注射用前列地爾干乳劑合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)的建立及應(yīng)用

程軍，汪龍，朱玲娜（安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 蚌埠 233000）

前列地爾注射劑為外源性前列腺素E1制劑，具有擴張微小動靜脈、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、保護(hù)細(xì)胞等藥理作用[1]。一項來源于全國159 家醫(yī)院信息系統(tǒng)中關(guān)于前列地爾注射劑的住院患者使用調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)前列地爾注射劑臨床應(yīng)用非常廣泛[2]。國家衛(wèi)健委發(fā)布了第一批20種國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品），前列地爾名列其中[3]，因此有必要對前列地爾注射劑開展處方點評，加強監(jiān)控。本研究通過建立前列地爾合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)，對某三甲醫(yī)院住院患者使用注射用前列地爾干乳劑進(jìn)行回顧性分析及合理性評價，為臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 建立注射用前列地爾干乳劑合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)

以注射用前列地爾干乳劑藥品說明書[4]為基礎(chǔ)，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)的臨床診療權(quán)威指南[5-7]，查閱《馬丁代爾藥物大典（原著第37版）》[8]及相關(guān)文獻(xiàn)[9-12]，結(jié)合本院實際，初步擬訂了基于循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的注射用前列地爾干乳劑合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)，并利用專家咨詢法，咨詢醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會專家?guī)熘械木哂懈呒壜毞Q的4名內(nèi)科醫(yī)學(xué)專家及2名藥學(xué)專家，就擬訂的注射用前列地爾干乳劑合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、合理性及臨床實際可行性進(jìn)行論證和完善，以達(dá)到評價結(jié)果客觀、準(zhǔn)確，具有可操作性。具體標(biāo)準(zhǔn)如表1。

表1 注射用前列地爾干乳劑合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Evaluation criteria for the rational use of alprostadil dry emulsion

1.2 資料來源

通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)抽取2019年1月1日—8月30日住院病歷中使用注射用前列地爾干乳劑（規(guī)格：5 μg/支，重慶藥友制藥有限公司）的所有醫(yī)囑，采用回顧性研究方法，通過病歷號調(diào)取并詳細(xì)閱讀相關(guān)患者的相關(guān)信息，如患者合并有多種診斷疾病，通過與臨床醫(yī)師溝通，征詢臨床實際情況，選取與注射用前列地爾干乳劑治療目的相符的診斷。診斷符合ICD-10編碼標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

臨床應(yīng)用注射用前列地爾干乳劑共計116例患者，分布在9個科室。其中，神經(jīng)內(nèi)科45例、神經(jīng)外科27例、耳全科醫(yī)學(xué)科15例、心內(nèi)科11例、鼻喉科7例、重癥醫(yī)學(xué)科5例、內(nèi)分泌科3例、普外科2例及血液科1例。男65例（56.0%），女51例（44.0%）?；颊叩钠骄挲g（66.8±15.2）歲。各年齡段患者使用例數(shù)為：30歲以下3例，31～40歲4例，41～60歲25例，61～80歲62例，80歲以上22例。

2.2 用藥合理性評價

116例患者中，注射用前列地爾干乳劑常見不合理用藥類型為用法不適宜（116例，100.0%）及無適應(yīng)證用藥（91例，78.4%）。具體內(nèi)容見表2。

表2 注射用前列地爾干乳劑不合理用藥統(tǒng)計Tab 2 Irrational use of alprostadil dry emulsion

3 討論

3.1 有循證醫(yī)學(xué)的超適應(yīng)證用藥

本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，注射用前列地爾干乳劑適應(yīng)證合理的病例僅25例，符合藥品說明書適應(yīng)證7例，有循證醫(yī)學(xué)的超說明書用藥18例，其中用于突發(fā)性耳聾/聽力喪失8例（耳鼻喉科6例和全科醫(yī)學(xué)科2例），糖尿病足及糖尿病性周圍神經(jīng)病7例（全科醫(yī)學(xué)科5例、心內(nèi)科1例和重癥醫(yī)學(xué)科1例），肺動脈高壓3例（心內(nèi)科2例和血液內(nèi)科1例）?！恶R丁代爾藥物大典》 （原著第37版）收錄了前列地爾用于聽力喪失[8]，可能與前列地爾增加耳蝸血流量和氧氣支持有關(guān)。日本的前列地爾說明書中已經(jīng)批準(zhǔn)可用于改善糖尿病皮膚潰瘍[13]，《內(nèi)分泌學(xué)》[14]收錄了前列腺素E1可通過改善微循環(huán)以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，用于糖尿病神經(jīng)病變及糖尿病足的治療；《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]及《中國糖尿病足診治指南》（2017年版）[7]均推薦前列地爾可用于糖尿病神經(jīng)病變及糖尿病足。注射用前列地爾干乳劑用于肺動脈高壓3例。目前，歐洲心臟病學(xué)會收錄了前列地爾用于肺動脈治療，其機制與前列地爾舒張肺小動脈，降低肺動脈壓力并抑制肺動脈血管重構(gòu)有關(guān)[5]。

3.2 適應(yīng)證不適宜

適應(yīng)證不適宜突出表現(xiàn)在注射用前列地爾干乳劑用于腦梗死（48例，41.4%），其中神經(jīng)內(nèi)科39例、神經(jīng)外科4例、全科醫(yī)學(xué)科4例和內(nèi)分泌科1例。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[15]中指出，對大多數(shù)缺血性腦卒中患者，不推薦擴血管治療，在改善腦血循環(huán)藥物中，也未提及前列地爾。一項納入58項隨機對照試驗（RCT）共計4668例患者的前列地爾注射劑治療急性腦梗死的meta分析[16]結(jié)果顯示，其可改善患者的神經(jīng)功能缺損，但納入的文獻(xiàn)Jadad質(zhì)量評分均為低質(zhì)量中文文獻(xiàn)，其中57項RCT的Jadad文獻(xiàn)質(zhì)量評分為1分。因此，就目前臨床證據(jù)來說，前列地爾注射劑用于腦梗死無高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究還收集到注射用前列地爾干乳劑用于蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血16例，均集中在神經(jīng)外科。目前，國內(nèi)外權(quán)威醫(yī)藥學(xué)專著以及國內(nèi)外指南及專家共識中均未收載前列地爾注射液用于蛛網(wǎng)膜下腔出血和高血壓性腦出血，也未收集到相關(guān)薈萃分析。有少數(shù)前列地爾用于蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血的文獻(xiàn)報道[17-20]，但文獻(xiàn)質(zhì)量均一般、樣本量小，缺乏多中心的大樣本的高質(zhì)量RCT研究。因此，不推薦前列地爾臨床應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦出血的治療。另外，需要關(guān)注的是，本調(diào)查發(fā)現(xiàn)注射用前列地爾干乳劑用于糖尿病腎病2例，均分布在全科醫(yī)學(xué)科。張文等[21]利用循證醫(yī)學(xué)方法對前列地爾用于糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病足及糖尿病腎病等糖尿病并發(fā)癥的超適應(yīng)證進(jìn)行分析，結(jié)果表明前列地爾用于糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病足有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，而用于糖尿病腎病循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足。

禁忌證用藥4例，表現(xiàn)為嚴(yán)重心力衰竭（心功能Ⅳ級）患者使用前列地爾，其中心內(nèi)科2例，重癥醫(yī)學(xué)科2例。雖然有學(xué)者對將嚴(yán)重心力衰竭列為前列地爾禁忌證之一提出爭議[22]，也有前列地爾用于嚴(yán)重心力衰竭而獲益的臨床報道[23]，但考慮到藥品說明書在醫(yī)療糾紛時的法律地位，建議臨床醫(yī)師遵照藥品說明書用藥。

3.3 用法不適宜

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)注射用前列地爾干乳劑用法不適宜非常突出，本文納入的116例病例均不符合說明書給藥要求，主要表現(xiàn)在將前列地爾加入100 mL、250 mL，甚至500 mL 溶媒中靜脈滴注。前列地爾是由脂微球包裹的前列腺素E1，藥液滴注時，輸液器滴壺內(nèi)液面較低，液滴滴落過程與液面形成的較大沖擊力破壞了脂微球結(jié)構(gòu)，容易破壞脂微球結(jié)構(gòu)，釋放出前列腺素E1，直接對靜脈產(chǎn)生刺激作用，從而導(dǎo)致靜脈炎的發(fā)生[24]。另外，一項旨在評價前列地爾注射液不同給藥方式致靜脈炎發(fā)生情況的差異的Meta分析[25]結(jié)果表明，小壺靜脈滴注靜脈炎的發(fā)生率顯著低于靜脈注射 [OR＝4.11，95%CI（1.59，10.67），P＝0.004]。另外，bid給藥4例也須引起重視。醫(yī)院雖未收集到注射用前列地爾干乳劑致靜脈炎的報道，但建議醫(yī)師在臨床實踐中應(yīng)重視并按照說明書給藥。

3.4 配伍禁忌、溶媒選擇不適宜及療程不適宜

注射用前列地爾干乳劑建議單獨使用。本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)注射用前列地爾干乳劑加入胰島素和/或氯化鉀混合使用10例，與有配伍禁忌的腎康注射液接瓶使用不沖管1例。另外，溶媒選擇不適宜8例，用藥療程過長1例。雖然這些不合理用藥形式不常見，但仍須臨床醫(yī)師的重視。需要指出的是，注射用前列地爾干乳劑的說明書中未明確用藥療程，基于該藥對血小板功能的影響，有學(xué)者認(rèn)為，使用前列地爾要及時評估療效，療程不得超過4 周[9]。

4 結(jié)語

綜上所述，本研究建立了注射用前列地爾干乳劑合理應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)，并在說明書規(guī)定的適應(yīng)證基礎(chǔ)上將評價標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)證進(jìn)行循證補充，使得評價結(jié)果對臨床治療更具實際指導(dǎo)意義。通過對某院開展注射用前列地爾干乳劑用藥合理性評價，發(fā)現(xiàn)用法不適宜及適應(yīng)證不適宜比較常見，也存在著禁忌證用藥、溶媒選擇不適宜、用藥療程不適宜及配伍禁忌等不合理用藥形式，有必要加強注射用前列地爾干乳劑用藥合理用藥的培訓(xùn)和監(jiān)管。