NF-κB信號通路與大腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系

【中圖分類號】R735.3+7 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）06-432-02

1.前言

核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）是一個轉(zhuǎn)錄因子家族，參與多種生物反應(yīng)的調(diào)控。多年的深入研究表明，NF-κB幾乎在所有類型的細(xì)胞中都有表達(dá)，基因大分子的促進劑/增強劑中存在有特定的NF-κB結(jié)合位點[1]。NF-κB調(diào)控和參與許多腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的基因的表達(dá)，如增殖、遷移和凋亡。在許多人類惡性腫瘤中檢測到異常的NF-κB激活。近年來，許多研究集中于闡明NF-κB激活的功能后果及其信號機制。NF-κB已被證明是治療癌癥的一個有趣的治療靶點[2， 3]。NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族廣泛存在于真核細(xì)胞中。活化后能與許多基因啟動子區(qū)域的固定核苷酸序列結(jié)合而啟動基因轉(zhuǎn)錄，參與多種疾病的發(fā)病過程，例如自身免疫性疾病，慢性炎癥性疾病等，不僅與細(xì)胞的增殖、凋亡、生長分化、細(xì)胞周期及機體的免疫應(yīng)答狀態(tài)有關(guān)，而且還與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和浸潤轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。NF-κB家族由經(jīng)典和非經(jīng)典信號傳導(dǎo)途徑激活，其在信號成分和生物學(xué)功能中都不同。NF-κB轉(zhuǎn)錄因子在先天性和獲得性免疫應(yīng)答、細(xì)胞增殖、細(xì)胞調(diào)亡和炎癥等生理過程中起著關(guān)鍵作用[4， 5]。NF-κB的異常調(diào)節(jié)及其活性的信號通路參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及對化療和放療的抵抗[6， 7]。

在世界范圍內(nèi)，人類死因中大約四分之一的死亡是由癌癥引起的。大腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，全世界結(jié)直腸癌發(fā)病率正以平均每年2.2%的速度增加。在發(fā)達(dá)國家諸如英國，男性結(jié)腸癌發(fā)病率為17人/10萬人，女性為13人/10萬人;男性直腸癌為14人/10萬人，女性為8人/10萬人。在美國，每年有大約95，000 和40，000 例的病人分別診斷為結(jié)腸癌和直腸癌新病例。在過去的幾十年中，亞洲的大腸癌發(fā)病率迅速增加，其主要原因是肥胖，水果和蔬菜飲食不足，缺乏身體活動，吸煙和久坐的生活方式是大腸癌的危險因素。結(jié)腸癌發(fā)病率最低是非洲和印度[8]。隨著我國經(jīng)濟發(fā)展和人們生活方式日益西化，近年來大腸癌的發(fā)病率日漸上升，大腸癌已是我國最常見的惡性腫瘤之一，居我國惡性腫瘤死亡順位第五位，嚴(yán)重威脅著人們的健康。因此，研究大腸癌的發(fā)生發(fā)展侵襲轉(zhuǎn)移機制，從而尋找出阻斷其發(fā)生發(fā)展侵襲轉(zhuǎn)移的方法，保障人民生命安全尤為重要。人們通過多年的研究，發(fā)現(xiàn)NF-κB與大腸癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本文就NF-κB與大腸癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系作一綜述。

2.NF-κB 信號通路構(gòu)成與激活

NF-κB 通常以二聚體或異二聚體的形式存在，以p50/p65 異二聚體形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族由NF-κB1（P50 及其前體P105）、NF-κB2（P52 及其前體P100）、RelA（也稱P65）c-Rel 和RelB組成，它們的共同特點就是在N末端具有一個由300 個氨基酸組成的Rel 同源結(jié)構(gòu)域（Relhomologydomain，RND），負(fù)責(zé)與DNA結(jié)合、二聚體化及與NF-κB抑制性蛋白（InhibitorκB，IKB）家族成員相互作用。RelA、c-Rel和RelB的C末端包含一個轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（Transcriptional activation domain TAD），此結(jié)構(gòu)域不含P52（P100）、P50（P105），因此需要與其他細(xì)胞因子相互作用來正向調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。在C端還包含一個錨蛋白重復(fù)序列，負(fù)責(zé)后續(xù)在細(xì)胞質(zhì)中的分離與失活。IκB是一種能特異性結(jié)合并抑制NF-κB的蛋白，它與p50/RelA 異源二聚體結(jié)合形成三聚體，從而使NF-κB以失活狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中。哺乳動物的IκB蛋白家族包括IκBα、IκBβ、IκBγ/p105、IκBε、IκBδ、p100和Bcl-3七個成員。其中，IκBδ、Bcl-3和p100核調(diào)節(jié)蛋白，調(diào)節(jié)核內(nèi)與NF-κB相互作用的基因轉(zhuǎn)錄。正常狀態(tài)下， NF-κB與其調(diào)節(jié)蛋白IκB結(jié)合后，以非活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中， 在IκB激酶（IKK）作用下，IκB可發(fā)生32、36位絲氨酸磷酸化而降解，并與NF-κB 分離，此時NF-κB 可以轉(zhuǎn)位進入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因啟動子結(jié)合，迅速誘導(dǎo)靶基因mRNA的合成[9， 10]。

NF-κB的激活有兩種途徑，即經(jīng)典的NF-κB激活途徑和旁路激活途徑。經(jīng)典的NF-κB 信號通路調(diào)節(jié)許多生物過程，包括樹突細(xì)胞激活，B 淋巴細(xì)胞存活和成熟以及淋巴器官發(fā)生。經(jīng)典的NF-κB通路響應(yīng)不同免疫受體的刺激，并導(dǎo)致快速而短暫的NF-κB激活。NF-κB信號通路經(jīng)典激活途徑，通常由細(xì)菌或病毒感染產(chǎn)生炎性因子，例如TNF-α、IL-1 等與其相關(guān)受體結(jié)合后，激活I(lǐng)KK 三聚體復(fù)合物，導(dǎo)致IκB磷酸化降解，從而釋放出P50/P65 異源二聚體復(fù)合體，轉(zhuǎn)運至胞核內(nèi)，結(jié)合κB轉(zhuǎn)錄位點，進而激活靶基因的表達(dá)。細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)的第一步是激活TGFβ激活的激酶1（TAK1：也稱為MAP3K7），后者依次激活由（IKKα和IKKβ）組成的三聚體IκB 激酶（IKK）復(fù)合物和IKKγ;也稱為NEMO 亞基。然后IKK 復(fù)合物磷酸化IκBα或其他IκB家族成員，如p105。磷酸化的IκB家族成員經(jīng)歷泛素化和蛋白酶體降解，導(dǎo)致經(jīng)典NF-κB家族成員的釋放和核易位，主要是NF-κB1p50-RELA和NF-κB1p50-c-REL二聚體。IKK 介導(dǎo)的p105磷酸化將這種IκB樣分子靶向完全降解，盡管它也可以在一些細(xì)胞類型中促進p105處理（即NF-κB1p50的產(chǎn)生），從而促進p105其中包括NF-κBp50，RELA和c-REL。遺傳證據(jù)表明，IKKγ和IKKβ對介導(dǎo)磷酸化依賴性IκBα降解和經(jīng)典NF-κB核易位至關(guān)重要，而IKKα似乎在激活經(jīng)典NF-κB途徑中起支持作用[11]。

相反，非經(jīng)典NF-κB途徑的激活基于p100的加工。與p105的本構(gòu)加工不同，p100的加工過程受到嚴(yán)格控制并以嚴(yán)格誘導(dǎo)的方式進行。信號誘導(dǎo)的p100處理導(dǎo)致NF-κB2p52的產(chǎn)生以及p100相關(guān)的NF-κB成員的核移位，主要是RELB和NF-κB2p52。p100的加工通過其在特定C端絲氨酸殘基（絲氨866和870）上的磷酸化來誘導(dǎo)，其通過募集E3泛素化連接酶βTrCP來觸發(fā)p100泛素化。非經(jīng)典NF-κB途徑的中心信號傳導(dǎo)成分是NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK;也稱為MAP3K14），其通過激酶IKKα的激活誘導(dǎo)p100磷酸化。與典型NF-κB途徑的快速和瞬時激活相反，非典型NF-κB途徑的激活特征性地緩慢且持久。典型的非經(jīng)典NF-κB途徑誘導(dǎo)劑是腫瘤壞死因子受體（Tumor necrosis factorreceptor. TNFR）超家族成員的配體[9， 12]。

3.NF-κB 信號通路與大腸癌的發(fā)生發(fā)展

大腸癌是世界范圍內(nèi)主要的公共衛(wèi)生問題。局部侵襲性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致死亡的主要原因[13]。近些年來，盡管在診斷和治療方面取得了很大進展，但腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在機制仍不明確。在結(jié)腸癌的發(fā)病機制研究中，NF-κB信號通路被認(rèn)為是一種重要的信號通路。NF-κB信號通路在正常和各種癌癥組織的增殖、發(fā)育、存活中起著至關(guān)重要的作用。NF-κB參與了多種調(diào)控凋亡基因和增生相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展[6， 11， 14]。

經(jīng)典的NF-κB通路誘導(dǎo)編碼干細(xì)胞相關(guān)因子的基因的表達(dá)，此外，通過IKKβ調(diào)節(jié)腸干細(xì)胞，已發(fā)現(xiàn)過表達(dá)IKKβ導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白/WNT信號傳導(dǎo)的活化，從而誘導(dǎo)增殖和腫瘤的形成。這些結(jié)果表明，NF-κB和WNT信號傳導(dǎo)都可以驅(qū)動腸道腫瘤發(fā)生。p65通過CBP 與β-連環(huán)蛋白/Tcf 結(jié)合，從而增強WNT信號并誘導(dǎo)腸非干細(xì)胞的去分化，并且通過這樣做，為它們提供腫瘤干細(xì)胞特性。NF-κB活性依賴于TNFα和K-Ras，它們增強β-連環(huán)蛋白和CBP之間的相互作用。經(jīng)典的NF-κB通路是腸干細(xì)胞增殖和腫瘤起始的重要介質(zhì)。在APC丟失后的結(jié)腸癌變過程中，p65在依賴于RAC1表達(dá)的過程中與干細(xì)胞標(biāo)記基因Lgr5，Olfm4和Rgmb的啟動子區(qū)域結(jié)合。另外，越來越多的證據(jù)表明炎癥參與不同上皮腫瘤的發(fā)展。在結(jié)腸中，這可以通過菌群內(nèi)微生物誘導(dǎo)的腸道干細(xì)胞中先天免疫反應(yīng)之間的相互作用來證明，這個過程被NF-κB廣泛調(diào)控[15， 16]。由于NF-KB通路持續(xù)激活可能導(dǎo)致COX-2過度表達(dá)，引起腸黏膜細(xì)胞過度增生，成為結(jié)腸癌形成的早期事件，并在結(jié)腸癌的浸潤和轉(zhuǎn)移中起到重要作用。已有研究顯示NSAIDs可減少IBD和遺傳性結(jié)腸癌患者的腺瘤和結(jié)腸癌發(fā)展。此外，COX-2抑制劑已被證明可以預(yù)防腺瘤和散發(fā)性腺瘤樣病變的復(fù)發(fā)[17]。NF-κB在上皮細(xì)胞中的激活直接參與結(jié)腸炎相關(guān)大腸癌的促進和進展步驟。細(xì)胞周期蛋白D1和cMyc是兩種NF-κB靶基因，并在細(xì)胞生長和增殖中起重要作用。新血管的形成對于腫瘤進展是必不可少的，其依賴于由NF-κB上調(diào)的生長因子（例如TNF，VEGF）和趨化因子（例如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-8）[18]。有報道稱，炎癥性腸病（IBD）中NF-κB的激活增加了患者結(jié)直腸癌（CRC）的風(fēng)險。NF-κB激活可誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，介導(dǎo)細(xì)胞增殖，通過上調(diào)抗凋亡蛋白，防止癌前和惡性細(xì)胞的清除。此外，NF-κB可能通過調(diào)節(jié)參與細(xì)胞增殖（cyclind1）、血管生成（VEGF、IL-8、COX2）和轉(zhuǎn)移（MMP9）的多種靶基因的表達(dá)，促進CRC的進展[19]。在潰瘍性結(jié)腸炎，克隆恩病和非特異性結(jié)腸炎患者的上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中檢測到NF-κB蛋白，從而為組成型NF-κB活化提供證據(jù)。促炎癥刺激物，如通過Toll樣受體或細(xì)胞因子（如TNF-α和IL-1α）的細(xì)菌產(chǎn)物誘導(dǎo)不同細(xì)胞類型中的NF-κB激活。另一方面，活化的NF-κB易位至細(xì)胞核，誘導(dǎo)細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6 以及趨化因子的表達(dá)，所有這些都與炎癥相關(guān)的組織損傷有關(guān)。這種升高的IKK/NF-κB活性可能會導(dǎo)致某些腫瘤發(fā)生，粘附蛋白，趨化因子和促進細(xì)胞存活的細(xì)胞凋亡抑制因子的異常上調(diào)。因此，NF-κB可能通過維持腸道粘膜持續(xù)的炎癥過程而導(dǎo)致結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌的發(fā)生[12， 18]。在結(jié)腸炎相關(guān)腸癌的動物模型中獲得的實驗數(shù)據(jù)表明，抑制白細(xì)胞介素6（IL-6）反式信號傳導(dǎo)可以減少了結(jié)腸癌的數(shù)量和大小。IL-6 是一種多功能的NF-κB調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，其作用于上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，并調(diào)節(jié)CRC腫瘤發(fā)生期間的腫瘤前生長[15]。研究表明E-鈣粘蛋白的破壞或表達(dá)減低是促進實體瘤細(xì)胞遷移和侵襲的主要因素。E-鈣粘蛋白是介導(dǎo)上皮組織中鈣依賴性細(xì)胞-細(xì)胞粘附的跨膜糖蛋白的成員。E-鈣粘蛋白抑制腫瘤細(xì)胞侵襲，可能是通過抑制腫瘤細(xì)胞并阻止腫瘤細(xì)胞的移動實現(xiàn)的。已顯示NF-κB可以調(diào)節(jié)許多不同表達(dá)的基因，并涉及癌細(xì)胞增殖，腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移[12， 15]。

4.總結(jié)和展望

NF-κB信號通路的激活與大腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。NF-κB信號通路包括經(jīng)典和非經(jīng)典途徑，被認(rèn)為是癌癥治療的潛在靶點，細(xì)胞培養(yǎng)實驗和動物模型對于使用NF-κB抑制劑為新的抗癌療法提供有力的理論依據(jù)。但是，目前仍有一些問題有待解決。例如，IKKβ抑制劑抑制IκB磷酸化和降解，以及隨后經(jīng)典的NF-κB信號傳導(dǎo)途徑，在結(jié)腸癌中僅有部分抑制NF-κB活化，并且在頸部和頭部癌癥中不起作用。因此，不同的NF-κB亞基在不同的癌癥類型中，特別是惡性腫瘤的生物學(xué)行為（如存活，增殖，血管生成，分化和轉(zhuǎn)移）中的具體作用需要進一步探索。炎癥與癌癥之間的聯(lián)系現(xiàn)在普遍被接受，但問題是抗炎是否是癌癥治療的最佳目標(biāo)。理想的NF-κB抑制劑應(yīng)該能夠阻止NF-κB的激活而對其他信號沒有任何明顯的影響途徑，并應(yīng)避免長期免疫抑制。這些問題在未來的研究中，仍需進一步的探索和驗證。

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作者簡介：李素艷，女，壯族，1974年10月生，廣西巴馬人，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，研究方向：醫(yī)院感染管理、消化道腫瘤分子機制

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