羅庫溴銨注射痛防治的研究進(jìn)展

秦志均(綜述)，蘭志勛，曾 思(審校)

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院麻醉系，四川瀘州646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院麻醉科，成都610072)

羅庫溴銨作為一種起效迅速、中時效的非去極化肌松藥已被廣泛應(yīng)用于臨床。然而，靜脈注射羅庫溴銨時常常伴有注射部位疼痛，其發(fā)生率為50%～80%，在小兒中高達(dá)83%～94%［1］。意識清醒的患者會在注射羅庫溴銨后即刻感覺到注射部位燒灼樣疼痛。即使在麻醉誘導(dǎo)，患者意識消失以后，患者也會因為疼痛而出現(xiàn)注射側(cè)肢體屈曲、退縮，甚至身體其他部位的活動。體動反應(yīng)可能導(dǎo)致靜脈穿刺針脫出，患者意外損傷，嚴(yán)重者發(fā)生反流，誤吸［2］。在過去的10年中，國內(nèi)外學(xué)者嘗試使用不同方法減輕這種不良反應(yīng)，現(xiàn)將預(yù)防羅庫溴銨注射疼痛的研究進(jìn)展綜述如下。

1 羅庫溴銨注射痛的發(fā)生機(jī)制

羅庫溴銨注射痛的發(fā)生機(jī)制依然不清，目前對其機(jī)制的闡述多屬于推理性分析［3］，很多研究通過觀察羅庫溴銨注射疼痛的防治措施是否有效來推測其疼痛發(fā)生機(jī)制的相關(guān)因素。Eyigor等［4］報道2例患者在注射羅庫溴銨后發(fā)生血栓性靜脈炎，認(rèn)為羅庫溴銨溶液的低pH值(pH=4)和非生理性滲透濃度對靜脈的直接損傷可能是羅庫溴銨注射痛的原因之一。將羅庫溴銨中和后，雖然溶液的滲透濃度顯著增高，而注射痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度卻顯著降低［5］，說明低pH值可能是羅庫溴銨注射痛的主要因素。然而，在已經(jīng)出現(xiàn)羅庫溴銨注射痛的患者于相同部位再次注射pH=4的鹽水未導(dǎo)致疼痛［6］。Tuncali等［7］將羅庫溴銨溶液使用生理鹽水從1%稀釋到0.05%，測定溶液的pH值和滲透濃度未發(fā)生改變，而注射痛的發(fā)生率由80%降到0%。他們認(rèn)為羅庫溴銨溶液的pH值和滲透濃度可能不是導(dǎo)致其注射痛的主要因素。

有學(xué)者認(rèn)為注射羅庫溴銨后注射局部發(fā)生激肽原級聯(lián)反應(yīng)，緩激肽、組胺、地諾前列酮、降鈣素相關(guān)基因肽等介質(zhì)刺激傷害感受器引發(fā)疼痛，使用一定的藥物阻斷或減少上述介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放可以緩解疼痛［6，8-9］。因而上述中間介質(zhì)的釋放被認(rèn)為是羅庫溴銨注射痛的發(fā)生機(jī)制之一。

2 羅庫溴銨注射痛的防治方法

2.1 非藥物干預(yù) 改變注射速度、藥物濃度、注射局部溫度。周加倩等［10］將60例患兒分為兩組，注射速度分別為≤3 s和60 s，緩慢注射組患兒體動反應(yīng)的發(fā)生率較快速注射組明顯減少，嚴(yán)重程度顯著降低?？赡苁怯捎诰徛⑸錅p少了中間介質(zhì)釋放，對傷害性感受器刺激降低，減輕疼痛的發(fā)生。而Lee等［11］研究發(fā)現(xiàn)快速注射(1 s)和緩慢注射(10 s)相比，快速注射使羅庫溴銨被新鮮血流迅速清除，縮短了藥物與血管內(nèi)皮細(xì)胞的接觸時間，故使疼痛減輕。Tuncali等［7］使用稀釋法減輕預(yù)注劑量(0.2ED95)的羅庫溴銨注射疼痛。研究者分別給三組意識清醒的患者靜脈注射1%、0.1%、0.05%羅庫溴銨溶液0.06 mg/kg，結(jié)果顯示三組疼痛的發(fā)生率分別為80%、38%、0%。1%組發(fā)生重度疼痛的比例為36%，0.1%組沒有重度疼痛發(fā)生。Mahajan等［2］使用加熱裝置將注射局部加熱1 min(40℃)，明顯緩解了注射痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。由于羅庫溴銨要求在2～8℃的溫度下保存，藥液的溫度越低對傷害性感受器的刺激越大。局部加溫刺激熱敏感神經(jīng)元末梢，其傳入信號能夠抑制傷害性刺激由脊髓向識別疼痛的高級中樞傳遞。另外，局部組織溫度升高可以提高痛閾。

2.2 藥物干預(yù)

2.2.1 與其他藥物混合注射 Lee等［5］使用8.4%的碳酸氫鈉與羅庫溴銨混合注射，其效果優(yōu)于與利多卡因混合組。研究表明，羅庫溴銨與8.4%碳酸氫鈉混合后藥物的效力增強(qiáng)(ED95減小)，起效時間縮短，作用時間延長［12］。雖然這兩種藥物混合后羅庫溴銨的效能增強(qiáng)，但在混合時會有二氧化碳?xì)馀莓a(chǎn)生，最好使用較大注射器(10 mL)緩慢配制，并且應(yīng)在配制后至少10 min待氣體完全消失以后再行注射。由于二氧化碳逐漸產(chǎn)生，混合后的溶液隨著時間的推移pH值會逐漸增高。在使用碳酸氫鈉將羅庫溴銨中和到一定的目標(biāo)pH值時，混合后溶液存放的時間越長，所需要碳酸氫鈉的量越少［13］。與利多卡因混合注射緩解羅庫溴銨注射痛的方法存在爭議，有研究認(rèn)為這一方法效果較好而有的研究發(fā)現(xiàn)效果不明顯;將羅庫溴銨與芬太尼混合注射減輕注射痛僅與同生理鹽水混合的效果相似，其原理可能只是將羅庫溴銨溶稀釋［14］。Kwak等［15］擬將硫噴妥鈉與羅庫溴銨混合注射，由于兩種藥物混合后出現(xiàn)白色沉淀而未能成功。

2.2.2 局部麻醉藥預(yù)處理 利多卡因是預(yù)防麻醉藥注射疼痛最常用的藥物之一。使用利多卡因預(yù)處理雖然能夠?qū)⒘_庫溴銨注射痛的發(fā)生率降到17.5%，但仍然不能完全消除［15］。曾洪友等［16］在沒有靜脈阻斷的情況下分別預(yù)注利多卡因10、25、50 mg，注射痛的發(fā)生率由90%分別降到53%、27%、3%。預(yù)注利多卡因預(yù)防羅庫溴銨注射痛在一定范圍內(nèi)存在量效依賴，使用或不使用靜脈阻斷都同樣有效。未見局麻藥過敏、中毒等不良反應(yīng)的報道。

2.2.3 全身麻醉藥預(yù)處理 Park等［17］在靜脈阻斷后預(yù)注50 mg硫噴妥鈉能明顯減輕羅庫溴銨注射后的體動反應(yīng)，該研究者認(rèn)為硫噴妥鈉通過抑制傷害性感受器對疼痛的感知、阻斷激肽原級聯(lián)反應(yīng)及在靜脈內(nèi)中和酸性的羅庫溴銨這幾方面的作用來減輕注射痛。Shabana等［14］在麻醉誘導(dǎo)前分別給兩組患兒注射1 mg/kg氯胺酮和0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖，使用羅庫溴銨誘導(dǎo)時體動反應(yīng)的發(fā)生率分別為3.3%和81.7%。更小劑量的氯胺酮(0.2～0.5 mg/kg)預(yù)防羅庫溴銨注射痛也有一定的效果。Sharma等［18］將兩組成年患者分別吸入純氧和吸入50%氧化亞氮3 min后，注射亞麻醉劑(0.06 mg/kg)羅庫溴銨，注射痛的發(fā)生率分別為62.5%和10%;隨后使用硫噴妥鈉誘導(dǎo)，意識消失后再注射插管劑量(0.6 mg/kg)羅庫溴銨，出現(xiàn)體動反應(yīng)的發(fā)生率分別為45%和15%。Kwak等［15］將吸入氧化亞氮與預(yù)注利多卡因復(fù)合應(yīng)用于小兒，獲得了更優(yōu)的效果。氧化亞氮可以作用于包括阿片類受體在內(nèi)的多種受體，通過其中樞抗傷害性刺激效應(yīng)預(yù)防羅庫溴銨注射痛。吸入高濃度的氧化亞氮(70%)可能出現(xiàn)缺氧、煩躁、惡心等不良反應(yīng);濃度過低(15%～45%)其鎮(zhèn)痛效應(yīng)不足，因而吸入50%氧化亞氮預(yù)防羅庫溴銨注射痛是比較合理的選擇。Park等［1］在75例患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，50%(IT50)和95%(IT95)的患兒在七氟烷吸入誘導(dǎo)后注射羅庫溴銨不發(fā)生體動反應(yīng)的時間分別為1.7 min(95%CI 1.5～1.9)和2.3 min(95%CI 2.0～2.9)。由于這種方法不需要預(yù)注藥物和使用靜脈止血帶，節(jié)省了麻醉誘導(dǎo)時間，更適合用于小兒注射痛的預(yù)防。

2.2.4 阿片類鎮(zhèn)痛藥預(yù)處理 曾婉華等［19］預(yù)注2 μg/kg芬太尼120 s后注射羅庫溴銨，使用或不使用靜脈阻斷均能同樣有效減輕體動反應(yīng)的發(fā)生率。芬太尼有局部麻醉樣作用，靜脈阻斷組通過其局麻作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而非靜脈阻斷組則通過其中樞效應(yīng)發(fā)揮作用。單次預(yù)注0.5～1 μg/kg瑞芬太尼或10～15 μg/kg阿芬太尼預(yù)防羅庫溴銨注射后體動反應(yīng)均有較好效果，且以瑞芬太尼1 μg/kg效果較優(yōu)［20］。Yoon等［21］在靜脈阻斷后預(yù)注0.5 μg/kg瑞芬太尼并不能明顯降低體動反應(yīng)的發(fā)生率，認(rèn)為瑞芬太尼主要通過中樞效應(yīng)發(fā)揮預(yù)防注射痛的作用，且至少需要1 min的起效時間。林仙菊等［22］采用舒芬太尼靶控輸注有效預(yù)防注射羅庫溴銨導(dǎo)致的體動反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)舒芬太尼預(yù)防體動反應(yīng)的半數(shù)有效濃度(EC50)存在性別差異。

2.2.5 阻斷中間介質(zhì)的藥物預(yù)處理 Kim等［9］預(yù)注1.5 mg甲磺酸萘莫司他使羅庫溴銨注射痛從68.9%降至24.4%，并且疼痛嚴(yán)重程度明顯減輕。很多學(xué)者認(rèn)為羅庫溴銨注射痛的發(fā)生機(jī)制之一是引發(fā)局部激肽原級聯(lián)反應(yīng)。甲磺酸萘莫司他是一種激肽釋放酶抑制劑，阻斷了這種級聯(lián)反應(yīng)，使緩激肽濃度降低而減輕疼痛。甲磺酸萘莫司他有抗凝和升高血鉀的作用。上述研究使用劑量為1.5 mg，沒有發(fā)現(xiàn)活化凝血時間和血鉀濃度的異常改變。組胺釋放可能是羅庫溴銨注射痛的機(jī)制之一，并且抗組胺藥具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Lee等［6］在麻醉前30 min預(yù)注2 mL (45.5 mg)馬來酸非尼拉敏。雖然沒有降低體動反應(yīng)的發(fā)生率，但減輕了體動反應(yīng)的嚴(yán)重程度。Jeon等［8］預(yù)注對乙酰氨基酚50 mg緩解羅庫溴銨注射痛獲得與預(yù)注利多卡因40 mg相同的效果。羅庫溴銨導(dǎo)致的注射疼痛可能與地諾前列酮和降鈣素基因相關(guān)肽的釋放有關(guān)。對乙酰氨基酚有中樞和外周雙重效應(yīng)，該研究在靜脈阻斷的情況下預(yù)注對乙酰氨基酚，其機(jī)制可以解釋為對乙酰氨基酚抑制外周地諾前列酮的產(chǎn)生和釋放。

2.2.6 預(yù)注其他藥物 硫酸鎂具有局部鎮(zhèn)痛效應(yīng)，Shin等［3］研究表明預(yù)注10 mg/kg或20 mg/kg能有效降低羅庫溴銨注射疼痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，并且穩(wěn)定插管后的血流動力學(xué)變化。Yavascaoglu等［23］研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)注0.5 mg/kg艾司洛爾和0.5 mg/kg利多卡因預(yù)防羅庫溴銨體動反應(yīng)的效果相似。昂丹司瓊、曲馬朵、右旋美托咪啶、甲氧氯普胺在羅庫溴銨注射痛的預(yù)防中也取得一定的效果。

3 小結(jié)

羅庫溴銨注射疼痛是一種常見的不良反應(yīng)，其發(fā)機(jī)制依然不清，各種假說均屬于推理性分析，有待進(jìn)一步探討。改變藥物的理化性質(zhì)，在注射羅庫溴銨前使用一定的藥物預(yù)處理均可以較明顯地降低其發(fā)生率，緩解疼痛的嚴(yán)重程度。更多的研究應(yīng)致力于尋求更加簡便、有效、可行的預(yù)防方法，并且對其疼痛發(fā)生機(jī)制給予更合理、更全面的解釋。

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