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    高效液相色譜法測定格列齊特平衡溶解度及表觀油水分配系數(shù)

    2021-07-03 08:18:32唐秀秀褚信信王莉麗謝子立安徽中醫(yī)藥大學(xué)合肥30038安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院合肥3005
    中南藥學(xué) 2021年6期
    關(guān)鍵詞:格列齊特辛醇量瓶

    唐秀秀,褚信信,王莉麗,謝子立*(.安徽中醫(yī)藥大學(xué),合肥 30038;.安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院,合肥3005)

    格列齊特是第二代磺脲類口服降糖藥,用于治療2型糖尿病,它通過刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素發(fā)揮作用,耐受性好,很少引起低血糖,此外,它還有減緩糖尿病性視網(wǎng)膜病變的潛力,是長期治療非胰島素依賴型糖尿病的首選藥[1-3],被列入WHO基本藥物清單中[4]。藥物的理化參數(shù)與其在生物體內(nèi)膜通透性有很大相關(guān)性,平衡溶解度及油水分配系數(shù)作為藥物理化參數(shù)兩個不可或缺的指標(biāo),對于預(yù)測藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄有很大幫助[5]。格列齊特原料及制劑的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別收載在《中國藥典》2015年版二部以及局頒標(biāo)準(zhǔn),其含量測定分別采用電位滴定法和HPLC法[6],現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)涉及的HPLC法中流動相基本采用三氟乙酸,流動相的pH值較低約為2,長期使用易造成色譜柱的損壞。本文通過參考相關(guān)文獻(xiàn)[7-8],建立了色譜條件溫和的HPLC法用于格列齊特的含量測定,通過方法學(xué)考察均符合要求,結(jié)果顯示本次建立的HPLC法適用于格列齊特的含量測定。在此基礎(chǔ)上,采用搖瓶法[9-11]測定格列齊特在水及不同pH的磷酸鹽緩沖溶液與pH 1.2的鹽酸溶液中的平衡溶解度和正辛醇-水/不同pH的磷酸鹽緩沖溶液中表觀油水分配系數(shù),為格列齊特制劑研究、處方設(shè)計(jì)、仿制藥一致性評價(jià)提供參考。

    1 儀器與試藥

    LC-20AD系列高效液相色譜儀(日本島津公司);AG-135電子天平、SevenExcellence S400 pH計(jì)(Mettler Toledo公司);HC-3018R 離心機(jī)(安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司);SHY-2A 水浴恒溫振蕩器(江蘇金壇市金城國勝實(shí)驗(yàn)儀器廠)。

    格列齊特對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:100269-201906,純度:99.9%);格列齊特原料(批號:P011-2001015,山東科源制藥有限公司,純度大于99%)。乙腈(色譜純,美國Fisher公司);無水甲酸(色譜純,天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所);醋酸銨、正辛醇、氫氧化鈉、磷酸二氫鉀、鹽酸均為分析純;水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性

    采用Unitary C8色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),以乙腈-0.02 mol·L-1醋酸銨溶液(甲酸調(diào)pH至3.5)(45∶55)為流動相,柱溫35℃,檢測波長235 nm,流速1.0 mL·min-1,進(jìn)樣量20 μL。在此色譜條件下進(jìn)行分析,并記錄色譜圖。色譜圖見圖1,格列齊特保留時間為14 min,峰形良好,空白溶劑對測定無干擾。

    圖1 格列齊特高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatogram of gliclazide

    2.2 溶液的制備

    2.2.1 對照品溶液的制備 精密稱取格列齊特對照品15.65 mg,置50 mL量瓶,加乙腈22.5 mL超聲溶解,用水稀釋至刻度,作為對照品儲備液。精密量取上述儲備液5 mL置25 mL量瓶中,用乙腈-水(45∶55)稀釋至刻度,搖勻,即得對照品溶液。

    2.2.2 不同pH溶液的制備 按《中國藥典》2015年版四部緩沖液的配制方法[12],分別配制pH為4.5,6.8,7.4的磷酸鹽緩沖溶液。另稱取氫氧化鈉2 g,加磷酸二氫鉀6.8 g置于1000 mL量瓶中,加水稀釋至刻度,配成pH為8.6的磷酸鹽緩沖溶液;稱取氯化鈉2.0 g,置于1000 mL量瓶中,加入濃鹽酸7 mL,加水溶解并稀釋至刻度,配成pH為1.2的鹽酸溶液。

    2.3 方法學(xué)考察

    2.3.1 線性關(guān)系考察 精密量取“2.2.1”項(xiàng)下的對照品儲備液2、3、4、5 mL分別置25 mL量瓶中,分別用乙腈-水(45∶55)稀釋至刻度,搖勻,作為線性溶液①②③④。精密量取“2.2.1”項(xiàng)下的對照品儲備液4、6 mL分別置10 mL量瓶中,分別用乙腈-水(45∶55)稀釋至刻度,搖勻,作為線性溶液⑤⑥。精密量取上述①~⑥溶液各20 μL,注入液相色譜儀中,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件測定,以對照品的質(zhì)量濃度(C)為橫坐標(biāo),以格列齊特峰面積(A)為縱坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸,得格列齊特的回歸方程為A=4.06×107C-1.29×105(r=0.9996),結(jié)果表明格列齊特在0.025 01~0.187 61 mg·mL-1與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

    2.3.2 檢測限與定量限 精密量取“2.2.1”項(xiàng)下的對照品儲備液,用乙腈-水(45∶55)逐級稀釋,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測定,以S/N=3確定檢測限,以S/N=10確定定量限。結(jié)果顯示格列齊特的檢測限和定量限分別為0.18 μg·mL-1和0.61 μg·mL-1。

    2.3.3 精密度試驗(yàn) 精密量取格列齊特對照品溶液 20 μL,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測定 6次,記錄色譜峰面積,計(jì)算峰面積RSD為0.18%(n=6),結(jié)果表明儀器精密度良好。

    2.3.4 重復(fù)性試驗(yàn) 平行稱取格列齊特原料藥6份,精密稱定,按“2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,格列齊特含量RSD為0.96%,結(jié)果表明本法重復(fù)性良好。

    2.3.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 平行稱取格列齊特原料藥6份,精密稱定,分別加入水、“2.2.2”項(xiàng)下pH值分別為4.5、6.8、7.4、8.6的磷酸鹽緩沖溶液、pH 1.2的鹽酸溶液和乙腈-水(45∶55)溶液,配制質(zhì)量濃度為0.06 mg·mL-1的供試品溶液。分別精密吸取上述溶液及“2.2.1”項(xiàng)下的對照品溶液20 μL,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件,于0、2、4、6、8、10、12、24、48、72 h進(jìn)樣測定,記錄峰面積,以峰面積計(jì)算得到RSD分別為1.7%、1.3%、0.55%、0.95%、0.38%、15.4%及0.35%。結(jié)果表明格列齊特在水、4種磷酸鹽緩沖溶液介質(zhì)及乙腈-水(45∶55)溶液中72 h內(nèi)較穩(wěn)定;在pH為1.2的鹽酸溶液中72 h不穩(wěn)定,在4 h內(nèi)穩(wěn)定,RSD小于2.0%。

    2.3.6 加樣回收試驗(yàn) 取已知含量的格列齊特原料藥7.5 mg,精密稱定,置于50 mL量瓶中,共9份,平均分為3組,分別加入格列齊特對照品6.0、7.5、9.0 mg,精密稱定,按照“2.2.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件測定,記錄峰面積,格列齊特低、中、高水平回收率分別為99.9%、98.5%、98.2%,RSD分別為0.84%、1.0%、0.17%,結(jié)果表明該方法準(zhǔn)確度良好。

    2.4 格列齊特平衡溶解度的測定

    2.4.1 轉(zhuǎn)速與振搖時間考察 將恒溫水浴的轉(zhuǎn)速分別設(shè)置為50、100和200 r·min-1,選擇pH為4.5和8.6兩種磷酸鹽緩沖溶液在(37±0.5)℃條件下振搖72 h,0.45 μm濾膜濾過,吸取續(xù)濾液(或稀釋后),按“2.1”項(xiàng)下色譜條件測定,結(jié)果見表1。由表1可知,在pH為4.5的磷酸鹽緩沖溶液中,轉(zhuǎn)速的改變對格列齊特的溶解度沒有明顯的影響;在pH為8.6的磷酸鹽緩沖溶液中,恒溫水浴轉(zhuǎn)速為50和100 r·min-1時,格列齊特溶解度24 h才達(dá)平衡,恒溫水浴轉(zhuǎn)速為200 r·min-1時,格列齊特溶解度在2 h達(dá)到平衡。因此,為了使樣品能夠充分溶解確保測得的平衡溶解度準(zhǔn)確、有效,本研究最終確定格列齊特的平衡溶解度測定轉(zhuǎn)速及振搖時間分別為200 r·min-1、24 h。

    表1 平衡溶解度轉(zhuǎn)速和振搖時間的考察(n=3,mg·mL-1)Tab 1 Equilibrium solubility speed and shaking time(n=3,mg·mL-1)

    2.4.2 平衡溶解度的測定 量取水及“2.2.2”項(xiàng)下配制的不同pH緩沖溶液各50 mL,分別置于100 mL碘量瓶中,加入過量的格列齊特原料藥粉末至溶液中出現(xiàn)大量不溶性沉淀,在(37±0.5)℃,200 r·min-1條件下振搖 24 h,0.45 μm濾膜濾過。吸取續(xù)濾液(或稀釋后),按“2.1”項(xiàng)下色譜條件測定,記錄峰面積,計(jì)算格列齊特在水及不同介質(zhì)中的平衡溶解度,結(jié)果見表2。

    表2 格列齊特的平衡溶解度計(jì)算結(jié)果(n=3)Tab 2 Equilibrium solubility of gliclazide (n=3)

    2.5 格列齊特表觀油水分配系數(shù)的測定

    吸取正辛醇溶液適量,分別與同體積水及pH為4.5、6.8、7.4、8.6的磷酸鹽緩沖溶液混合,在(37±0.5)℃,200 r·min-1條件下振搖24 h,分取上層和下層,即得水及不同pH磷酸鹽緩沖溶液飽和的正辛醇、正辛醇飽和的水及不同pH的磷酸鹽緩沖溶液。

    分別吸取水及不同pH磷酸鹽緩沖溶液飽和的正辛醇20 mL,置50 mL的離心管中,加入過量的格列齊特原料藥粉末至溶液中出現(xiàn)大量不溶性白色沉淀,置恒溫水浴振蕩器中,在(37±0.5)℃,200 r·min-1條件下振搖 24 h,經(jīng)0.45 μm 濾膜濾過,取續(xù)濾液作為相應(yīng)的儲備溶液;分別精密量取上述溶液適量,用甲醇準(zhǔn)確稀釋50 倍,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄峰面積,以外標(biāo)法計(jì)算格列齊特初始濃度C0。

    分別精密量取上述儲備溶液各10 mL,置50 mL的離心管中,分別加入10 mL正辛醇飽和的水及pH為4.5、6.8、7.4、8.6的磷酸鹽緩沖溶液,將離心管置于水浴恒溫振蕩器中,在(37±0.5)℃,200 r·min-1條件下振搖 24 h,離心(12 000 r·min-1,10 min),用注射器吸取水層,經(jīng)0.45 μm 濾膜濾過,吸取續(xù)濾液(或稀釋后),按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測定,記錄峰面積,以外標(biāo)法計(jì)算格列齊特質(zhì)量濃度CW。根據(jù)公式P=(C0-CW)/CW計(jì)算表觀油水分配系數(shù),結(jié)果見表3。

    表3 格列齊特表觀油水分配系數(shù)計(jì)算結(jié)果(n=3)Tab 3 Apparent oil-water partition coefficient of gliclazide (n=3)

    3 討論

    3.1 流動相的選擇

    《中國藥典》2015年版二部收載的格列齊特、格列齊特片(Ⅱ)含量測定方法分別為電位滴定法和HPLC法,后者流動相中的三氟乙酸對色譜柱損傷較大,耐用性較差且不適用于后期質(zhì)譜方法研究。本研究考察了0.01、0.02、0.05 mol·L-1醋酸銨溶液對格列齊特峰形的影響,醋酸銨溶液濃度在0.01 mol·L-1時,格列齊特峰對稱性及拖尾因子均達(dá)不到要求,0.02、0.05 mol·L-1醋酸銨溶液雖都能達(dá)到要求,但0.05 mol·L-1醋酸銨溶液調(diào)至pH 3.5所需酸量較多,因此最終將醋酸銨溶液濃度定為0.02 mol·L-1??疾炝鲃酉嗟呐浔葘Τ龇鍟r間、分離度的影響,乙腈量減少,保留時間延長,45%的乙腈配比時分離度能達(dá)到要求且格列齊特峰保留時間較為合適。另考察冰醋酸和甲酸調(diào)節(jié)醋酸銨溶液以及不同pH值對出峰的影響,由于在調(diào)節(jié)pH時冰醋酸用量較大,采用甲酸調(diào)節(jié)較為合適且在pH 3.5時格列齊特峰的分離度、理論塔板數(shù)、對稱性均能達(dá)到要求。比較了《中國藥典》與本研究建立的HPLC法的靈敏度,發(fā)現(xiàn)本次研究所建立的色譜方法靈敏度約為《中國藥典》色譜方法的5.5倍,所建立的色譜方法既能滿足測定要求,又有其獨(dú)特的優(yōu)勢,為今后該類色譜條件的選擇、優(yōu)化提供了思路。

    3.2 平衡溶解度

    溶解度是影響生物利用度最重要的性質(zhì)之一,也是確立生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的兩個重要參數(shù)之一[13]。藥物的平衡溶解度是指在一定溫度(氣體在一定壓力)下,在一定量溶劑中達(dá)飽和時溶解的最大藥量,是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)[14]。本研究采用經(jīng)典的搖瓶法對格列齊特在水及不同pH的磷酸鹽緩沖溶液中的平衡溶解度進(jìn)行測定,結(jié)果表明格列齊特在水及不同pH緩沖溶液中溶解度按照《中國藥典》表示方法分別為不溶、極微溶解和微溶且平衡溶解度隨著介質(zhì)pH值的增大而增加。由穩(wěn)定性試驗(yàn)可知,格列齊特在pH 1.2鹽酸溶液中不穩(wěn)定,因此在制劑開發(fā)過程應(yīng)避免酸性輔料或因相互作用產(chǎn)生酸性物質(zhì)的輔料的加入。

    3.3 表觀油水分配系數(shù)

    體外測定油水分配系數(shù)是為了模擬生物體內(nèi)藥物在水相和生物相之間的分配情況,從而預(yù)測其在腸道中的吸收情況[15]。生物膜整體的溶解度參數(shù)&=(21.07±0.82)(J·cm-3)1/2,與正辛醇的溶解度參數(shù)接近,因此通過測定正辛醇與水的分配系數(shù)來預(yù)測藥物的吸收[16]。lgP對于藥物在胃腸道吸收速度和程度有很大影響,P值過低(lgP<-2),化合物不能穿過脂質(zhì)膜;P值過高(lgP>3),化合物因脂溶性強(qiáng)而難以進(jìn)入血管或淋巴管。藥物的最佳 lgP值為:-1.0<lgP<2.0,在該lgP值范圍內(nèi)的化合物脂溶性和水溶性適中,具有較好生物膜滲透性,易透過細(xì)胞膜吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)[17]。由本試驗(yàn)所測得數(shù)據(jù)可知不同pH介質(zhì)對格列齊特表觀油水分配系數(shù)有一定的影響,格列齊特在水及不同pH值磷酸鹽緩沖溶液的lgP值均在0.06~2.00,多個pH介質(zhì)測定結(jié)果表明格列齊特具有好的滲透性,提示其在胃腸道具有很好的分布與吸收。通過對格列齊特表觀油水分配系數(shù)的研究為其制備工藝和處方設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)。

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