新型冠狀病毒肺炎患者的抗血栓治療研究進(jìn)展

李健超，李樹仁，趙文靜，3，郝瀟，張飛飛，張倩輝，苑可心，郝清卿

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

（1）本文從新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）與血栓形成關(guān)系的角度闡明了COVID-19患者容易患血栓性疾病，且死亡率高，進(jìn)一步說明該類患者抗血栓治療的必要性，為臨床治療提供了一定的參考價(jià)值。（2）本文從COVID-19患者抗凝和抗血小板治療兩個(gè)方面進(jìn)行論述，指出在選擇抗血栓藥物前需進(jìn)行靜脈血栓栓塞癥（VTE）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于高?；蛑懈呶TE患者，抗凝是其主要的治療手段；對(duì)于低危VTE的重型、危重型COVID-19患者，也應(yīng)進(jìn)行抗凝預(yù)防，在選擇合適的抗血栓藥物時(shí)需考慮合并癥及藥物間相互作用。

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的一種傳染病，SARS-CoV-2可通過S蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞而致使細(xì)胞損傷，而后引起一系列的病理生理改變，包括內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、大量炎性因子釋放、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS系統(tǒng)）激活、血小板激活、凝血功能障礙等，最終導(dǎo)致血栓形成，患者以發(fā)熱、干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、凝血功能障礙、膿毒血癥、休克等嚴(yán)重疾病［1］。RAPKIEWICZ等［2］進(jìn)行的COVID-19尸檢報(bào)告發(fā)現(xiàn)，無論抗凝效果如何，患者肺、肝、腎和心臟的微血管中存在富含血小板的血栓，可見血栓形成是導(dǎo)致COVID-19患者多器官功能衰竭、嚴(yán)重缺氧和死亡的重要因素。ACKERMANN等［3］研究表明，COVID-19患者的肺血管內(nèi)存在廣泛血栓形成并伴微血管病變。綜上，筆者推測(cè)COVID-19患者容易在靜脈和動(dòng)脈循環(huán)中患血栓性疾病。

肺栓塞是最常見的血栓并發(fā)癥，多來源于下肢深靜脈血栓，但也有研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者肺組織內(nèi)有原位微血栓形成［4］。有研究表明，在未進(jìn)行血栓預(yù)防的ICU患者中，靜脈血栓栓塞癥（VTE）發(fā)生率為25%，死亡率為40%［5］。另外，REY等［6］研究顯示，COVID-19合并動(dòng)脈血栓形成的患者病死率達(dá)44.7%以上，且預(yù)后較差。目前，臨床對(duì)于COVID-19患者的抗血栓治療已有一定的理論基礎(chǔ)。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［1］指出，對(duì)于無抗凝禁忌證且D-二聚體水平明顯增高的COVID-19患者建議預(yù)防性使用抗凝藥物。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎治療指南》指出，對(duì)于住院患者（非妊娠期成年人）應(yīng)給予預(yù)防性劑量的抗凝藥物治療［7］。本文就COVID-19患者血栓形成的發(fā)病機(jī)制及抗血栓治療進(jìn)行綜述，以期為COVID-19患者的抗血栓治療提供理論指導(dǎo)。

1 COVID-19與血栓形成的關(guān)系研究

SARS-CoV-2表面存在多個(gè)S蛋白，其是由兩個(gè)亞基（S1亞基和S2亞基）組成，其中S1亞基可與靶細(xì)胞表面特異的ACE2受體結(jié)合而造成細(xì)胞損傷［8-9］。ACE2受體在人體所有組織中均有表達(dá)，而在肺、心、腎、腸等器官中呈高表達(dá)，但S蛋白與ACE2受體結(jié)合時(shí)可導(dǎo)致其表達(dá)下降，從而激活RAS系統(tǒng)［8］，進(jìn)而促進(jìn)血小板黏附和聚集，增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)機(jī)體受到嚴(yán)重感染后，免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)抗病原體，刺激并釋放大量炎性因子如白介素（IL）、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子等，尤其是IL家族在炎癥中起重要作用［10］，其可直接作用于血漿分子、紅細(xì)胞和血小板。此外，活化的血小板會(huì)促進(jìn)中性粒細(xì)胞滾動(dòng)、黏附和聚集；激活的血小板會(huì)與中性粒細(xì)胞相互作用，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解及凝血酶生成?？梢?，炎癥與凝血之間存在相互作用，一方面炎癥促進(jìn)高凝狀態(tài)，另一方面，血栓中的物質(zhì)會(huì)增加炎性因子活性。因此，SARS-CoV-2引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷進(jìn)一步導(dǎo)致了內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而引起凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。與凝血、血小板活化和炎癥相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物被認(rèn)為是與COVID-19相關(guān)的凝血功能障礙性疾病患者的診斷、預(yù)后標(biāo)志物。有研究表明，以1.5 μg/ml作為D-二聚體預(yù)測(cè)VTE的臨界值，其靈敏度為85.0%、特異度為88.5%［5］。另有研究表明，COVID-19患者患血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，故建議對(duì)COVID-19患者采取藥物療法來預(yù)防血栓形成［11］。

2 COVID-19患者的抗血栓形成

2.1 抗凝治療 COVID-19患者容易患血栓性疾病，尤其是重型及危重型患者。有研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者較易出現(xiàn)凝血功能障礙，其D-二聚體水平明顯升高，纖維蛋白降解產(chǎn)物明顯增多，多數(shù)死亡患者可能存在彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）［12-13］。長(zhǎng)期臥床休息和接受激素治療也會(huì)增加重型COVID-19患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。《上海市2019冠狀病毒病綜合救治專家共識(shí)》［14］中提出，重型COVID-19患者積極應(yīng)用抗凝藥物（如肝素）的有效性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。TANG等［15］研究顯示，針對(duì)膿毒癥伴凝血功能障礙或D-二聚體水平明顯升高的重型COVID-19患者，使用肝素者28 d死亡率低于未使用肝素者。一項(xiàng)回顧性研究表明，與未接受低分子肝素治療的COVID-19患者相比，接受低分子肝素治療者死亡率明顯降低［16］。但RUSSO等［17］研究表明，抗血小板、抗凝治療均不能降低COVID-19患者ARDS或死亡風(fēng)險(xiǎn)。FLAM等［18］研究發(fā)現(xiàn)，口服抗凝劑并未降低重型COVID-19患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。MEIZLISH等［19］研究表明，中等劑量抗凝藥物治療可有效降低COVID-19患者住院死亡率。

有研究指出，鼓勵(lì)輕型、普通型COVID-19患者積極活動(dòng)，多飲水［20］；對(duì)于Padua量表或Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)估為VTE高?；蛑懈呶＜暗统鲅L(fēng)險(xiǎn)的COVID-19患者，建議首選低分子肝素治療［20-21］；對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，建議使用間歇充氣加壓泵預(yù)防治療［22］；對(duì)于合并嚴(yán)重腎衰竭者（肌酐清除率＜30 ml/min），建議使用普通肝素治療；對(duì)于血小板減少或應(yīng)用肝素期間出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥的患者，推薦應(yīng)用阿加曲班、比盧伐定、利伐沙班等抗凝藥物治療。美國(guó)NIH發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎治療指南》中雖建議住院患者（非妊娠期成年人）采用預(yù)防性劑量的抗凝藥物治療，但不建議住院患者使用溶栓劑或高于預(yù)防性劑量的抗凝藥物來預(yù)防VTE［7］；如果患者正在應(yīng)用抗凝或抗血小板藥物，若無禁忌證可繼續(xù)使用。目前越來越多的證據(jù)表明了抗凝藥物可能會(huì)改善重型COVID-19患者預(yù)后。對(duì)此，筆者認(rèn)為，在對(duì)COVID-19患者進(jìn)行治療前需進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于高?；蛑懈呶TE患者，主要采用抗凝藥物進(jìn)行治療；對(duì)于低危VTE的重型、危重型COVID-19患者，需予以抗凝藥物進(jìn)行預(yù)防性治療，還需綜合考慮合并癥（如腎功能降低、血小板減少）選擇合適的藥物進(jìn)行治療，見圖1。GODINO等［9］提出了COVID-19患者抗血栓治療管理方法，見圖2，并指出在任何情況下均應(yīng)對(duì)患者的基線特征、出血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析、評(píng)估。

圖1 COVID-19患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及其治療措施Figure 1 VTE risk assessment and treatment of COVID-19 patients

圖2 COVID-19患者抗血栓治療管理方法Figure 2 Management of antithrombotic therapy for COVID-19 patients

2.2 抗血小板治療 SARS-CoV-2可導(dǎo)致血小板黏附和聚集，最終導(dǎo)致血栓形成。因此，早期應(yīng)用抗血小板藥物可有效抑制血小板黏附、聚集和激活，進(jìn)而降低主要器官功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其針對(duì)不同疾病的有效性仍存在爭(zhēng)議。

RUSSO等［17］發(fā)現(xiàn)，入院前使用抗血小板藥物并未降低COVID-19患者ARDS發(fā)生率和住院死亡率。雙嘧達(dá)莫除具有抗血小板作用外，還具有廣譜抗病毒、抗炎和抗纖維化的作用，其可通過抑制SARS-CoV-2復(fù)制而達(dá)到抗病毒的作用，可抑制炎癥，促進(jìn)黏膜愈合，還可有效預(yù)防臟器急性損傷和進(jìn)行性纖維化發(fā)生。LIU等［23］研究表明，雙嘧達(dá)莫可明顯降低COVID-19患者D-二聚體水平，升高血小板計(jì)數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，提高重型COVID-19患者臨床治愈率和緩解率，可作為輔助治療。YUAN等［24］研究表明，服用小劑量阿司匹林與未服用阿司匹林的COVID-19患者全因死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但一項(xiàng)回顧性研究顯示，COVID-19患者在入院前1周內(nèi)或入院后24 h內(nèi)服用阿司匹林，可有效降低住院死亡率［25］。HAQUE等［26］研究表明，阿司匹林可有效預(yù)防COVID-19患者血栓性炎癥、肺栓塞和血栓形成，并建議SARS-CoV-2感染患者盡早服用阿司匹林進(jìn)行預(yù)防性治療。最新研究發(fā)現(xiàn)，與未接受抗血小板治療的患者相比，服用阿司匹林的COVID-19患者累積死亡率明顯降低［19］。目前，關(guān)于COVID-19患者阿司匹林的使用還沒有達(dá)成共識(shí)。

有研究指出，合并冠心病的COVID-19患者應(yīng)繼續(xù)服用抗血小板藥物［27-28］。對(duì)于3個(gè)月前接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者，應(yīng)繼續(xù)使用P2Y12抑制劑進(jìn)行治療；對(duì)于在3個(gè)月內(nèi)接受PCI的患者應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行雙重抗血小板治療［27-29］。專 家 建 議， 如 果 血 小 板 計(jì) 數(shù) 為 25 000/μl～50 000/μl，則改用單一抗血小板藥物，如果血小板計(jì)數(shù)＜25 000/μl，則暫停治療［30］。合并心房顫動(dòng)、人工瓣膜等心臟疾病的COVID-19患者在采用雙重抗血小板治療期間，需始終考慮缺血風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)，見圖2。

2.3 藥物相互作用 在COVID-19患者治療期間，口服抗凝劑與抗病毒藥物存在相互作用，如細(xì)胞色素P4503A4酶（CYP3A4）對(duì)阿哌沙班、利伐沙班代謝具有重要作用，但對(duì)達(dá)比加群酯、艾多沙班的代謝無明顯影響，而P糖蛋白（P-gp）是阿哌沙班、達(dá)比加群酯和利伐沙班的重要調(diào)節(jié)因子。因此，F(xiàn)DA建議COVID-19患者避免同時(shí)使用P-gp或CYP3A4誘導(dǎo)劑與阿哌沙班、利伐沙班［31］。此外，COVID-19患者口服抗凝劑與抗血小板藥物間也存在潛在的藥物相互作用，如洛匹那韋/利托那韋是一種蛋白酶抑制劑，可抑制CYP3A4代謝，但會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷的有效劑量減少［32］，也可能會(huì)增強(qiáng)替格瑞洛的作用，同時(shí)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷、替格瑞洛與洛匹那韋/利托那韋。替格瑞洛還有一個(gè)額外的抑制靶點(diǎn)，即平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1（ENT1），其可抑制細(xì)胞腺苷攝取，從而增強(qiáng)抗炎作用。DE MATOS SOEIRO等［27］指出，氯吡格雷或替格瑞洛在與洛匹那韋/利托那韋同時(shí)使用時(shí)，需監(jiān)測(cè)血小板活性，在沒有禁忌證的情況下可以選擇普拉格雷，若存在普拉格雷禁忌證，則可使用氯吡格雷。

基于此，筆者建議長(zhǎng)期服用阿司匹林進(jìn)行心血管預(yù)防的COVID-19患者可繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林；對(duì)于合并其他并發(fā)癥的患者，在應(yīng)用抗血小板藥物期間應(yīng)注意出血風(fēng)險(xiǎn)及藥物相互作用。目前COVID-19患者的抗血小板治療還需要更多的臨床研究來證實(shí)其臨床獲益。

3 小結(jié)與展望

COVID-19合并血栓并發(fā)癥患者具有高的死亡率。因此，對(duì)COVID-19患者應(yīng)該采取合理的抗血栓治療，而抗血栓治療（使用抗凝劑/抗血小板藥物）的作用還需要在大型觀察性研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)的背景下進(jìn)一步評(píng)估。此外，隨著公眾對(duì)COVID-19患者血栓形成機(jī)制了解的增多，除了抗凝和抗血小板治療，還需要探索其他有效的抗血栓治療方法。

作者貢獻(xiàn)：李樹仁進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；李健超、趙文靜負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料收集、整理、分析，撰寫論文；郝瀟、苑可心、郝清卿進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；張飛飛、張倩輝進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。