嬰幼兒活體肝移植術中靜脈注射順阿曲庫銨的藥效學研究

殷 文，王 騰，周雨曦，杭燕南，聞大翔

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院麻醉科，上海200127

嬰幼兒活體肝移植術是提高終末期肝病患兒生存率最有效的方法之一［1］。非去極化肌松藥順阿曲庫銨（cisatracurium）主要依靠Hofmann 降解反應代謝，不依賴于肝功能代謝，無組胺釋放作用，對心血管影響較小，在肝移植術中的應用具有極大優(yōu)勢。順阿曲庫銨雖不依賴于肝功能代謝，但是其藥效學和/或藥代動力學在終末肝病期患者中也會發(fā)生變化。研究［2-3］發(fā)現(xiàn)，與健康成人比較，終末肝病患者順阿曲庫銨的穩(wěn)態(tài)分布容積和血漿清除率顯著增大。但是，相對成人肝移植術中肌松藥的成熟運用，順阿曲庫銨在嬰幼兒肝病患者中的研究較少。本研究的目的是觀察靜脈輸注順阿曲庫銨在嬰幼兒活體肝移植術中的藥效學變化，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院行活體肝移植術的嬰幼兒16 例，男女比為9∶7，年齡（10.28±5.77）個月（6～24 個月），體質量（8.24±1.76）kg（6～12 kg），體質量指數(shù)（16.53±2.41）kg/cm2。所有患者均處于終末肝病期（肝功能Child分級為B級，Child-Pugh評分為7～9分），其中先天性膽道閉鎖12 例，肝內膽汁淤積2 例，肝糖原貯積癥1例和高酪酸血癥1例；ASA 分級為Ⅲ～Ⅳ級。8 例患者術前有膽道閉鎖Kasai 手術史，4 例有腹腔穿刺史。排除標準包括服用影響神經(jīng)肌肉功能的藥物或合并神經(jīng)肌肉疾病。研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 麻醉及監(jiān)測

患兒入室后吸氧，行麻醉誘導，用藥為咪達唑侖0.01 mg/kg、舒芬太尼0.05 μg/kg以及丙泊酚2 mg/kg。氣管插管后行機械通氣（氧濃度50%～60%），維持呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）30～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉維持采用靜吸復合麻醉，吸入七氟烷［呼氣末濃度0.5～1 MAC（最低肺泡有效濃度）］，靜脈泵注丙泊酚2～6 mg/（kg·h）以及舒芬太尼0.3～0.5 μg/（kg·h）。常規(guī)監(jiān)測心電圖、心率、氧飽和度、有創(chuàng)動脈血壓、中心靜脈壓以及心輸出量。術中定期采血行動脈血氣分析；持續(xù)監(jiān)測體溫，維持中心溫度在35.5 ℃～37 ℃，用于肌松監(jiān)測的前臂溫度高于32 ℃；監(jiān)測每小時尿量，維持尿量＞1 mL/（kg·h）。

采用TOF-Watch肌松監(jiān)測儀（Organon 公司，愛爾蘭），通過對前臂尺神經(jīng)進行4個成串刺激（train-of-four，TOF），觀察拇內收肌的肌顫搐變化。刺激電流強度為40～60 mA，刺激頻率為2 Hz，每組刺激間隔時間為15 s。麻醉誘導過程中，待患兒意識消失后，啟動肌松監(jiān)測儀。隨后靜脈注射順阿曲庫銨0.15 mg/kg，即3倍ED95（95%的有效藥物劑量），待T1達最大抑制程度時，行氣管插管。當T1恢復至3%時，開始泵注順阿曲庫銨2 μg/（kg·min），通過調節(jié)藥物泵注速率，維持肌松抑制程度在90%～95%之間。當膽道縫合結束時，停止使用七氟烷。腹膜縫合結束后，停止使用順阿曲庫銨。手術結束后患者轉入重癥監(jiān)護室進一步監(jiān)測治療。

1.3 觀察指標

監(jiān)測患兒的生理指標并記錄無肝前期、無肝期以及新肝期的輸血量、尿量、體溫和pH 值。記錄首劑量順阿曲庫銨的起效時間、TOF 無反應期時間、輸注順阿曲庫銨總量；觀察停藥后患者的肌松恢復情況，包括T1從10%恢復至25%的時間、恢復指數(shù)（T1從25%恢復至75%的時間）、4 個成串刺激比值（TOFr）=0.9 的時間；同時記錄肝移植術中各時段（無肝前期、無肝期和新肝期）手術時間以及順阿曲庫銨的平均輸注速率。

1.4 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)采用GraphPad Prism 8軟件進行統(tǒng)計分析，定量資料以±s表示，肝移植術中不同時段監(jiān)測指標的比較采用單因素重復測量方差分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

平均順阿曲庫銨總量為（4.71±2.16）mg，平均輸注速率為（1.37±0.46）μg/（kg·min）。術中無肝前期、無肝期以及新肝期的順阿曲庫銨平均輸注速率分別為（1.54±0.53）、（1.30±0.44）、（1.20±0.40）μg/（kg·min），呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.110）。

無肝期的持續(xù)時間較無肝前期和新肝期明顯縮短（均P=0.000）；無肝期的患兒體溫較無肝前期和新肝期低（P=0.036，P=0.023）；無肝期的出血量顯著少于無肝前期和新肝期（均P=0.001）；無肝前期的動脈血pH 值與無肝期和新肝期比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.002，P=0.016）；術中輸血量在不同時段之間的差異無統(tǒng)計學意義；新肝期的每小時尿量較無肝前期和無肝期明顯增加（均P=0.000）（表1）。

表1 肝移植術中不同時段監(jiān)測指標的比較（±s，n=16）Tab 1 Comparison of monitor data at different stages of surgery（±s，n=16）

表1 肝移植術中不同時段監(jiān)測指標的比較（±s，n=16）Tab 1 Comparison of monitor data at different stages of surgery（±s，n=16）

Note: Note: ①P=0.000, ②P=0.036, ③P=0.023, ④P=0.001,compared with an-hepatic phase; ⑤P=0.002, ⑥P=0.016, compared with paleo-hepatic period; ⑦P=0.000,compared with neo-hepatic phase.

Neo-hepatic phase 168±47.94①36.71±0.89③71.25±30.08④7.36±0.06⑥87.50±71.88 12.24±4.82 Index Duration/min Temperature/℃Bleeding volume/mL Blood pH Blood transfusion volume/mL Urine volume/mL·kg-1·h-1 Paleo-hepatic phase 195.2±50.77①36.6±0.69②77.50±24.08④7.32±0.07 40.00±47.06 5.21±4.41⑦An-hepatic phase 45.38±7.80 35.96±0.79 45.56±8.51 7.37±0.03⑤59.38±41.71 5.96±4.35⑦

順阿曲庫銨首劑量起效時間為（242.63±46.74）s，TOF無反應期為（34.02±7.71）min；T1 從10%恢復至25%時間為（12.80±3.49）min，恢復指數(shù)為（15.12±4.59）min，TOFr=0.9的時間為（40.27±7.03）min。

3 討論

肝臟在羅庫溴銨和維庫溴銨等一些甾體類非去極化肌松藥的代謝中起著非常重要的作用。我們之前的研究［4］發(fā)現(xiàn)，在嬰幼兒活體肝移植術中，羅庫溴銨的起效時間和肌松恢復時間延長，羅庫溴銨的需要量在無肝期降低34%。非去極化肌松藥順阿曲庫銨在體內80%通過Hofmann 降解反應代謝，這是一種不依賴器官功能的降解方式。但研究發(fā)現(xiàn)在肝臟疾病中，其藥效學和藥代動力學仍然可能發(fā)生改變［2-3］。ShangGuan 等［5］、Meakin等［6］及溫小林［7］研究發(fā)現(xiàn)，肝功能正常的嬰幼兒，使用0.15 mg/kg 順阿曲庫銨，其起效時間分別為140、120 及114 s。而本研究結果顯示，起效時間為240 s，表明在肝功能障礙嬰幼兒中，順阿曲庫銨起效時間顯著延長。肝功能異常嬰幼兒存在不同程度的低蛋白血癥和腹水，這可能使順阿曲庫銨在該類患者中出現(xiàn)初始劑量的“阻抗”效應，導致藥物的起效時間延長。周潔等［8］同樣發(fā)現(xiàn)，行活體肝移植術嬰幼兒中（肝功能B 級/C 級），順阿曲庫銨的起效時間延長至346 s。該結果與本研究中起效時間延長的程度不一致，可能與初始劑量的大小、肝功能異常的嚴重程度以及麻醉用藥等不同有關。

本研究發(fā)現(xiàn)，在嬰幼兒肝移植術中，連續(xù)輸注順阿曲庫銨后，藥物的肌松恢復時間與肝功能正常的相同年齡患兒（肌松恢復時間為11～15 min）［9-10］比較，未見明顯延長，提示肝功能障礙對順阿曲庫銨的肌松作用消退無明顯影響。這可能與順阿曲庫銨在體內的Hofmann 降解代謝相關，體溫和pH 值是影響其代謝速率的主要因素，而新肝期患兒的體溫和pH 值都在正常范圍之內。同時，研究結果發(fā)現(xiàn)連續(xù)輸注順阿曲庫銨后，肌松的恢復指數(shù)與周潔等［8］在膽道閉鎖嬰幼兒肝移植研究中單次給藥的恢復指數(shù)（13～16 min）無明顯差異。這表明在肝功能異?；純褐?，順阿曲庫銨的恢復特性同樣不受單次靜脈注射劑量和連續(xù)輸注時間的影響［11］。

朱宇麟等［12］發(fā)現(xiàn)，在成人活體肝移植術中，順阿曲庫銨的用量在3個不同時段基本保持不變。本研究觀察了七氟烷和舒芬太尼麻醉期間，順阿曲庫銨在嬰幼兒肝移植術3個不同時段的平均用量變化，結果顯示出下降的趨勢。在肝移植過程中，一些肝外因素，如低溫［13］、失血［14］、腎功能異常等，均會影響順阿曲庫銨的用量。本研究中，順阿曲庫銨的平均速率在無肝期和新肝期較無肝前期稍有下降，可能與無肝前期出血較多，無肝期和新肝早期的體溫下降等有關。

綜上所述，終末肝病患兒行活體肝移植術時，使用0.15 mg/kg 順阿曲庫銨誘導時，應在用藥4 min 后進行氣管插管。在麻醉維持階段， 3 個不同時段的肌松藥用量基本不變，以1.4 μg/（kg·min）的順阿曲庫銨輸注能提供滿意的麻醉效果。

參·考·文·獻

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