ATP結(jié)合盒蛋白G超家族成員2在肺癌中的表達(dá)及意義

徐建華，江 萍，鄧 炯

1.昆明醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)與病理生理學(xué)系，昆明650032；2.上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理系細(xì)胞分化與凋亡教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200025

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，且患病率逐年上升。肺癌包括非小細(xì)胞肺癌（non small-cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC 約占所有肺癌病例的85%［1-2］。肺癌患者中約75%的患者在晚期才被診斷，而此時已發(fā)生繼發(fā)性多器官轉(zhuǎn)移，故5年生存率極低［3］。肺癌細(xì)胞的干性和多藥耐藥性是該病常規(guī)化學(xué)治療（化療）難以治愈以及高復(fù)發(fā)率的主要原因［4］。為了克服耐藥，臨床上常常采用增大藥物劑量的治療方案。但該策略卻產(chǎn)生大量的不良反應(yīng)，仍不能有效改善臨床預(yù)后。因此，揭示和闡明肺癌細(xì)胞耐藥的分子機(jī)制，尋找并設(shè)計(jì)有效的藥物靶點(diǎn)，或成為改善肺癌患者的個體化治療效果、提高患者治愈率和生存率的關(guān)鍵。ATP 結(jié)合盒（ATP-binding cassette，ABC）蛋白家族，如ABC 蛋白G 超家族成員2（ABC superfamily G member 2，ABCG2），與肺癌細(xì)胞的干性和耐藥性緊密相關(guān)［5-6］。ABCG2 表達(dá)增加可促進(jìn)細(xì)胞對藥物及其代謝產(chǎn)物的外排，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受抗癌藥物的毒性作用，最終導(dǎo)致肺癌細(xì)胞高度耐藥。ABCG2 的異常高表達(dá)與肺癌的不良預(yù)后呈正相關(guān)［7］。本文對近年來ABCG2 與肺癌干性及耐藥性的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ABCG2 基因及其在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)調(diào)控

ABC 蛋白家族成員眾多，其中參與腫瘤多藥耐藥的亞家族有ABCB、ABCC、ABCG 等。該家族蛋白可通過利用水解ATP 將各種藥物從細(xì)胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如抗癌藥物（米托蒽酮、托泊替康和氨甲蝶呤）、抗生素（西咪替丁、哌唑嗪和氟喹諾酮）、光毒素、血紅素/卟啉和酪氨酸激酶抑制劑等。其中，ABCG2 蛋白的作用最為顯著。ABCG2 又稱為乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP），最初由Doyle 等［8］于1998 年從乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)；該乳腺癌細(xì)胞具有一定的耐藥性，但并不表達(dá)ABCB1 和ABCC。ABCG2基因位于染色體4q22位點(diǎn)，由16個外顯子和15個內(nèi)含子組成，其編碼的蛋白質(zhì)含有655 個氨基酸。ABCG2 蛋白是由2 個轉(zhuǎn)運(yùn)體組成的同源二聚體，具有相同的亞單位，也稱為半轉(zhuǎn)運(yùn)體，其含有1 個參與藥物結(jié)合和外排的跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembrane domain，TMD）和1 個參與ATP 水解和結(jié)合的核苷酸結(jié)合域（nucleotide binding domain，NBD）。與其他家族分子半轉(zhuǎn)運(yùn)體通常表達(dá)在細(xì)胞內(nèi)膜上不同，ABCG2 主要定位于細(xì)胞膜上。正常情況下ABCG2 分布廣泛，在各種組織和器官中均有表達(dá)，但在癌細(xì)胞中表達(dá)明顯增加［9-10］。

迄今為止，肺癌細(xì)胞中ABCG2 表達(dá)調(diào)控的具體分子機(jī)制尚不清楚。目前已知的ABCG2 表達(dá)增高的主要機(jī)制包括轉(zhuǎn)錄因子異常、肺癌酸性微環(huán)境改變、抗癌藥物誘導(dǎo)及原癌基因信號通路激活等。例如Yes 相關(guān)蛋白1（yes-associated protein 1，YAP1）是Hippo 通路的主要轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)控器官發(fā)育和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。Dai 等［11］發(fā)現(xiàn)ABCG2 和YAP1 在肺癌側(cè)群細(xì)胞（side population cells，SP）中均呈異常高表達(dá)。在肺癌細(xì)胞中，敲減YAP1可降低ABCG2 的蛋白表達(dá)，進(jìn)而顯著降低SP在肺癌細(xì)胞中的比例和成球率；而過表達(dá)YAP1可導(dǎo)致ABCG2 表達(dá)異常增加及SP 比例增加。肺癌發(fā)生發(fā)展過程中常伴隨缺氧引起的腫瘤酸性微環(huán)境的形成。Hu等［12］發(fā)現(xiàn)，酸化的腫瘤微環(huán)境可通過激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/S6 通路，進(jìn)而顯著增加ABCG2 和髓細(xì)胞白血病1 （myeloid cell leukemia sequence 1，MCL1）的表達(dá)，導(dǎo)致多藥耐藥性形成。Ke等［4］發(fā)現(xiàn)，抗癌藥物喜樹堿和順鉑不僅可誘導(dǎo)激活共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM）和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路，而且還可增加ABCG2基因的表達(dá)。礦塵誘導(dǎo)基因（mineral dust-induced gene，MDIG）是一種與肺癌相關(guān)的原癌基因，在腫瘤發(fā)生過程中起到重要作用。Wang 等［13］的研究表明，MDIG 通過激活β-catenin/Wnt 信號通路可顯著提高ABC 蛋白（ABCB1、ABCC1 和ABCG2）在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)，導(dǎo)致肺腺癌細(xì)胞對順鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性。綜上所述，揭示ABCG2 表達(dá)的分子調(diào)控機(jī)制對于提高肺癌細(xì)胞的藥物敏感性和改善肺癌治療效果具有重要意義。

2 ABCG2與肺癌干性

細(xì)胞群中有一小部分細(xì)胞被定義為癌癥起始細(xì)胞或癌干細(xì)胞，參與了癌細(xì)胞的耐藥性、轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)。SP 被認(rèn)為是富集癌干細(xì)胞的一類群細(xì)胞。Zhou 等［14］首次證明ABCG2 是SP 表型的分子決定因素。Dai 等［11］發(fā)現(xiàn)，YAP1 在肺癌中異常高表達(dá)導(dǎo)致ABCG2 表達(dá)上調(diào)，SP 比例增加及成球率增加。Yang 等［15］發(fā)現(xiàn)，氧化還原感受轉(zhuǎn)錄因子2（nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2）介導(dǎo)了肺腺癌SP 中ABCG2 的表達(dá)上調(diào)，而后者可能是導(dǎo)致化療失敗的主要原因。肺癌細(xì)胞中包含2.9%的SP，且Nrf2 和ABCG2 在SP 中均異常高表達(dá)，經(jīng)維拉帕米治療后，SP 比例可降低至0.3%。Singh 等［16］在對ABCG25′啟動子側(cè)翼區(qū)域的分析中發(fā)現(xiàn)：-431～-420 bp 之間存在的抗氧化反應(yīng)元件（anti-oxidative response element，ARE）是肺癌細(xì)胞中Nrf2誘導(dǎo)ABCG2表達(dá)的關(guān)鍵；抑制Nrf2 可有效降低ABCG2 表達(dá)和SP 比例，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物米托蒽醌和拓?fù)涮婵档拿舾行?。因此，Nrf2 介導(dǎo)的ABCG2 表達(dá)增加維持了SP 的穩(wěn)定，并賦予了其化療耐藥性，在SP 的形成和多種癌癥常規(guī)化療耐藥方面發(fā)揮著十分重要的作用。

一般認(rèn)為，CD133、CD44、CD24、NANOG、乙酰脫氫酶家族成員A1（aldehyde dehydrogenase 1 family member A1，ALDHlAl）和八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（octamer binding transcription factor 4，OCT4）等是肺癌干性標(biāo)志物?，F(xiàn)在，越來越多的研究將ABCG2也作為一種干性標(biāo)志物。肺癌干細(xì)胞中高水平的CD133和ABCG2可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖、克隆形成、侵襲能力和順鉑耐藥性［17-18］；抗癌藥環(huán)丙沙星處理不僅可增加NSCLC的干性樣特征，同時可促進(jìn)CD133、CD44、ABCG2和ALDH1A1的高表達(dá)［19］；慢性的細(xì)顆粒物（particulate matter 2.5，PM2.5）暴露可誘導(dǎo)癌干細(xì)胞特性，表現(xiàn)為細(xì)胞表面標(biāo)志物（CD44、ABCG2）表達(dá)增加、自我更新基因（SOX2、OCT4）表達(dá)增加、SP比例增多、成瘤能力增加［20］；鐵處理NSCLC細(xì)胞系H460和H292可顯著增加其類干性特征，同時伴隨著ABCG2 表達(dá)水平的明顯升高［21］。盡管越來越多的研究者將ABCG2視為肺癌干性標(biāo)志物，但也有研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2并不是肺癌干性的直接標(biāo)志物。例如，Miranda-Lorenzo等［22］發(fā)現(xiàn)，在具有干細(xì)胞特征的ABCG2陽性肺癌細(xì)胞中，ABCG2在其囊泡膜上表達(dá)并通過聚集核黃素導(dǎo)致出現(xiàn)自發(fā)熒光；而在質(zhì)膜上也表達(dá)ABCG2的肺癌細(xì)胞，沒有出現(xiàn)自發(fā)熒光，也無干性特征；該研究認(rèn)為，ABCG2的表達(dá)量與癌干細(xì)胞的干細(xì)胞樣表型并無直接關(guān)系，而ABCG2在亞細(xì)胞的定位與之功能有重要關(guān)系?？傊?，ABCG2參與調(diào)控細(xì)胞干性的具體作用機(jī)制及其是否可作為肺癌干性標(biāo)志物還有待進(jìn)一步揭示。

3 ABCG2 單核苷酸多態(tài)性在肺癌耐藥性和患者預(yù)后中的作用

基因的單核苷酸多態(tài)性會影響藥物干預(yù)后的藥物反應(yīng)和毒性。Cui 等［23］對490 例接受鉑類為基礎(chǔ)的化療方案的NSCLC 患者進(jìn)行研究，對其504 個基因進(jìn)行基因分型 發(fā) 現(xiàn) ，ABCG2rs2231142 和 羧 酸 酯 酶 5A（carboxylesterase 5A，CES5A）rs3859104 與化療藥物產(chǎn)生的毒性作用顯著相關(guān)（OR=8.044，P=0.000）。Campa等［24］發(fā)現(xiàn)，ABCG2rs717620 與化療不良反應(yīng)相關(guān)，與SCLC 患者較短的無進(jìn)展生存期和總生存期密切相關(guān)，但與NSCLC 患者無進(jìn)展生存期和總生存期無關(guān)。這提示ABCG2的單核苷酸多態(tài)性是影響SCLC 化療后生存的重要因素。Chen 等［25］對100 例晚期NSCLC 患者的ABCG2基因進(jìn)行基因分型（34 G/A、421 C/A、1 143 C/T 和-15 622 C/T）發(fā)現(xiàn)：ABCG2的34 G/A、421 C/A和1 143 C/T多態(tài)性出現(xiàn)的頻率更高（P＜0.05），而ABCG2的-15 622 C/T多態(tài)性與臨床特征無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。ABCG2基因34 G/A多態(tài)性與患者的總生存率有關(guān)，其中GG基因型患者的總生存率明顯低于GA 或AA 基因型患者（P＜0.05）；ABCG2的421 C/A多態(tài)性和1 143 C/T多態(tài)性的總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，該研究認(rèn)為，ABCG2基因（34 G/A 多態(tài)性）可能是NSCLC 患者酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療臨床結(jié)果的預(yù)測指標(biāo)。Limviphuvadh等［26］對90例NSCLC患者進(jìn)行吉西他濱藥理通路基因的單核苷酸多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)了ABCG2的Q141K（rs2231142）與患者延長的無進(jìn)展生存期顯著相關(guān)（P＜0.05）。可見，ABCG2的單核苷酸多態(tài)性可能影響肺癌患者的藥物反應(yīng)性和預(yù)后。因此，ABCG2的單核苷酸多態(tài)性分析可能為肺癌臨床治療提供新策略。

4 ABCG2抑制劑

由于ABCG2 表達(dá)上調(diào)可增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的多藥耐藥性和干性，因此靶向ABCG2 有望逆轉(zhuǎn)癌癥的多藥耐藥現(xiàn)象。目前，關(guān)于ABCG2 抑制劑在肺癌應(yīng)用的研究還相對較少。已知的ABCG2 抑制劑及其作用包括：①表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑可通過直接靶向ABCG2 發(fā)揮抑制效應(yīng)。例如，吉非替尼具有ABCB1/ABCG2 的競爭性作用，可有效抑制ABCG2 的活性［27-28］。PD153035 可顯著下調(diào)ABCG2 的表達(dá)，有效逆轉(zhuǎn)ABCG2 介導(dǎo)的肺癌多藥耐藥；PD153035和拓?fù)涮婵德?lián)合用藥可協(xié)同抑制小鼠移植人肺癌細(xì)胞H460/MX20 的致瘤性［29］。奧姆替尼不僅可直接與ABCG2 相互作用，而且是該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的競爭性抑制劑［30］。②利血平可抑制ABCG2 活性，增加抗癌藥拓?fù)涮婵翟贖23/SN-38 肺癌細(xì)胞中的累積［31］。③染料木黃酮作為一種植物雌激素，通過競爭性抑制ABCG2 活性，阻止熒光光敏劑原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ，PpⅨ）從肺癌細(xì)胞中泵出，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)更好的療效［32］。④煙曲酶毒素C（fumitremorgin C，F(xiàn)TC）可逆轉(zhuǎn)ABCG2過表達(dá)引起的A431/ABCG2 細(xì)胞的耐藥性，增加其對光敏素光學(xué)療法的敏感性［33］。⑤Ko143聯(lián)合ABCB1抑制劑，不僅可有效改善肺癌的腦轉(zhuǎn)移，也可改善ABCB1 或ABCG2 過表達(dá)導(dǎo)致的對色瑞替尼產(chǎn)生的耐藥性，提升治療效果［34］。⑥依克立達(dá)可同時靶向ABCB1 和ABCG2，與克唑替尼聯(lián)合用藥可提高克唑替尼對NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的治療效果［35］。⑦HhAntag691 不僅是ABCG2 和ABCB1 的有效抑制劑，對ABCC1 也有抑制作用。HhAntag691 處理ABCG2 過表達(dá)的人NSCLC 細(xì)胞NCI-H460/par 和NCIH460/MX20，可以明顯增強(qiáng)其對抗癌藥物米托蒽醌、拓?fù)涮婵祷騍N-38的敏感性［36］。⑧拉帕替尼可有效逆轉(zhuǎn)H460/MX20細(xì)胞對米托蒽醌和拓?fù)涮婵档哪退幮裕?7］。以上研究表明，許多臨床藥物很可能通過抑制ABCG2 活性來發(fā)揮抗癌作用。然而，其他ABCG2 抑制劑是否有望應(yīng)用于肺癌治療或者逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞耐藥性還有待進(jìn)一步研究。

5 展望

越來越多的證據(jù)表明，ABCG2 在肺癌中的異常高表達(dá)是導(dǎo)致肺癌多藥耐藥和復(fù)發(fā)率高的主要原因。但對于ABCG2 是否可作為肺癌干細(xì)胞標(biāo)志物目前仍無明確結(jié)論。許多抗腫瘤藥物來自于天然產(chǎn)物，而ABCG2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的存在為腫瘤細(xì)胞提供了天然的保護(hù)機(jī)制，使其能夠抵抗化療的作用。目前正在開發(fā)新的ABCG2 抑制劑，以期克服腫瘤細(xì)胞耐藥性。目前臨床上使用的伊立替康和拓?fù)涮婵担ň鶠橄矘鋲A類似物）是ABCG2 的底物，但并不能克服ABCG2 異常高表達(dá)導(dǎo)致的肺癌細(xì)胞的耐藥性；而FL118（喜樹堿衍生物）不是ABCG2 的底物，其作用不受ABCG2 表達(dá)的影響，可有效克服ABCG2 介導(dǎo)的肺癌細(xì)胞耐藥［38］。這提示相比使用ABCG2 抑制劑，那些不受ABCG2 表達(dá)影響的抗腫瘤藥物可以克服ABCG2 導(dǎo)致的耐藥性，可能成為一種更有效的治療選擇，但仍有待于臨床研究的證實(shí)。

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