究者共同討論解決。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究地、樣本量、性別、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（ Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，具體內(nèi)容包括研究人群選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)。以NOS評(píng)分≥6分定義為高質(zhì)量文獻(xiàn)，反之為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)聯(lián)合I2檢驗(yàn)，若P＜0.10和/或I2＞50%表示各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≥0.10、I2≤50%表示各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。計(jì)數(shù)資料以比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示，計(jì)量資料以均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)375篇，其中Embase 145篇、Web of Science 56篇、PubMed 31篇、Cochrane Library 21篇及CNKI 103篇、CBM 12篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)7篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入13篇［1，3-14］文獻(xiàn)，共包含2 167例患者，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature searching and screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 13篇［1，3-14］文獻(xiàn)共包含2 167例患者，其中試驗(yàn)組645例、對(duì)照組1 522例，NOS評(píng)分均≥7分，納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS評(píng)分見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS評(píng)分Table 1 Basic characteristics and the Newcastle-Ottawa Scale score of the included literatures

2.3 Meta分析

2.3.1 血栓栓塞事件發(fā)生率 11 篇文獻(xiàn)［1，3，5-12，14］比較了兩組患者血栓栓塞事件發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=25%，P=0.21），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組患者血栓栓塞事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.04，95%CI（0.85，1.29），P=0.68〕，見(jiàn)圖2。2.3.2 出血事件發(fā)生率 9篇文獻(xiàn)［1，3-4，6-11］比較了兩組患者出血事件發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=25%，P=0.22），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩種患者治療后出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.81，95%CI（0.60，1.10），P=0.18〕，見(jiàn)圖 3。

圖2 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療后血栓栓塞事件發(fā)生率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of incidence of thromboembolism events between experimental group and control group

圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療后出血事件發(fā)生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of bleed events between experimental group and control group

2.3.3 血栓溶解有效率 9篇文獻(xiàn)［4-8，10-13］比較了兩組患者血栓溶解有效率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.45），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者治療后血栓溶解有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.16，95%CI（1.06，1.27），P=0.002〕，見(jiàn)圖 4。

圖4 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療后血栓溶解有效率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of effective rate of thrombolysis between experimental group and control group

2.3.4 全因死亡率 4篇文獻(xiàn)［5，9-11］比較了兩組患者全因死亡率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.78），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩種患者全因死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.86，95%CI（0.52，1.42），P=0.55〕，見(jiàn)圖5。

圖5 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療后全因死亡率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of all cause mortality between experimental group and control group

2.3.5 主要不良心腦血管事件 1篇文獻(xiàn)［4］比較了兩組患者主要不良心腦血管事件，由于研究太少，并未做進(jìn)一步分析。

2.4 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚 對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)為血栓栓塞事件發(fā)生率的文獻(xiàn)繪制漏斗圖，數(shù)據(jù)點(diǎn)分布不對(duì)稱(chēng)，提示評(píng)價(jià)指標(biāo)為血栓栓塞事件發(fā)生率的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性大，見(jiàn)圖6。

圖6 評(píng)價(jià)指標(biāo)為血栓栓塞事件發(fā)生率文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 6 Funnel plot of literature of incidence of thromboembolism events

3 討論

VT是急性心肌損傷和慢性室壁運(yùn)動(dòng)功能減退（如擴(kuò)張型心肌病）的并發(fā)癥，血栓一旦破碎、脫落可導(dǎo)致體循環(huán)系統(tǒng)栓塞，甚至致死。因此及時(shí)識(shí)別VT并采取有效的治療手段對(duì)預(yù)防VT所致的嚴(yán)重血栓栓塞事件具有重要意義［1，6］。

VT一旦形成，預(yù)示著患者需要進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療及長(zhǎng)期隨訪。LATTUCA等［15］研究發(fā)現(xiàn)，血栓大小是不良心血管事件（全因死亡、腦卒中、心肌梗死或急性外周動(dòng)脈栓塞）的最大預(yù)測(cè)因子。VT可增加機(jī)體全身性血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其在未進(jìn)行抗凝治療的情況下，10%～15%的患者并發(fā)腦栓塞［10］，且在近4個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)最高［8］。服用VKA可降低血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，目前歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）、ACCF/AHA 和美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院（American College of Chest Physicians，ACCP）均建議急性心肌梗死并VT患者使用VKA治療3～6個(gè)月［2，16-17］。但華法林常因藥片掰分不均勻而影響服用劑量，且其他藥物、食物影響藥效，因而其抗凝作用不穩(wěn)定［5］。而NOACs起效快、生物利用度高，且無(wú)需檢測(cè)凝血指標(biāo)，不受食物和其他藥物代謝的影響，能更早地達(dá)到穩(wěn)定抗凝的狀態(tài)［2］。因此，NOACs已成為非瓣膜性心房顫動(dòng)患者預(yù)防血栓栓塞事件的首選藥物［17］。有研究表明，在心房顫動(dòng)患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)，與聯(lián)合應(yīng)用包含VKA的3種抑制劑相比，聯(lián)合應(yīng)用NOACs的方案更安全［18］，提示NOACs可有效降低VT患者血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這也為NOACs治療VT提供了新方向。

本Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療后血栓栓塞事件發(fā)生率、出血時(shí)間發(fā)生率、全因死亡率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組患者血栓溶解有效率高于對(duì)照組，可見(jiàn)NOACs可有效提高VT患者血栓溶解有效率，且并未增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與CONTE等［19］、TOMASONI等［20］研究結(jié)果一致，分析原因?yàn)榕c華法林相比，NOACs與其他藥物間的相互作用較小，可控性較強(qiáng)，不依賴(lài)于抗凝血酶，且治療窗較寬、效應(yīng)劑量變化小。

綜上所述，NOACs可更有效地提高VT患者血栓溶解有效率，且不會(huì)增加患者血栓栓塞、出血、死亡事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)：姚自鵬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫(xiě)論文，進(jìn)行論文的修訂；吳安爽、劉曼華進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；姚自鵬、夏旭輝進(jìn)行結(jié)果分析與解釋?zhuān)灰?、吳安爽?fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；尹瓊對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

本研究局限性：

（1）納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，質(zhì)量參差不齊，且研究對(duì)象的基礎(chǔ)狀況、地域等均存在差異，研究設(shè)計(jì)實(shí)施、測(cè)量等均有所不同；（2）納入的文獻(xiàn)樣本量有限，隨訪時(shí)間較短，可能會(huì)導(dǎo)致偏倚；（3）存在實(shí)施和觀察過(guò)程中的偏倚；（4）納入文獻(xiàn)不同新型口服抗凝劑（NOACs）藥物對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)較少，未能進(jìn)行更為細(xì)致的亞組分析。故本研究對(duì)臨床的指導(dǎo)意義有限。目前，缺乏大規(guī)模的臨床研究比較NOACs與維生素K拮抗劑（VKA）治療心室血栓（VT）的效果，亟需大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定NOACs治療VT的有效性及安全性。