丘腦底核腦深部電刺激術(shù)對帕金森病合并抑郁影響的研究進展

張小小，張陳誠，賴伊杰，孫伯民

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科，上海200025

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，以靜止性震顫、肌肉強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙為主要臨床表現(xiàn)。除運動癥狀外，PD 患者的非運動癥狀，如認知障礙、抑郁、淡漠、情緒處理障礙等，是近年來的研究熱點之一。其中，抑郁是一種常見的PD 非運動癥狀［1］，約50%的PD 患者會出現(xiàn)抑郁［2］。一項專家共識［3］提出，合并中重度抑郁是PD 進展期的一項診斷特征。抑郁是PD 患者生活質(zhì)量下降的重要因素，同時也使其生活能力下降，認知功能受損，由此增加了照料者的負擔(dān)［4］。

丘腦底核腦深部電刺激（subthalamic nucleus deep brain stimulation，STN-DBS）廣泛應(yīng)用于長期藥物治療效果欠佳的具有嚴重運動功能障礙的PD 患者，其在PD運動癥狀中的療效已得到充分肯定［5］。近年來，研究熱點逐步轉(zhuǎn)向STN-DBS 對PD 非運動癥狀的效果及其機制。STN-DBS對PD患者抑郁情緒的影響尚存在爭議［6-9］，機制尚不明確。本文就PD 合并抑郁的流行病學(xué)特征及發(fā)病機制、STN-DBS 對PD 合并抑郁的影響機制、STN-DBS對PD 合并抑郁影響的影像學(xué)及電生理研究、DBS 術(shù)后藥物調(diào)整對PD 合并抑郁的影響以及電極位置對PD 情緒的影響作一綜述。

1 流行病學(xué)特征

一項meta分析［10］指出，17%的PD患者有重度抑郁，22%的PD 患者存在輕度抑郁，另有13%的PD 患者存在心境惡劣。PD 合并抑郁的非特異危險因素包括女性、抑郁病史、抑郁癥家族史、日常生活能力嚴重損害和認知功能損害；疾病特異性危險因素有病程長、嚴重的運動癥狀和左旋多巴不合理使用［10］。Chagas 等［11］認為，PD患者常見的認知功能受損如反應(yīng)遲鈍、睡眠障礙與抑郁癥狀重疊，而抑郁癥狀也可加重患者的認知功能障礙。文中指出，隨著PD 患者認知障礙加重，PD 相關(guān)抑郁的嚴重程度也增加。一項回顧性分析共納入4 634 例抑郁癥患者與18 544 例對照者的10 年隨訪數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)抑郁患者繼發(fā)PD 風(fēng)險是年齡、性別匹配的對照組的3 倍，提示抑郁可能是PD發(fā)生的獨立危險因素［12］。

2 PD合并抑郁的發(fā)病機制

PD 患者伴發(fā)抑郁的相關(guān)機制尚未完全闡明。1995年，Mayberg 等［13］提出了抑郁癥和PD 的神經(jīng)變性統(tǒng)一模型。該模型認為，中皮層的多巴胺神經(jīng)元的原發(fā)變性導(dǎo)致眶額皮質(zhì)功能障礙，進而影響中縫背核的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能胞體。抑郁癥患者中受影響的其他神經(jīng)回路包括通過鉤束連接眶額皮層和前顳皮層的基底顳邊緣回路，以及眶額皮層基底神經(jīng)節(jié)丘腦回路。

中腦黑質(zhì)致密部、腹側(cè)背蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元和中縫背核的5-HT 能神經(jīng)元變性缺失，引起中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中腹側(cè)紋狀體的多巴胺能和5-HT 能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)，使大腦皮質(zhì)功能發(fā)生繼發(fā)性改變， 產(chǎn)生抑郁癥狀［14］。

有報道稱，PD 患者的一級親屬抑郁風(fēng)險增加，這表明抑郁可能與PD 具有相同的家族易感性因素［15］。然而，探索PD 患者抑郁與特定的遺傳因素的相關(guān)報道很少。研究［16］表明SLC6A4基因 ［solute carrier family 6（neurotransmitter transporter），member 4］與抑郁癥之間存在關(guān)聯(lián)。在PD 抑郁患者中，血清素5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）含量缺少可能導(dǎo)致PD 患者罹患抑郁。接受5-HTP 治療的PD 合并抑郁患者，16周后抑郁癥狀緩解；同安慰劑對照組相比，患者的漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）得分顯著降低［17］。

研究［18-19］認為，在PD 早期階段，藍斑、延髓中縫核、腦橋的相關(guān)核團發(fā)生退行性病變，導(dǎo)致患者自主神經(jīng)功能紊亂，出現(xiàn)睡眠障礙；到疾病中后期，大腦邊緣系統(tǒng)受累，扣帶回及眶額回皮質(zhì)變薄，患者出現(xiàn)抑郁、幻覺、認知障礙等精神癥狀，日?；顒庸δ苁軗p，社會適應(yīng)能力及日常生活質(zhì)量嚴重下降，給患者、家庭及社會帶來沉重的負擔(dān)?；颊咦载?zé)、絕望心理加重，導(dǎo)致抑郁進一步加重。隨著疾病的進展，患者顱內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺、5-HT、去甲腎上腺素等）及神經(jīng)營養(yǎng)因子水平發(fā)生變化，加重了PD患者的抑郁癥狀［20］。

3 STN-DBS術(shù)對PD合并抑郁的療效

STN-DBS 術(shù)后，患者的僵硬、震顫、運動遲緩得到明顯的改善，左旋多巴等效藥物劑量可明顯減少，生活質(zhì)量顯著提升［21-22］。目前，部分研究提示STN-DBS 治療后PD 患者的抑郁癥狀有所改善。Chopra 等［23］的試驗入組了49 例PD 合并抑郁患者，在STN-DBS 后6 個月觀察到患者的抑郁癥狀有所減輕。Funkiewiez 等［24］發(fā)現(xiàn)，接受雙側(cè)STN-DBS 治療后隨訪3 年，PD 患者的抑郁癥狀獲得了持續(xù)改善。

一項meta 分析［6］指出，PD 患者STN-DBS 術(shù)后抑郁的改善程度與術(shù)前基線期抑郁評分與統(tǒng)一的帕金森病評定量表（Unified Parkinson Diease Rating Scale，UPDRS）評分相關(guān)。術(shù)前PD 患病時間較長且PD 運動功能損傷程度更大的患者，術(shù)后抑郁的改善程度比抑郁病程較短或功能受損較小的患者明顯。這可能與長病程PD 的患者術(shù)后生活質(zhì)量改善更明顯有關(guān)，或者與STN-DBS 直接作用緩解抑郁情緒有關(guān)。后期需要更深入的研究來闡釋DBS術(shù)后患者抑郁情況緩解的機制。

McDonald 等［25］通過對23 例接受STN-DBS 的PD 患者行電刺激“開”和電刺激“關(guān)” 2 個狀態(tài)的對比，并進行精神心理學(xué)評分。結(jié)果顯示，與未手術(shù)的PD 患者相比，STN-DBS 術(shù)后PD 患者在接受STN 刺激時，16 項視覺模擬情緒評定量表（Visual Analogue Mood Rating Scale，VAS）中有14 項條目（如滿足感、放松感、精力充沛）較術(shù)前有明顯的好轉(zhuǎn)。在刺激時，患者完成量表任務(wù)表現(xiàn)出更高的積極性，完成任務(wù)的協(xié)調(diào)性更強；而刺激器“關(guān)”期的患者，完成這些任務(wù)需要更多的努力。該研究結(jié)果與之前STN-DBS 對情緒的短期影響的研究結(jié)果一致。術(shù)后患者經(jīng)電極持續(xù)刺激后，疲勞感及焦慮抑郁感降低，思維活躍度和興奮程度升高［26］。

也有研究指出STN-DBS 可能導(dǎo)致患者抑郁癥狀加重。有文獻報道，PD 患者在STN-DBS 后出現(xiàn)急性抑郁［27］，甚至自殺觀念［28］。STN-DBS 術(shù)后精神及情緒障礙的研究中，術(shù)后抑郁障礙發(fā)生率為2%～25%［29-30］。采用標準化診斷來檢查情緒癥狀的研究顯示，在STN-DBS術(shù)后2 個月內(nèi)抑郁發(fā)作的發(fā)生率為21%和25%［31-32］。Strutt 等［33］在研究中將研究對象分為2 組，一組為PD 非手術(shù)組（n=22），一組為PD STN-DBS 手術(shù)治療組（n=17）。分別比較2 組患者基線期和6 個月后的精神情緒狀態(tài)。其中抑郁評估采用貝克抑郁自評量表（Beck Depression Inventory，BDI）。PD STN-DBS 手術(shù)治療組術(shù)后抑郁總分顯著增加。相比之下，PD 非手術(shù)組基線期和6 個月后的BDI 評分無明顯變化。PD STN-DBS 手術(shù)治療組的BDI 量表評估項目中，悲傷、沮喪、失敗感、負罪感、自卑感、自我評價和興趣缺乏項目分值上升明顯。

4 STN-DBS 對PD 合并抑郁的作用機制

STN 在皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路處于重要位置，具有特殊的運動、感覺功能，是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分［34］。STN 不僅在運動環(huán)路中，而且在處理認知和情緒的基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路中起著重要的中繼作用。STN 導(dǎo)致電流向這些區(qū)域擴散，從而影響患者的抑郁情緒［28］。一項關(guān)于靈長類動物STN 核團與非運動功能關(guān)系的解剖學(xué)研究指出，STN具有3個亞區(qū)：感覺運動亞區(qū)占據(jù)其背外側(cè)部，聯(lián)合亞區(qū)占據(jù)中部，邊緣亞區(qū)位于其最前部和中部［35］。STN 接收來自內(nèi)側(cè)前額葉皮層的投射，直接與邊緣系統(tǒng)的輸出區(qū)域相連接［36-37］，從而影響邊緣系統(tǒng)的海馬、杏仁核等部位。STN 的投射主要集中在腹側(cè)紋狀體水平，電刺激干預(yù)會影響邊緣回路的不同部位如海馬、杏仁核、邊緣皮質(zhì)［37］。Rodriguez-Oroz 等［38］認為PD 患者抑郁障礙的發(fā)生可能與STN 的邊緣亞區(qū)有關(guān)。該研究中PD 伴抑郁患者STN-DBS 術(shù)后抑郁癥狀明顯改善，提示STN 在PD 合并抑郁障礙的神經(jīng)機制中起重要作用，DBS 可能通過直接抑制STN 的邊緣亞區(qū)，間接影響了腹側(cè)蒼白球和腹側(cè)紋狀體-腹側(cè)蒼白球-丘腦-皮層通路，調(diào)節(jié)該通路所介導(dǎo)的情緒反應(yīng)，進而改善PD 患者的抑郁癥狀。

多巴胺藥物有緩解PD 患者情緒抑郁的作用。STNDBS 術(shù)后患者運動癥狀好轉(zhuǎn)，多巴胺藥物攝入減量，而DBS 刺激無法替代多巴胺藥物改善情緒的作用，患者的抑郁情緒隨之加重［39］。PD患者中縫背核可見明顯病理性5-HT 神經(jīng)元缺失［40］，低5-HT 結(jié)合的基底節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動是PD 合并抑郁的關(guān)鍵因素［41］。STN-DBS 可抑制大鼠內(nèi)側(cè)前額葉、背側(cè)紋狀體和海馬的5-HT 釋放［42］，提示DBS 術(shù)后被抑制的5-HT 神經(jīng)傳遞參與了患者抑郁情緒加重的病理機制。

STN-DBS術(shù)后，PD 患者抑郁癥狀發(fā)生不同改變，可能有以下原因：①術(shù)前抑郁狀態(tài)不同。STN-DBS 刺激影響額葉-皮質(zhì)下通路和邊緣系統(tǒng)，導(dǎo)致原本沒有抑郁癥狀的PD 患者產(chǎn)生一過性抑郁［27］。PD 伴嚴重抑郁的患者，電刺激激活相關(guān)腦區(qū)和環(huán)路，血流、化學(xué)遞質(zhì)皆發(fā)生改變，電生理及病理生理學(xué)層面發(fā)生改變，引發(fā)神經(jīng)重構(gòu)，患者抑郁情緒好轉(zhuǎn)［43］。②術(shù)后隨訪時間不同。Bejjani等［27］指出，PD 患者術(shù)后（1 個月內(nèi)）發(fā)生一過性抑郁，用選擇性5-HT 再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）獲得明顯緩解。在另外一項研究［23］中，經(jīng)術(shù)后3～6個月隨訪評估，入組患者抑郁癥狀改善，說明術(shù)后隨訪時間長，DBS 干預(yù)的時間也相對長，給予大腦足夠時間自我調(diào)整，導(dǎo)致抑郁情緒好轉(zhuǎn)。③電極植入部位。電極植入黑質(zhì)網(wǎng)狀部，雖然運動癥狀改善，但持續(xù)電刺激引起了抑郁情緒［31，44］。④電流刺激傳導(dǎo)至STN 周邊腦區(qū)，也會引起抑郁情緒改變［37］。⑤體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-HT對術(shù)后情緒的變化也會產(chǎn)生影響。

5 STN 在PD 患者情緒環(huán)路中作用的影像及電生理研究

由于基底神經(jīng)節(jié)疾病的患者額葉-皮質(zhì)下功能受損，選擇性注意、計劃決策和情緒調(diào)節(jié)功能障礙?；颊呱窠?jīng)-心理癥狀波動頻繁，與具有顯著情緒障礙的額葉損傷患者相似［45］。情緒障礙的神經(jīng)回路包括額頂葉皮層、杏仁核、紋狀體、內(nèi)側(cè)丘腦、顳葉、前扣帶回和邊緣區(qū)域，可影響抑郁癥狀的轉(zhuǎn)歸［46］。基于體素的形態(tài)學(xué)分析指出，與健康對照組或非抑郁的PD 患者相比，PD 伴抑郁患者前額葉、頂葉、島葉以及邊緣系統(tǒng)（前扣帶回皮質(zhì)和杏仁核）的灰質(zhì)體積減?。?7-48］。

18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影（18Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography，18FFDG PET）能夠發(fā)現(xiàn)腦區(qū)間代謝水平的差異，可描繪與抑郁癥狀相關(guān)的功能失調(diào)的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)回路，是研究PD 合并抑郁患者大腦活動的重要手段［49］。一項進展期PD 患者STN-DBS 手術(shù)前后的18F-FDG PET 研究［36］發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者右側(cè)額中回、顳中回、扣帶回葡萄糖代謝增高，左側(cè)小腦前葉代謝降低，術(shù)后患者抑郁情緒改善，PET 結(jié)果與臨床觀察結(jié)果一致；認為STN-DBS可影響PD患者的運動-邊緣-基底節(jié)-小腦神經(jīng)環(huán)路。

Kalbe 等［50］發(fā)現(xiàn)，PD 伴抑郁患者術(shù)后認知障礙和語言功能明顯改善，同時發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者大腦輔助運動區(qū)、前額葉皮質(zhì)背外側(cè)、扣帶回前部葡萄糖代謝增高。在一項關(guān)于PD 患者接受STN-DBS 術(shù)后生活質(zhì)量變化與術(shù)前大腦葡萄糖代謝的研究［51］中，在STN-DBS 前后對患者進行生活質(zhì)量評分，并將患者分為術(shù)后應(yīng)答者和術(shù)后無應(yīng)答者（應(yīng)答指術(shù)后患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量提高），比較受試者的術(shù)前18F-FDG PET 代謝水平。結(jié)果顯示，術(shù)后應(yīng)答者大腦邊緣回路腦區(qū)代謝模式與術(shù)后無應(yīng)答者有明顯差異，主要表現(xiàn)為島葉、額下回的代謝均增高。2組患者術(shù)后運動評分無明顯差異，而無反應(yīng)者抑郁癥狀顯著惡化，提示STN-DBS 可能干擾了已經(jīng)異常的認知回路，導(dǎo)致術(shù)后抑郁加重，降低了患者生活質(zhì)量。該研究提示，PD 是一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性病變，與邊緣系統(tǒng)相關(guān)的腦區(qū)在術(shù)前有特定的神經(jīng)功能。STN 電刺激可能干擾了術(shù)前已經(jīng)異常的環(huán)路，導(dǎo)致復(fù)雜的非運動癥狀的發(fā)生，降低了患者的生活質(zhì)量。

STN 在PD 患者情緒環(huán)路中的相關(guān)電生理研究報道較少。Rappel等［52］應(yīng)用術(shù)中高分辨率微電極插入STN記錄電流活動，在電極腹內(nèi)側(cè)緣發(fā)現(xiàn)了一個高頻θ-α波震蕩亞區(qū)；這個亞區(qū)與STN 的邊緣部重合，而STN 邊緣部θ-α波的活躍程度與抑郁癥狀嚴重程度呈負相關(guān)；提示STNDBS 可能通過調(diào)控STN 邊緣亞區(qū)θ-α 波段的能量調(diào)節(jié)PD患者的情緒癥狀。Kühn 等［53］讓患者分別觀看能引起愉快情緒或不適的圖片，同時記錄STN 處的局部場電位，并以觀看中性圖片為對照。他們發(fā)現(xiàn)觀看2種能喚起情緒改變的圖片時，患者的α 波段（8～12 Hz）出現(xiàn)去同步化改變。然而，在此過程中，事件相關(guān)去同步化（eventrelated desynchronization，ERD）延遲。這種延遲可能由于視覺情緒信息處理過程的存在而導(dǎo)致STN 的邊緣亞區(qū)被激活。

6 STN-DBS 術(shù)后多巴胺戒斷綜合征及術(shù)后多巴胺能藥物調(diào)整與抑郁

PD患者STN-DBS術(shù)后運動癥狀好轉(zhuǎn)，多巴胺替代治療的藥物逐步減少，有可能在數(shù)月內(nèi)產(chǎn)生繼發(fā)多巴胺戒斷綜合征［8］。術(shù)前存在彌漫性邊緣多巴胺能神經(jīng)功能失調(diào)、多巴胺藥物濃度波動或PD 非運動癥狀波動者，術(shù)后出現(xiàn)多巴胺戒斷綜合征的風(fēng)險增加，其特點是以抑郁、淡漠為主的精神癥狀加重［47］?；颊咝g(shù)后初期表現(xiàn)為沖動控制障礙，逐漸過渡為淡漠為主的精神癥狀，預(yù)示了多巴胺戒斷綜合征或?qū)⒊霈F(xiàn)，同時患者抑郁癥狀明顯加重［54］。術(shù)后患者情緒波動、多巴胺減藥后低多巴胺能狀態(tài)均可增加術(shù)后自殺風(fēng)險［55］。Lhommée 等［8］前瞻性觀察了63 例接受STN-DBS 的PD 患者手術(shù)前后的行為，其中2例患者術(shù)后自殺未遂，占全部入組人數(shù)的3%。因此，合理的術(shù)后用藥管理方案至關(guān)重要。即使術(shù)后患者運動癥狀得到明顯改善，藥物減量對術(shù)前高多巴胺能導(dǎo)致的行為障礙行之有效，也需要考慮突然減量或停用左旋多巴藥物及多巴胺受體激動劑會存在危險。Alexoudi 等［56］對PD 患者STN-DBS 術(shù)后非運動癥狀的處理做了細致的觀察。研究者對1999—2007年單中心行雙側(cè)STN-DBS 術(shù)的150 例PD 患者進行了長期隨訪，發(fā)現(xiàn)隨DBS 術(shù)后隨訪時間的延長，使用抗抑郁藥的患者人數(shù)增加，術(shù)前未服用過抗抑郁藥的患者術(shù)后也可能服用。另一項對78 例接受STN-DBS 的PD 患者進行抗PD 藥物治療的研究指出，術(shù)后應(yīng)該避免過快減少多巴胺能藥物，否則可能導(dǎo)致抑郁等精神癥狀的發(fā)生［57］。因此，如果需要改善病理性低多巴胺能血癥以及由此產(chǎn)生的精神癥狀，建議術(shù)后至少1年內(nèi)安排規(guī)律的心理隨訪評估，以便密切觀察和調(diào)整術(shù)后用藥方案，適當(dāng)增加抗抑郁藥物，避免導(dǎo)致繼發(fā)性多巴胺戒斷綜合征所致的抑郁［58］。

7 電極觸點位置對情緒的影響

STN-DBS 術(shù)后影像復(fù)查電極位置結(jié)合患者臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，如果電極觸點遠端植入黑質(zhì)，電刺激可能導(dǎo)致情緒改變［37］。Berney 等［31］發(fā)現(xiàn)STN-DBS 術(shù)后，能夠最有效緩解運動癥狀的觸點，在電刺激的同時引起了抑郁癥狀。從解剖學(xué)角度看，該觸點位于黑質(zhì)網(wǎng)狀部，該部位是邊緣回路的輸出核之一。Kumar 等［44］作出假設(shè)：在DBS 調(diào)控過程中，黑質(zhì)網(wǎng)狀部的電脈沖調(diào)控PD 運動癥狀的同時，也會導(dǎo)致情緒行為的改變。

STN 的功能性分區(qū)中，邊緣亞區(qū)位于丘腦底核的腹內(nèi)側(cè)［59］，DBS 直接刺激或刺激播散至這一區(qū)域可調(diào)節(jié)并影響焦慮、抑郁等神經(jīng)精神癥狀［60］。STN 運動亞區(qū)位于背外側(cè)，該區(qū)域的DBS刺激能夠使PD患者的運動癥狀得到最大程度的緩解［61］。手術(shù)的主要目的和確定最終電極位置的標準，是在最小的刺激強度下使患者的運動功能最大獲益，同時最大程度地減少不良反應(yīng)。所以，可能患者的運動癥狀改善程度越高（偏向STN 背外側(cè)），其焦慮、抑郁等精神癥狀的改善程度越低（距離腹內(nèi)側(cè)越遠）。除此之外，植入電極的深度及使用觸點的位置也可能導(dǎo)致精神癥狀改善不佳甚至惡化。病例報告［27，62］顯示刺激黑質(zhì)可誘導(dǎo)急性重度抑郁癥。因此，電極植入過深、激活觸點位置過深可能會刺激黑質(zhì)加重抑郁。

8 STN-DBS相關(guān)抑郁的治療

Bejjani 報道［27］，PD 患者在STN-DBS 術(shù)后出現(xiàn)急性抑郁，接受5-HT SSRI治療，病情明顯改善。過去臨床常用的抗抑郁藥物多為三環(huán)類抗抑郁藥，不良反應(yīng)較多，如口干、便秘、視力模糊、心動過速等。新型抗抑郁藥如選擇性5-HT SSRI 可阻斷突觸前膜對5-HT 的再攝取，提高突觸間隙5-HT 的含量而起到抗抑郁作用。帕羅西汀在SSRI 中作用較強、選擇性高、起效快，在抑郁癥患者中應(yīng)用廣泛，是PD 合并抑郁最常用的藥物［63］。研究［64］發(fā)現(xiàn)帕羅西汀治療8 周后可改善PD 伴抑郁患者的抑郁狀態(tài)，延緩病情進展，有利于神經(jīng)癥狀的改善及神經(jīng)功能的康復(fù)。有研究［57］觀察PD 合并抑郁障礙患者STN-DBS術(shù)后服用帕羅西汀的療效，結(jié)果顯示入組患者術(shù)后抑郁癥狀有不同程度的好轉(zhuǎn)，術(shù)后3 個月持續(xù)應(yīng)用帕羅西汀，病例組的HAMD 評分下降程度顯著高于對照組和安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

9 小結(jié)

STN-DBS 適用于藥物治療效果欠佳而運動癥狀逐漸加重的患者，且顱內(nèi)植入電極無需破壞腦組織，是PD運動癥狀發(fā)展至中晚期，以及出現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)后的一線療法。抑郁是PD 非運動癥狀的典型表現(xiàn)，部分患者術(shù)前就已合并抑郁癥狀。STN-DBS 術(shù)后抑郁癥狀可能減輕或加重，一些患者術(shù)前無抑郁而術(shù)后產(chǎn)生抑郁癥狀。STN 接收來自內(nèi)側(cè)前額葉皮層的投射，直接與邊緣系統(tǒng)的輸出區(qū)域相連接。DBS 可能通過抑制STN 的邊緣亞區(qū)，間接影響了紋狀體-腹側(cè)蒼白球-丘腦-皮層通路，調(diào)節(jié)該通路所介導(dǎo)的情緒反應(yīng)，進而改善PD 患者的抑郁障礙癥狀。PET、功能磁共振成像及腦電圖等輔助手段可發(fā)現(xiàn)PD 合并抑郁患者STN-DBS 術(shù)前及術(shù)后大腦的代謝、結(jié)構(gòu)、電生理變化，但目前缺乏大規(guī)模臨床試驗證據(jù)。由于DBS 電極觸點可刺激STN 不同部位產(chǎn)生抑郁癥狀的變化，在將來的研究中，可以深入分析并重建電極和刺激觸點的位置，以探討電極在核團中的位置與神經(jīng)精神癥狀的關(guān)系。STN-DBS 術(shù)后早期產(chǎn)生抑郁與多巴胺藥物減量關(guān)系密切，積極應(yīng)用SSRI藥物可取得良好效果。

參·考·文·獻

[1] Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and treatment of parkinson disease: a review[J]. JAMA,2020,323(6):548-560.

[2] Dobkin RD, Menza M, Allen LA, et al. Cognitive-behavioral therapy for depression in Parkinson's disease: a randomized, controlled trial[J]. Am J Psychiatry,2011,168(10):1066-1074.

[3] Luquin MR, Kulisevsky J, Martinez-Martin P, et al. Consensus on the definition of advanced Parkinson's disease: a neurologists-based Delphi study(CEPA study)[J]. Parkinsons Dis,2017,2017:4047392.

[4] Kuhlman GD, Flanigan JL, Sperling SA, et al. Predictors of health-related quality of life in Parkinson's disease[J]. Park Relat Disord,2019,65:86-90.

[5] Kleiner-Fisman G, Herzog J, Fisman DN, et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and meta-analysis of outcomes[J]. Mov Disord,2006,21(Suppl 14):S290-S304.

[6] Combs HL, Folley BS, Berry DT, et al. Cognition and depression following deep brain stimulation of the subthalamic nucleus and globus pallidus pars internus in Parkinson's disease: a meta-analysis[J]. Neuropsychol Rev,2015,25(4):439-454.

[7] Abbes M, Lhommée E, Thobois S, et al. Subthalamic stimulation and neuropsychiatric symptoms in Parkinson's disease: results from a long-term follow-up cohort study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2018, 89(8):836-843.

[8] Lhommée E, Klinger H, Thobois S, et al. Subthalamic stimulation in Parkinson's disease:restoring the balance of motivated behaviours[J]. Brain,2012,135(Pt 5):1463-1477.

[9] Lilleeng B, Gjerstad M, Baardsen R, et al. The long-term development of non-motor problems after STN-DBS[J]. Acta Neurol Scand, 2015, 132(4):251-258.

[10] Reijnders JS, Ehrt U, Weber WE, et al. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson's disease[J]. Mov Disord, 2008, 23(2):183-189;quiz313.

[11] Chagas MH, Moriyama TS, Felício AC, et al. Depression increases in patients with Parkinson's disease according to the increasing severity of the cognitive impairment[J]. Arq Neuropsiquiatr,2014,72(6):426-429.

[12] Shen CC,Tsai SJ,Perng CL,et al. Risk of Parkinson disease after depression:a nationwide population-based study[J]. Neurology,2013,81(17):1538-1544.

[13] Mayberg HS, Solomon DH. Depression in Parkinson's disease: a biochemical and organic viewpoint[J]. Adv Neurol,1995,65:49-60.

[14] Ossowska K, Lorenc-Koci E. Depression in Parkinson's disease[J].Pharmacol Rep,2013,65(6):1545-1557.

[15] Arabia G, Grossardt BR, Geda YE, et al. Increased risk of depressive and anxiety disorders in relatives of patients with Parkinson disease[J]. Arch Gen Psychiatry,2007,64(12):1385-1392.

[16] Wang JY, Fan QY, He JH, et al. SLC6A4 repeat and single-nucleotide polymorphisms are associated with depression and rest tremor in Parkinson's disease:an exploratory study[J]. Front Neurol,2019,10:333.

[17] Meloni M, Puligheddu M, Carta M, et al. Efficacy and safety of 5-hydroxytryptophan on depression and apathy in Parkinson's disease: a preliminary finding[J]. Eur J Neurol,2020,27(5):779-786.

[18] Braak H, Ghebremedhin E, Rüb U, et al. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology[J]. Cell Tissue Res, 2004, 318(1):121-134.

[19] Kosti? VS,Agosta F, Petrovi? I, et al. Regional patterns of brain tissue loss associated with depression in Parkinson disease[J]. Neurology,2010,75(10):857-863.

[20] Aarsland D, P?hlhagen S, Ballard CG, et al. Depression in Parkinson disease: epidemiology, mechanisms and management[J]. Nat Rev Neurol,2011,8(1):35-47.

[21] Odekerken VJ, van Laar T, Staal MJ, et al. Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson's disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial[J]. Lancet Neurol,2013,12(1):37-44.

[22] Zhou HY, Wang LB, Zhang CC, et al. Acute effects of subthalamic deep brain stimulation on motor outcomes in Parkinson's disease; 13 year follow up[J]. Front Neurol,2019,10:689.

[23] Chopra A, Abulseoud OA, Sampson S, et al. Mood stability in Parkinson disease following deep brain stimulation: a 6-month prospective follow-up study[J]. Psychosomatics,2014,55(5):478-484.

[24] Funkiewiez A, Ardouin C, Caputo E, et al. Long term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on cognitive function, mood, and behaviour in Parkinson's disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004, 75(6):834-839.

[25] McDonald LM, Page D, Wilkinson L, et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus improves sense of well-being in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2012,27(3):372-378.

[26] Fabbri M, Coelho M, Guedes LC, et al. Acute response of non-motor symptoms to subthalamic deep brain stimulation in Parkinson's disease[J].Parkinsonism Relat Disord,2017,41:113-117.

[27] Bejjani BP, Damier P,Arnulf I, et al. Transient acute depression induced by high-frequency deep-brain stimulation[J]. N Engl J Med, 1999, 340(19):1476-1480.

[28] Doshi PK, Chhaya N, Bhatt MH. Depression leading to attempted suicide after bilateral subthalamic nucleus stimulation for Parkinson's disease[J].Mov Disord,2002,17(5):1084-1085.

[29] Okun MS, Fernandez HH,Wu SS, et al. Cognition and mood in Parkinson's disease in subthalamic nucleus versus globus pallidus interna deep brain stimulation:the COMPARE trial[J]. Ann Neurol,2009,65(5):586-595.

[30] Follett KA, Weaver FM, Stern M, et al. Pallidal versus subthalamic deepbrain stimulation for Parkinson's disease[J]. N Engl J Med, 2010, 362(22):2077-2091.

[31] Berney A, Vingerhoets F, Perrin A, et al. Effect on mood of subthalamic DBS for Parkinson's disease: a consecutive series of 24 patients[J].Neurology,2002,59(9):1427-1429.

[32] Houeto JL, Mesnage V, Mallet L, et al. Behavioural disorders, Parkinson's disease and subthalamic stimulation[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2002,72(6):701-707.

[33] Strutt AM, Simpson R, Jankovic J, et al. Changes in cognitive-emotional and physiological symptoms of depression following STN-DBS for the treatment of Parkinson's disease[J]. Eur J Neurol,2012,19(1):121-127.

[34] Petersson P, Halje P, Cenci MA. Significance and translational value of high-frequency cortico-basal Ganglia oscillations in Parkinson's disease[J].J Parkinsons Dis,2019,9(1):183-196.

[35] Karachi C, Yelnik J, Tandé D, et al. The pallidosubthalamic projection: an anatomical substrate for nonmotor functions of the subthalamic nucleus in Primates[J]. Mov Disord,2005,20(2):172-180.

[36] Hilker R, Voges J, Weisenbach S, et al. Subthalamic nucleus stimulation restores glucose metabolism in associative and limbic cortices and in cerebellum: evidence from a FDG-PET study in advanced Parkinson's disease[J]. J Cereb Blood Flow Metab,2004,24(1):7-16.

[37] Temel Y, Blokland A, Steinbusch HW, et al. The functional role of the subthalamic nucleus in cognitive and limbic circuits[J]. Prog Neurobiol,2005,76(6):393-413.

[38] Rodriguez-Oroz MC, Gorospe A, Guridi J, et al. Bilateral deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease[J]. Neurology,2000,55(12 Suppl 6):S45-S51.

[39] Kim HJ, Jeon BS, Paek SH. Nonmotor symptoms and subthalamic deep brain stimulation in Parkinson's disease[J]. J Mov Disord, 2015, 8(2):83-91.

[40] Politis M, Wu K, Loane C, et al. Staging of serotonergic dysfunction in Parkinson's disease: anin vivo11C-DASB PET study[J]. Neurobiol Dis,2010,40(1):216-221.

Google提出了一套影像分割規(guī)范，并對應(yīng)地開發(fā)了一套對應(yīng)的API［1］，在地理信息行業(yè)得到了廣泛應(yīng)用。

[41] Tan SK, Hartung H, Sharp T, et al. Serotonin-dependent depression in Parkinson's disease: a role for the subthalamic nucleus? [J].Neuropharmacology,2011,61(3):387-399.

[42] Navailles S, Benazzouz A, Bioulac B, et al. High-frequency stimulation of the subthalamic nucleus and L-3, 4-dihydroxyphenylalanine inhibit in vivo serotonin release in the prefrontal cortex and Hippocampus in a rat model of Parkinson's disease[J]. J Neurosci,2010,30(6):2356-2364.

[43] Stefani A, Cerroni R, Mazzone P, et al. Mechanisms of action underlying the efficacy of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease: central role of disease severity[J]. Eur J Neurosci,2019,49(6):805-816.

[44] Kumar R, Lozano AM, Sime E, et al. Comparative effects of unilateral and bilateral subthalamic nucleus deep brain stimulation[J]. Neurology,1999,53(3):561-566.

[45] Cummings JL. Frontal-subcortical circuits and human behavior[J]. Arch Neurol,1993,50(8):873-880.

[46] Klauser P,Fornito A,Lorenzetti V,et al. Cortico-limbic network abnormalities in individuals with current and past major depressive disorder[J]. J Affect Disord,2015,173:45-52.

[48] Cardoso EF, Maia FM, Fregni F, et al. Depression in Parkinson's disease:convergence from voxel-based morphometry and functional magnetic resonance imaging in the limbic thalamus[J]. Neuroimage, 2009, 47(2):467-472.

[49] Jeune F, Péron J, Grandjean D, et al. Subthalamic nucleus stimulation affects limbic and associative circuits: a PET study[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2010,37(8):1512-1520.

[50] Kalbe E, Voges J, Weber T, et al. Frontal FDG-PET activity correlates with cognitive outcome after STN-DBS in Parkinson disease[J]. Neurology,2009,72(1):42-49.

[51] Langner-Lemercier S, Drapier S, Naudet F, et al. Preoperative brain metabolism and quality of life after subthalamic nucleus stimulation in Parkinson's disease[J]. J Neurol,2015,262(4):881-889.

[52] Rappel P, Grosberg S,Arkadir D, et al. Theta-alpha oscillations characterize emotional subregion in the human ventral subthalamic nucleus[J]. Mov Disord,2020,35(2):337-343.

[53] Kühn AA, Hariz MI, Silberstein P, et al. Activation of the subthalamic region during emotional processing in Parkinson disease[J]. Neurology,2005,65(5):707-713.

[54] Thobois S,Ardouin C, Lhommée E, et al. Non-motor dopamine withdrawal syndrome after surgery for Parkinson's disease: predictors and underlying mesolimbic denervation[J]. Brain,2010,133(Pt 4):1111-1127.

[55] Voon V, Krack P, Lang AE, et al. A multicentre study on suicide outcomes following subthalamic stimulation for Parkinson's disease[J]. Brain, 2008,131(Pt 10):2720-2728.

[56] Alexoudi A, Shalash A, Knudsen K, et al. The medical treatment of patients with Parkinson's disease receiving subthalamic neurostimulation[J].Parkinsonism Relat Disord,2015,21(6):555-560.

[57] Zibetti M, Cinquepalmi A, Angrisano S, et al. Management of antiparkinsonian therapy during chronic subthalamic stimulation in Parkinson's disease[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2009, 15(Suppl 4): S76-S80.

[58] Yu XX, Fernandez HH. Dopamine agonist withdrawal syndrome: a comprehensive review[J]. J Neurol Sci,2017,374:53-55.

[59] Brunenberg EJ, Moeskops P, Backes WH, et al. Structural and resting state functional connectivity of the subthalamic nucleus: identification of motor STN parts and the hyperdirect pathway[J]. PLoS One,2012,7(6):e39061.

[60] Dafsari HS, Petry-Schmelzer JN, Ray-Chaudhuri K, et al. Non-motor outcomes of subthalamic stimulation in Parkinson's disease depend on location of active contacts[J]. Brain Stimul,2018,11(4):904-912.

[61] Krack P,Hariz MI,Baunez C,et al. Deep brain stimulation:from neurology to psychiatry?[J]. Trends Neurosci,2010,33(10):474-484.

[62] Blomstedt P, Hariz MI, Lees A, et al. Acute severe depression induced by intraoperative stimulation of the substantia nigra: a case report[J].Parkinsonism Relat Disord,2008,14(3):253-256.

[63] Starkstein SE, Brockman S. Management of depression in Parkinson's disease: a systematic review[J]. Mov Disord Clin Pract, 2017, 4(4):470-477.

[64] 苗海鋒,馬榮,吳志強,等. 帕羅西汀治療帕金森病伴發(fā)抑郁障礙臨床療效與安全性分析[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志,2014,17(4):9-12.