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    腦小血管病患者認知障礙危險因素的Meta分析

    2021-07-14 13:20:46郭文娟李蕊萍張綦慧
    實用心腦肺血管病雜志 2021年7期
    關鍵詞:核磁認知障礙危險

    郭文娟,李蕊萍,張綦慧

    本Meta分析的優(yōu)勢與不足:

    優(yōu)勢:本Meta分析納入的文獻數(shù)量較多、樣本量較大,統(tǒng)計因素較全面,結(jié)果較穩(wěn)定,無明顯發(fā)表偏倚,具有一定代表性。

    不足:(1)由于檢索語言的限制,本Meta分析僅納入公開發(fā)表的文獻,未檢索灰色文獻,可能造成一定發(fā)表偏倚,影響Meta分析結(jié)果;(2)納入研究大部分為我國境內(nèi)某地區(qū)的病例對照研究,受研究類型及患者選擇限制,無法避免實施、測量偏倚;(3)除本次Meta分析得出的危險因素外,尚存在其他影響腦小血管?。–SVD)患者認知障礙的危險因素,但由于相關文獻數(shù)量較少而未進行合并分析。

    腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一種常見的與年齡相關的腦部小動脈、小靜脈和毛細血管等微血管病變,其發(fā)病與組織損傷緩慢積累有關,其主要表現(xiàn)為靜態(tài)局灶性腦血管疾病,如靜態(tài)局灶性腔隙性腦梗死、腦微出血、局部腦白質(zhì)疏松、進行性認知障礙等[1],是導致認知障礙和血管性癡呆(vascular dementia,VD)的主要原因之一[2]。既往研究表明,CSVD發(fā)病率與年齡呈正相關,其中50歲人群CSVD發(fā)病率約為5%,90歲以上人群CSVD發(fā)病率幾乎達到100%[3]。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,CSVD所致認知障礙占所有血管性認知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)患者總數(shù)的50%~70%,是VCI的第一位病因[4]。根據(jù)流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)推測,2050年癡呆患者總數(shù)將增至1.31億[5]。雖然癡呆是不可逆轉(zhuǎn)的疾病,但目前公認認知障礙是可以延緩或穩(wěn)定的[6]。因此,探討認知障礙的危險因素并盡早防治或可降低人群癡呆發(fā)生風險。本研究采用Meta分析方法分析CSVD患者認知障礙的危險因素,以期能早發(fā)現(xiàn)、早預防VCI。

    1 資料與方法

    1.1 文獻納入與排除標準

    1.1.1 文獻納入標準 (1)研究類型:國內(nèi)外公開發(fā)表的探討CSVD進展為認知障礙影響因素的病例對照研究或隊列研究。(2)研究對象:有明確的CSVD診斷標準,其中病例對照研究是以伴有認知障礙的CSVD患者為觀察組,未伴有認知障礙的CSVD患者為對照組。隊列研究是以隨訪期內(nèi)發(fā)生認知障礙的CSVD患者為觀察組,未發(fā)生認知障礙的CSVD患者為對照組。(3)危險因素:年齡、性別、受教育程度、吸煙、飲酒、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、高血壓、收縮壓、舒張壓、高脂血癥、高膽固醇血癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、卒中史、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、胱抑素C(cystatin C,Cys C)、S100β蛋白、血尿酸(serum uric acid,SUA)、纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)IB)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9,MMP-9)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、CSVD核磁總負荷評分、腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity,WMH)評分、腦室周圍腦白質(zhì)高信號(periventricular white matter hyperintensity,PVH)、深部腦白質(zhì)高信號(deep white matter hyperintensity,DWMH)、腔隙性腦梗死(lacunar infarction,LI)病灶計數(shù)、腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)計數(shù)、擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular spaces,ePVS)分級、脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)、過氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、心房顫動、缺血性心臟病史、肌酐清除率、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、踝臂指數(shù)、臂-踝脈搏波速度(brachial-ankle pulse wave velocity,ba-PWV)、葉酸、維生素B12、覺醒次數(shù)及N3期睡眠比例。

    1.1.2 文獻排除標準 (1)重復發(fā)表的文獻;(2)非中、英文文獻;(3)無法提取危險因素的文獻;(4)低質(zhì)量文獻;(5)綜述;(6)基礎實驗、動物實驗。

    1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫,檢索時限為建庫至2021-02-28。采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式,中文檢索詞:腦血管病認知障礙、腦小血管病認知障礙、腦血管病認知損害、腦小血管病認知損害、腦血管病癡呆、腦小血管病癡呆、危險因素、影響因素、病因、相關因素、病例對照研究、病例對照、隊列研究。英文檢索詞:CSVD、cerebral small vessel disease、cerebral microvascular disease、cognitive impairment、cognitive deficit、cognitive disorder、risk factor、related factors。

    1.3 資料提取與方法學質(zhì)量評價 由兩名研究員獨立提取資料并交叉核對,包括第一作者、發(fā)表時間、研究類型、國家、樣本量及危險因素。由兩名研究員按照紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[7]獨立評估納入研究的方法學質(zhì)量,共8個條目,總分9分,以NOS評分≥6分定義為高質(zhì)量文獻,反之定義為低質(zhì)量文獻。評價過程中如遇分歧,則通過協(xié)商或?qū)で蟮谌揭庖娊鉀Q。

    1.4 統(tǒng)計學方法 采用Stata 13.1和RevMan 5.3軟件進行Meta分析。以OR及其95%CI作為效應量,以I2≤50%、P≥0.10為各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性,采用固定效應模型進行Meta分析;以I2>50%和/或P<0.10為各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性,采用隨機效應模型進行Meta分析。采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性;采用Begg's檢驗和Egger's檢驗評估文獻的發(fā)表偏倚。雙側(cè)檢驗水準α=0.05。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 初步檢索到2 551篇文獻,去除重復文獻、數(shù)據(jù)無法提取的文獻及綜述、動物實驗等不符合納入標準的文獻后剩余80篇,通過閱讀全文最終納入47篇文獻[8-54],其中中文文獻 33 篇[8,10,12-13,16-18,21-46]、英文文獻 14 篇[9,11,14-15,19-20,47-54];病例對照研究 41 篇[8-48],隊列研究6篇[49-54]。總樣本量8 218例,其中觀察組4 115例、對照組4 103例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1,病例對照研究及隊列研究的基本特征及方法學質(zhì)量評價結(jié)果見表1~2。

    表1 病例對照研究的基本特征及方法學質(zhì)量評價結(jié)果Table 1 Basic characteristics and methodological quality assessment results of included case control studies

    圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Figure 1 Literature screening process and results

    2.2 Meta分析結(jié)果 本Meta分析僅合并納入文獻數(shù)≥5條的危險因素,結(jié)果顯示,受教育程度、吸煙、高血壓、高脂血癥、Hcy、CSVD核磁總負荷評分、WMH評分、LI病灶計數(shù)為CSVD患者認知障礙的危險因素(P<0.05),見表3。

    表3 CSVD患者認知障礙危險因素的Meta分析Table 3 Meta-analysis of risk factors for cognitive impairment in patients with CSVD

    2.3 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示,除性別外,其他危險因素的Meta分析結(jié)果均穩(wěn)定。

    2.4 發(fā)表偏倚 Begg's檢驗結(jié)果顯示,報道年齡、性別、受教育程度、吸煙、高血壓、高脂血癥、高膽固醇血癥、糖尿病、Hcy、SUA、CSVD核磁總負荷評分、WMH評分、LI病灶計數(shù)的文獻無明顯發(fā)表偏倚;Egger's檢驗結(jié)果顯示,除Hcy和WMH評分外,報道其他指標的文獻無明顯發(fā)表偏倚,見表4。

    表4 報道CSVD患者認知障礙危險因素文獻的發(fā)表偏倚Table 4 Publication bias of literatures reporting risk factors for cognitive impairment in patients with CSVD

    3 討論

    目前,CSVD致認知障礙和癡呆的潛在機制尚不完全清楚,可能包括動脈僵硬和微血管功能障礙[55]。動脈僵硬導致動脈壓力和血流搏動過大,向遠端傳播并損傷大腦微循環(huán)。大腦微血管調(diào)節(jié)包括腦灌注、神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)血管耦合、血-腦脊液屏障通透性和大腦自動調(diào)節(jié),上述過程的損傷均可能導致神經(jīng)元功能障礙和缺血,最終導致認知功能下降[56]。

    本Meta分析結(jié)果顯示,受教育程度、吸煙、高血壓、高脂血癥、Hcy、CSVD核磁總負荷評分、WMH評分、LI病灶計數(shù)是CSVD患者認知障礙的危險因素,其中CSVD核磁總負荷評分與CSVD患者認知障礙的關聯(lián)最強,其次為LI病灶計數(shù)、高脂血癥和WMH評分,分析其機制可能如下:研究表明,教育程度低與任何年齡的癡呆發(fā)病率較高有關[57]。既往研究表明,微血管損傷主要繼發(fā)于血管危險因素,如高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙、遺傳性血管疾病等[58],上述血管危險因素同時也是認知障礙的重要危險因素,可導致腦缺血或神經(jīng)纖維變性,加重動脈粥樣硬化,引起小動脈壁玻璃樣變性[59-60]。有研究指出,動脈僵硬度與認知功能呈負相關[61];動態(tài)收縮壓、脈壓增大及血壓下降均是CSVD患者認知障礙的危險因素[62],收縮壓每升高10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),認知功能下降風險就增加7%[63],其機制可能為收縮壓的高負荷狀態(tài)導致脈壓增大,而脈壓增大又導致血壓晝夜節(jié)律減弱,加重小血管內(nèi)皮功能損傷,增加血-腦脊液屏障通透性,進而導致血管內(nèi)物質(zhì)外滲,血管及其周圍組織損傷,進一步導致血管炎癥、神經(jīng)元脫髓鞘、血管壁變厚、血管管腔狹窄,最終導致血管自我調(diào)節(jié)能力下降,引起慢性、進行性局部甚至彌漫性缺血、閉塞[62]。高同型半胱氨酸血癥是VD和阿爾茨海默病的重要危險因素。研究表明,Hcy可干擾與神經(jīng)元死亡和認知功能衰退相關的通路,其水平升高與認知功能下降、白質(zhì)損傷、腦萎縮、神經(jīng)纖維纏結(jié)和癡呆有關[64];Hcy水平與整體認知和注意力下降呈負相關,即濃度越高整體認知和注意力下降越明顯[65]。研究表明,MRI上WMH的存在和嚴重程度對CSVD患者認知功能損傷具有重要負面影響[66-67],其機制主要為MRI上WMH與意識反應速度、執(zhí)行控制和整體認知功能的惡化相關[68];此外,皮質(zhì)下白質(zhì)損傷還與CSVD患者血清神經(jīng)酰胺水平升高和手部靈巧度降低有關[69]。LI患者大多表現(xiàn)為輕微或無身體缺損癥狀,因此LI導致的認知障礙在臨床中常被忽視[70],但一項病例對照研究發(fā)現(xiàn),與WMH的基線負荷相比,LI的基線數(shù)量是認知能力下降更強的預測因子,其可使認知功能缺損風險增加3倍[11]。CSVD核磁總負荷評分指MRI上的LI、WMH、CMBs和ePVS評分的總和,其較單獨MRI特征能更好地反映CSVD對大腦的整體影響,CSVD核磁總負荷評分越高則患者認知功能越差[71]。但筆者發(fā)現(xiàn),除WMH評分和LI病灶計數(shù)外,CSVD核磁其他指標(如皮質(zhì)下微梗死、CMBs、ePVS和腦萎縮)及其他因素(如LVEF、踝臂指數(shù)、SUA等)均與CSVD患者認知障礙存在不同程度的聯(lián)系,但由于目前缺乏充足證據(jù),故在本Meta分析中未得到證實。

    表2 納入隊列研究的基本特征及方法學質(zhì)量評價結(jié)果Table 2 Basic characteristics and methodological quality assessment results of included cohort study

    綜上所述,現(xiàn)有證據(jù)表明,受教育程度低、吸煙、高血壓、高脂血癥、Hcy、CSVD核磁總負荷評分、WMH評分、LI病灶計數(shù)是識別和預測CSVD患者認知障礙首要考慮的危險因素,臨床上針對伴有上述危險因素的CSVD患者應加強管理,以降低CSVD進展為認知障礙的風險。

    作者貢獻:郭文娟、李蕊萍、張綦慧進行文章的構(gòu)思與設計;郭文娟、李蕊萍進行文獻收集、數(shù)據(jù)整理和分析;郭文娟撰寫論文;李蕊萍進行論文的修訂;張綦慧對文章整體負責、監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

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