順式阿曲庫銨的臨床藥理學研究進展

趙艾華 馮立

·綜述與講座·

順式阿曲庫銨的臨床藥理學研究進展

趙艾華 馮立

順式阿曲庫銨;藥代動力學;藥效動力學;研究進展

順式阿曲庫銨(cisatracurium)是阿曲庫銨的10種同分異構(gòu)體之一，為順式旋光異構(gòu)體。它是近年來開發(fā)的一種新型的中時效非去極化肌松藥，肌松強度約為阿曲庫銨的4～5倍，而代謝產(chǎn)物N-甲基罌粟堿的生成量僅是阿曲庫銨的1/10。順式阿曲庫銨具有作用強、毒性小、恢復迅速、代謝不依賴器官功能狀態(tài)、對心血管影響小的特點，最接近理想的肌松藥，目前已安全的應用于臨床麻醉。為了拓展其在臨床不同領域的使用，本文綜述了其在藥理及臨床應用方面的研究進展。

1 藥代動力學

1.1 代謝途徑及代謝產(chǎn)物順式阿曲庫銨的體內(nèi)消除方式有三種途徑:第一種是Hofmann效應，它是一種不依賴機體器官功能狀態(tài)而在血漿和組織中的降解方式，主要影響因素是機體的pH值和體溫［1］。第二種是器官依賴途徑:主要是在肝臟的非特異性酯酶水解。第三種是以原型藥物方式直接排除。順式阿曲庫銨降解的各種途徑中Hofmann效應為主，占80%，酯酶水解占5%，原型經(jīng)腎排泄占15%［2］。順式阿曲庫銨的代謝產(chǎn)物主要是N-甲基四氫罌粟堿。它可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，引起癲癇發(fā)作、心動過緩、低血壓等毒性反應，是造成順式阿曲庫銨毒副作用的主要原因。雖然順式阿曲庫銨的肌松效能是阿曲庫銨的4～5倍，但N-甲基四氫罌粟堿的生成量卻很少，僅為阿曲庫銨的1/10［3］，因此，使用臨床劑量的順式阿曲庫銨不會產(chǎn)生明顯的N-甲基四氫罌粟堿的聚集，不會帶來明顯的毒副作用。

1.2 不同年齡的藥代動力學成年患者的用藥一般以群體分析結(jié)果為標準［4］，即單次給予2～4倍ED95的順式阿曲庫銨后健康成人的藥動學參數(shù)是:血漿清除率(CL)為(4.7～5.7)ml·min-1·kg-1，穩(wěn)態(tài)分布容積(VDSS)為121～161 mg/kg，半衰期(T1/2β)為22～29 min［4］。在劑量為0.1～0.4 mg-1·kg-1(2～8倍ED95)范圍內(nèi)，其血漿清除率(CL)無明顯變化［5］。但在臨床使用時，應注意不同麻醉用藥對順式阿曲庫銨藥代動力學的影響，以免肌松藥使用過量。對老年患者的研究發(fā)現(xiàn)，順式阿曲庫銨的轉(zhuǎn)運速率常數(shù)較成年患者降低約16%，這就致使老年患者神經(jīng)肌肉接頭處的血漿藥物峰值濃度降低，從而導致順式阿曲庫銨的起效時間延長［4］;另一項老年患者的研究中發(fā)現(xiàn)，順式阿曲庫銨的外周室分布容積增大，消除半衰期延長，從而導致使用相同劑量的順式阿曲庫銨時，老年患者表現(xiàn)為起效較慢，但最終肌松效應與成年患者差異并不明顯［5］。另有研究發(fā)現(xiàn)，兒童給予0.1 mg/kg單次劑量順式阿曲庫銨的藥動學參數(shù):血漿清除率(CL)為6.1～7.5)ml·min-1·kg-1，穩(wěn)態(tài)分布容積(VDSS)為176～238 ml/kg，比成年人明顯增大，因此順式阿曲庫銨在兒童起效時間比成人要短［2］。總之，年齡對順式阿曲庫銨的藥代動力學有一定影響，主要通過表觀分布容積和穩(wěn)態(tài)分布容積來影響起效時間，但由于順式阿曲庫銨特殊的代謝方式，年齡對消除半衰期的影響很小。

1.3 肝、腎功能異常的藥代動力學肝臟功能對多數(shù)藥物在體內(nèi)的代謝和消除起著很重要的作用。De Wolf等［6］研究表明:順式阿曲庫銨在肝功能異常的患者僅表現(xiàn)為表觀分布容積和血漿清除率輕度增高，這與體內(nèi)總含水量的分布發(fā)生改變，致使循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)藥物的濃度相對較低有關［7］。而消除半衰期和順式阿曲庫銨的自發(fā)恢復時間與肝功能正常患者相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)［8］。

腎臟是藥物代謝與排泄的主要器官，腎功能異常的患者常伴有貧血、代謝性酸中毒及水、電解質(zhì)紊亂等，這些都會影響麻醉藥物的吸收、分布和排泄。有研究發(fā)現(xiàn)［9］，腎功能不全患者應用順式阿曲庫銨雖出現(xiàn)消除速率減慢，消除半衰期延長，恢復指數(shù)也延長，但無明顯臨床意義。原因是順式阿曲庫銨在體內(nèi)不依賴腎臟代謝，從而表現(xiàn)為腎功能衰竭對順式阿曲庫銨肌松效應影響不大。

2 藥效動力學

2.1 量效關系肌松藥量效關系研究的方法有累計劑量法和單次注射法，兩種研究方法在測定長效肌松藥量效關系時結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義，但對中短效肌松藥用累積劑量法不能精確反映其量效關系。Amin等［10］采用單次注射法，建立了順式阿曲庫銨的量-效關系曲線，結(jié)果顯示Cis的ED50、ED95值分別是0.030 mg/kg、0.056 mg/kg。不同年齡、性別及藥物等對非去極化肌松藥的量效關系均有影響。研究顯示，兒童的ED95為(0.047±0.007)mg/kg，嬰兒的ED95為(0.043±0.009)mg/kg［11］。有關性別對順式阿曲庫銨量效關系的影響，觀點不一:石鴻金等［12］研究顯示，與男性相比，女性患者對順式阿曲庫銨更為敏感;而Adamus等［13］研究顯示性別對其量效關系沒有明顯影響。藥物方面，丙泊酚全憑靜脈麻醉下成人順式阿曲庫銨的ED95為0.056 mg/kg［14］。而氟烷、異氟烷等可使順式阿曲庫銨的作用增強15%～20%［15］，使用琥珀膽堿后，肌松最大作用起效時間縮短2 min，但不影響其作用時間與恢復過程。最近研究發(fā)現(xiàn)終末期腎病患者并發(fā)的周圍神經(jīng)病變常累及神經(jīng)肌肉接頭，采用單次注射法得出順式阿曲庫銨ED95為43.85 μg/kg，明顯低于神經(jīng)肌肉功能正常患者ED95 (54.55 μg/kg)，表明終末期腎病患者對順式阿曲庫銨敏感性增高［16］。

2.2 時效關系順式阿曲庫銨的起效時間和作用時間呈劑量依賴性，當給予0.1 mg/kg(2倍ED95)時，起效時間是5.1 min，給予0.2 mg/kg(4倍ED95)時，起效時間是2.8 min，而給予0.4 mg/kg(8ED95)時起效時間是2 min，臨床肌松維持時間(T1值恢復至5%時間)隨著順式阿曲庫銨劑量增加而延長，有研究表明，分別靜注2倍ED95、3倍ED95和4倍ED95劑量的順式阿曲庫銨，臨床肌松維持時間分別為27.6 min、44.7 min和50.0 min。而恢復指數(shù)(25%至75%肌松恢復)保持不變，與初始劑量無關，約為13 min，這表明順式阿曲庫銨的恢復預測性好，無論初始劑量是多少，追加給藥次數(shù)是多少，持續(xù)給藥時間是多長，只要肌松恢復至25%，13 min左右肌松作用基本消失，而無蓄積作用［17］。

2.3 給藥劑量與心血管反應Imbeault等［2］研究表明，在全身麻醉誘導期間分別給予劑量為0.1、0.2、0.4 mg/kg(2～8倍ED95)劑量的順式阿曲庫銨，均不出現(xiàn)面部潮紅、心率增快和血壓下降等組胺樣反應，說明順式阿曲庫銨無劑量依賴性的組胺釋放作用，對血液動力學的影響輕微。Selcuk等［18］研究表明，對行腹部手術(shù)的患者無論是間斷靜注還是持續(xù)輸注順式阿曲庫銨，均未出現(xiàn)血漿組胺濃度增加、血流動力學明顯改變及蕁麻疹等皮膚癥狀。

3 臨床應用

3.1 氣管插管國內(nèi)外研究均推薦順式阿曲庫銨的氣管插管劑量為3倍ED95，即0.15 mg/kg［19-21］。這也是小兒麻醉誘導的適宜劑量。在起效時間和氣管插管條件方面比較3倍ED95均較2倍ED95為佳。

為縮短順式阿曲庫銨的起效時間，可采用加大劑量給藥法和預注給藥法。加大劑量雖可加速肌松起效，但同時肌松臨床作用時間也延長，通常每增加2倍ED95初始劑量，肌松臨床作用時間延長約25 min，給短小手術(shù)的麻醉管理帶來困難。預注法是在麻醉誘導前預先靜注約1/10～1/5倍ED95的相同或不同，同一性質(zhì)或不同性質(zhì)的肌松藥，預注間期至少需要1 min，一般為3～6 min，剩余插管劑量的肌松藥在患者入睡后給予，由此達到縮短肌松起效時間的目的。Schmidt等［22］研究發(fā)現(xiàn)，同其他的非去極化肌松藥一樣，預注法可以縮短順式阿曲庫銨的起效時間，且預先給藥劑量越大，起效時間縮短越明顯。因此，提倡合理運用預注法給藥技術(shù)，一方面可以加快肌松藥起效時間，另一反面又能避免大劑量給藥法帶來的不良后果。3.2肌松維持順式阿曲庫銨的藥理學特點決定其既可以間斷靜注又可以持續(xù)輸注來維持肌松。間斷靜注維持肌松可分次使用0.03 mg/kg，持續(xù)作用時間約20 min。采用持續(xù)輸注，當初始劑量的神經(jīng)肌肉功能開始恢復，即開始輸注并根據(jù)肌松監(jiān)測隨時調(diào)整。Ruiter等［11］的研究顯示，維持T1在5%～10%，持續(xù)輸注順式阿曲庫銨的速率在嬰兒為(1.9±0.4)μg· kg-1·min-1，3歲以上兒童為(2.0±0.5)μg·kg-1· min-1。Prielipp等［23］的研究認為，在成人為(2.6± 0.2)μg·kg-1·min-1。輸注停止后成人的自然恢復指數(shù)為15～18 min，兒童為11～14 min。在全憑靜脈麻醉時，Jellish等［24］發(fā)現(xiàn)和單次給藥相比，長時間靜脈輸注肌松藥使得外周效應室飽和從而降低了藥物再分布的可能性，從而產(chǎn)生了累積效應，導致肌松藥的恢復時間延長。而這一點Selouk等［25］研究結(jié)果不一樣，通過對38例腹部手術(shù)病人采用間斷靜注和持續(xù)輸注(輸注速度為3 μg·kg-1·min-1兩種方式給予順式阿曲庫銨，發(fā)現(xiàn)持續(xù)輸注組能夠使術(shù)中肌松更穩(wěn)定，但2組的恢復時間差異無統(tǒng)計學意義。更有董有靜等［26］研究表明，持續(xù)泵注更能維持恒定的肌松水平且單位時間內(nèi)用藥量較間斷靜注，認為持續(xù)泵注組肌松自主恢復過程稍快于間斷靜注組，但未存在統(tǒng)計學上的差異。

3.3 肌松拮抗雖然麻醉、手術(shù)過程中有許多因素能影響呼吸功能的恢復，但肌松藥的應用及其殘留阻滯作用是其中一個重要的因素。現(xiàn)有的證據(jù)表明盡管目前廣泛使用中短效肌松藥，肌松殘留阻滯發(fā)生率仍然很高［27］。順式阿曲庫銨在術(shù)后也存在肌松殘余的可能，術(shù)后應予拮抗。臨床上主要使用抗膽堿酯酶藥物拮抗非去極化肌松藥的術(shù)后肌松殘留阻滯作用，從而使骨骼肌收縮功能和反射活動完全恢復，是減少手術(shù)后并發(fā)癥和病死率的重要措施。Suzuki等［28］研究發(fā)現(xiàn)，單次靜注3倍ED95順式阿曲庫銨后，使用依酚氯胺0.5 mg/kg進行肌松拮抗，能明顯縮短順式阿曲庫銨的肌松恢復時間，與自然恢復相比，依酚氯胺拮抗后的恢復指數(shù)分別是(35.1±7.6)min和(24.2±5.7) min。新斯的明也能明顯縮短順式阿曲庫銨的肌松恢復時間［29］，單次靜注2倍ED95順式阿曲庫銨后的恢復指數(shù)平均為(15.9±1.8)min，新斯的明0.05 mg/kg拮抗后其恢復指數(shù)縮短(4.4±0.9)min。應當注意的是，新斯的明在發(fā)揮肌松拮抗作用的同時也產(chǎn)生明顯的毒覃堿樣作用，如低血壓、嘔吐、支氣管收縮等，尤其是心動過緩，嚴重時可發(fā)生心搏驟停。因此，應掌握新斯的明使用的最佳劑量和給藥時機，才能收到最好的效果。新斯的明最佳給藥時機是指拮抗后能使肌力完全恢復且速度最快的新斯的明給藥時間點，李穎芬等研究表明，新斯的明拮抗順阿曲庫銨肌松殘留作用最佳時機以TOF的T1顯現(xiàn)時給藥為宜［30］。有關術(shù)后肌松拮抗的合適劑量一直存在爭議，國內(nèi)專家共識主張在肌顫搐高度T1已經(jīng)恢復到20%或者TOF恢復2～3個反應時，使用劑量從50 μg/kg到70 μg/kg比較合適［31］。

順式阿曲庫銨具有起效快、恢復快、不釋放組胺、對血流動力學影響小、無蓄積作用，代謝不依賴肝腎功能，代謝產(chǎn)物無肌松作用等優(yōu)點，尤其適用于老年患者、心血管疾病患者和肝腎功能受損患者。

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1002-7386(2015)02-0253-04

2014-08-13)

10．3969/j．issn．1002－7386．2015．02．037

050011石家莊市，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院麻醉科(趙艾華)，手術(shù)室(馮立)