新斯的明拮抗羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯程度T 1為5%～10%的劑量-時(shí)效曲線關(guān)系

張新建,盛 莉,朱海英,林國(guó)安,楊 兵,李雪芹,王春蘭,徐世元

(解放軍159中心醫(yī)院:1.麻醉科;2.燒傷科,河南駐馬店 463000;3.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院麻醉科,廣州510282)

有學(xué)者研究新斯的明拮抗肌松藥時(shí)間愈早,肌張力恢復(fù)愈快[1-3]。也有學(xué)者提出即使肌松藥產(chǎn)生的單次肌顫觸(Th)恢復(fù)40%～50%新斯的明拮抗劑量也不應(yīng)低于0.04 mg/kg[4]。新斯的明拮抗神經(jīng)肌肉阻滯(NMB)Th從10%恢復(fù)至70%,其劑量1.25、2.5、5.0 mg產(chǎn)生效果相同,新斯的明劑量達(dá)5.0 mg未出現(xiàn)NMB作用[5]。在不同NMB程度應(yīng)用何種劑量新斯的明拮抗,國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)尚存很大爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)應(yīng)用新斯的明拮抗羅庫(kù)溴銨(ROC)的殘余肌松作用也存在劑量偏小或小劑量多次應(yīng)用等不科學(xué)方法。本文研究新斯的明拮抗 ROC NMB程度為T15%～10%的劑量-時(shí)效曲線。目的是明確新斯的明劑量與時(shí)間、效應(yīng)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系,旨為臨床拮抗ROC殘余作用提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 擬在全麻下行腹部手術(shù)患者45例,年齡20～ 59歲,ASA Ⅰ 或Ⅱ 級(jí),排除心、腦、肺、肝、腎、血管、神經(jīng)肌肉疾病。術(shù)前未服用影響肌松藥阻滯效能的藥物、體重指數(shù)(BMI)范圍為18.5～25 kg/m2。以新斯的明拮抗劑量不同隨機(jī)分為N30(新斯的明 0.03 mg/kg,阿托品0.05 mg/kg)、N40(新斯的明0.04 mg/kg)和 N50(新斯的明0.05 mg/kg,阿托品0.025 mg/kg)3組,每組15例。一般情況見(jiàn)表1。

1.2 麻醉方法 45例患者術(shù)前30 min肌肉注射阿托品0.01 mg/kg,口服安定片 10 mg入手術(shù)室后監(jiān)測(cè)血壓、心率、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)及脈搏血氧飽和度(SpO2)、鼻咽腔體溫。全麻誘導(dǎo)靜注芬太尼 2～4μg/kg、異丙酚 2～3 mg/kg、ROC(Organon,Holland,批號(hào):176098)0.6 mg/kg。4個(gè)成串刺激反應(yīng)方式(TOF)中的第1個(gè)顫搐反應(yīng)(T1值)達(dá)最低時(shí)行氣管插管。Ohmeda Excel 110麻醉機(jī)控制呼吸,其參數(shù)為潮氣量7～10 m L/kg,頻率12～14次/min,PETCO2控制在35～45 mm Hg范圍內(nèi)。靜脈持續(xù)靶控輸注(TCI)異丙酚麻醉維持,效應(yīng)室濃度控制在3～4μg/mL,間斷靜注芬太尼。術(shù)畢停止輸注ROC,以不同組對(duì)應(yīng)的不同劑量新斯的明拮抗ROC肌松效應(yīng)。

1.3 NMB深度的檢測(cè)及數(shù)據(jù)采集 DK-5210型加速度儀(Biometer公司,丹麥)刺激尺神經(jīng)和測(cè)定拇內(nèi)收肌收縮力,監(jiān)測(cè)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能。刺激方式為TOF,刺激參數(shù):電流60 mA、持續(xù)時(shí)間0.2 ms、頻率2 Hz,增益值自動(dòng)獲取,每個(gè) TOF刺激間隔15 s。靜注異丙酚、芬太尼后自動(dòng)校準(zhǔn)對(duì)照值,待T1穩(wěn)定后,開(kāi)始靜注ROC 0.6 mg/kg,5 s內(nèi)注射完畢。ROC 50 mg稀釋成50m L,T1恢復(fù)10%開(kāi)始輸注,TE-311型靜脈泵(TEMO公司,日本)隨時(shí)手控調(diào)節(jié)注射速度,維持NM D基本穩(wěn)定,T1值調(diào)控在5%～10%,術(shù)畢停止輸注ROC,以不同組對(duì)應(yīng)的不同劑量新斯的明拮抗ROC肌松效應(yīng),連續(xù)記錄10 min(每間隔1 min)T1、TOFr恢復(fù)值。應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件,繪制3個(gè)劑量新斯的明拮抗ROC T1、TOFr恢復(fù)趨勢(shì)圖;將拮抗后NMB恢復(fù)值進(jìn)行Probit變換,新斯的明的劑量行對(duì)數(shù)變換,作出新斯的明的量-效曲線,并對(duì)資料進(jìn)行線性回歸分析,得出新斯的明拮抗后10 min,每間隔1 min T1、TOFr的ED50和ED80并作圖。術(shù)中體溫維持在36.0～36.9℃,檢測(cè)部位放置電極測(cè)手指間溫度維持在32～34℃,必要時(shí)采取局部保溫措施。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,計(jì)量資料±s表示,組間、組內(nèi)比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示,以χ2檢驗(yàn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般情況的比較(±s,n=15)

表1 3組患者一般情況的比較(±s,n=15)

項(xiàng)目 N30組 N40組 N50組 P性別(男/女) 9/6 7/8 9/6 0.698年齡(歲) 40.9±11.9 38.5±11.9 39.3±11.9 0.759體質(zhì)量(kg) 64.1±10.4 63.9±11.6 61.3±11.9 0.690身高(cm) 162.5±11.9 162.1±10.8 162.5±9.3 0.567 ROC(mg) 83.6±7.9 85.9±8.6 80.4±9.9 0.727鼻咽溫(℃) 36.5±0.3 36.5±0.3 36.5±0.2 0.746 BMI(kg/m2) 22.5±1.9 22.0±1.9 22.2±2.4 0.829手術(shù)時(shí)間(min) 121.1±12.7 119.5±9.6 117.1±11.1 0.733

2.2 不同劑量新斯的明拮抗ROC NMB程度為90%～95%時(shí)T1、TOFr恢復(fù)情況見(jiàn)圖 1、圖2。

2.3 新斯的明拮抗ROC NMB程度為90%～95%時(shí),T1、TOFr分別在相對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)恢復(fù)到 50%、80%(ED50、ED80)需要新斯的明的劑量見(jiàn)圖3、圖4。

2.4 不同劑量新斯的明拮抗后 T1、TOFr在 5 min、10 min恢復(fù)程度見(jiàn)表2。

表 2 不同劑量新斯的明 T 1、TOFr在5 min、10 min時(shí)間點(diǎn)恢復(fù)情況

圖1 3個(gè)不同劑量新斯的明拮抗后10 min T1恢復(fù)情況(%)

圖2 3個(gè)不同劑量新斯的明拮抗后10 min TOFr恢復(fù)情況(%)

圖3 新斯的明拮抗ROC NMB程度為90%～95%時(shí),相對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn) T 1恢復(fù)50%(ED50)和80%(ED80)的新斯的明劑量

圖4 新斯的明拮抗ROC NMB程度為90%～95%時(shí),相對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn) TOFr恢復(fù)50%(ED50)和80%(ED80)的新斯的明劑量

3 討 論

國(guó)內(nèi)對(duì)肌松藥臨床藥效動(dòng)力學(xué)的研究多集中于起效、臨床作用時(shí)間、阻滯效能、拮抗時(shí)機(jī)與劑量的研究[6-7]。對(duì)于新斯的明拮抗肌松藥殘余作用也僅限于不同劑量的效應(yīng)對(duì)比,且結(jié)果亦差異較大。本研究3個(gè)劑量新斯的明拮抗ROC NMB程度為T15%～10%的時(shí)間-效應(yīng)曲線表明:隨新斯的明劑量的增加,時(shí)間-效應(yīng)曲線左移(見(jiàn)圖 1、2),T1、TOFr在 5、10 min 兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)恢復(fù)值與N10、N40組比較(除 N30的第 5 min外)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05,見(jiàn)表1)。N50組恢復(fù)程度更加充分,T1、TOFr恢復(fù),基本達(dá)到臨床肌力恢復(fù)指標(biāo)。而國(guó)外相關(guān)研究[8]多數(shù)表明0.05 mg/kg新斯的明 TOFr不能恢復(fù)到0.80,和本研究略有差異。Eriksson[9]認(rèn)為 TOFr＜0.9時(shí),咽部肌肉和食管上段平滑肌的肌力恢復(fù)比較差,患者對(duì)反流、誤吸的保護(hù)功能下降。Kopman等[10]研究表明TOFr恢復(fù)到0.9比0.7時(shí)肌力恢復(fù)明顯改善,且安全性大幅度增加,所以目前認(rèn)為TOFr恢復(fù)到0.9是臨床較安全的肌力恢復(fù)指標(biāo)。

N40組和N30組 T110 min時(shí)恢復(fù)值為79.7%、70.7%,均在80%以下,而 TOFr則均在0.75(0.72、0.64)以下,說(shuō)明 N40組和N30組10 min時(shí)均未達(dá)臨床恢復(fù)指標(biāo),提示新斯的明0.03 mg/kg、0.04 mg/kg拮抗 ROC殘余作用劑量明顯不足。Naguib等[11]研究認(rèn)為在拮抗 ROC NMB程度為 T15%～10%時(shí)的劑量應(yīng)在0.05 mg/kg以上,與本研究基本一致。

應(yīng)用抗膽堿酯酶藥后,加快NMB的恢復(fù)取決于2個(gè)因素。其一為抗膽堿酯酶藥在NMB處增加乙酰膽堿局部濃度的效應(yīng)強(qiáng)度(拮抗效應(yīng));其二是肌松藥的消除使血漿和神經(jīng)肌肉接頭處的濃度降低的自發(fā)過(guò)程(自動(dòng)恢復(fù))[12-13]。所以,給予肌松藥拮抗劑后,神經(jīng)肌肉功能恢復(fù)到某一水平,在一定劑量范圍內(nèi)拮抗藥物劑量和恢復(fù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。因?yàn)橐话闱闆r下,如果較小劑量可使NMB迅速恢復(fù),為了避免心血管不良反應(yīng),無(wú)必要應(yīng)用大于“封頂效應(yīng)”劑量。研究表明,新斯的明最大劑量0.06～0.08 mg/kg[14-15],超此范圍,加大劑量亦不能相應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)拮抗效應(yīng),即所謂的“封頂效應(yīng)”[16]。新斯的明產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)定的拮抗作用,平臺(tái)期發(fā)生在6～10 min[17-18]。此藥的最大效應(yīng)出現(xiàn)在10 min內(nèi),其后進(jìn)一步恢復(fù)取決于自發(fā)性恢復(fù)速度[13-14]。因而超過(guò)0.08 mg/kg劑量新斯的明并不能加速NMB的恢復(fù),相反可增加不良反應(yīng)[15,19]。

綜上所述,ED50、ED80時(shí)間-劑量圖的繪制,可預(yù)測(cè)不同劑量新斯的明拮抗 ROC NMB程度為T15%～10%時(shí)恢復(fù)時(shí)間,亦可大致預(yù)期某時(shí)間恢復(fù)所需的新斯的明劑量。劑量-時(shí)效曲線顯示:拮抗ROC程度為T15%～10%NMB,要達(dá)到臨床較安全的恢復(fù)指標(biāo),新斯的明的劑量應(yīng)大于0.045 mg/kg。

[1] 朋立超,楊美蓉,蔣克泉.新斯的明早期拮抗維庫(kù)溴銨的可行性研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2002,7(3):234.

[2] Magorian TT,Lynam DP,Caldwell JE,et al.Can early administration of neostigmine,in single or repeated doses,alter the courseof neuromuscular recovery from a vecuronium-induced neuromuscular blockade[J].Anesthesiology,1990,73(3):410.

[3] Beemer GH,Bjorksten AR,Dawson PJ,et al.Determinants of the reversal time of competitive neuromuscular block by anticholinesterases[J].Br J Anaesth,1991,66(4):469.

[4] Johnson RA,Harper NJ.Antagonism of moderate degrees of vecuronium-induced neuromuscular block bysmall doses of neostigmine[J].Br JAnaesth,1989,62(5):483.

[5] Jones JE,Hunter JM,Utting JE.Use of neostigmine in the antagonism of residual neuromuscular blockadeproduced by vecuronium[J].Br J Anaesth,1987,59(11):1454.

[6] 周愚,劉斌.羅庫(kù)溴銨在快速誘導(dǎo)插管應(yīng)用中的影響因素[J].重慶醫(yī)學(xué),2007,36(11):1099.

[7] 黃河,楊天德,陶軍,等.羅庫(kù)溴銨與維庫(kù)溴銨、琥珀膽堿、阿曲庫(kù)銨快速誘導(dǎo)氣管插管的對(duì)比研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2004,33(11):1632.

[8] Abdulatif M,Mowafi H,Al-Ghamdi A,et al.Dose-response relationships for neostigmine antagonism of rocuronium-inducedneuromuscular block in children and adults[J].Br J Anaesth,1996,77(6):710.

[9] Eriksson L.Reduced hypoxic chemosensitivity in partially paralysed man.A new property of muscle relaxants[J].Acta Anaesthesiol Scand,1996,40:520.

[10]Kopman AF,Yee PS,Neuman GG.Relationship of the train-of-four fade ration to clinical signs and symptoms of residual paralysis in awake volunteers[J].Br J Anaesth,1992,68:81.

[11]Naguib M,Abdulatif M,Al-Ghamdi A.Dose-response relationships for edrophonium and neostigmine antagonism of rocuronium bromide(ORG 9426)-induced neuromuscular blockade[J].Anesthesiology,1993,79(4):739.

[12]Beemer GH.The maxium depth of an atracurium neuromuscular blockade antagongized by edrophonium to effect adequate recovery[J].Anesthesiology,1995,82:852.

[13]Caldwell JE.Antagonism of vecuronium and atracurium:Comparision of edrophonium and neostigmine administered at 5%twitch height recovery[J].Br J Anaesth,1987,59:478.

[14]Magorian TT,Lynam DP,Caldwell JE,et al.Can early administration of nestigmine,in single or repeated doses,alter the course neuromuscular recovery from a vecuronium-induced neuromuscular blockade?[J].Anesthesiology,1990,73:410.

[15]Cronnelly R.Muscle relaxant antagonist[J].Sem Anesth,1985,4:31.

[16]Magorian TT,Lynam DP,Caldwell JE,et al.Can early administration of nestigmine,in single or repeated doses,alter the course neuromuscular recovery from a vecuronium-induced neuromuscular blockade?[J].Anesthesiology,1990,73:410.

[17]Beemer GH,Bjorksten AR,Dawson PJ,et al.Determinants of the reversal time of competitive neuromuscular block by anticholinesterases[J].Br J Anaesth,1991,66(4):469.

[18]張新建,徐世元,葉小平,等.新斯的明拮抗羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯T15%～10%的劑量研究[J].廣東醫(yī)學(xué),2006,27(4):501.

[19]Engbeak J.Edrophonium and neostigmine for reversal of the neuromuscular blocking effect of vecuronium[J].Acta Anesthesiol Scand,1985,29:544.