孕早期空氣污染物暴露與兒童先天性心臟病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的大型前瞻性出生隊(duì)列研究

黃亦明， 徐喬， 胡愛霞， 張艷

先天性心臟病(congenital heart defects，CHDs)是引起兒童出生缺陷的主要原因之一，嚴(yán)重危害我國兒童身心健康，是影響我國出生人口素質(zhì)的重大公共衛(wèi)生問題[1]。兒童先天性心臟病類型多，其致殘率高、病因復(fù)雜、危害性大、確切病因尚不明確，多認(rèn)為是遺傳-環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。因此積極探索病因，降低先天性心臟病的發(fā)病率，對(duì)促進(jìn)家庭社會(huì)和諧和經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展具有重要意義。目前發(fā)表的文獻(xiàn)研究證據(jù)顯示，母親在孕早期即致畸敏感期內(nèi)暴露于空氣污染物會(huì)增加后代先天性心臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。但目前文獻(xiàn)報(bào)道多見于歐美國家發(fā)表的回顧性病例對(duì)照研究，亞洲及我國開展的研究還非常有限，尚缺乏前瞻性出生隊(duì)列研究。因此，本次研究擬以人群為基礎(chǔ)，探討我國不同孕期空氣污染暴露水平下兒童先天性心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為病因?qū)W研究提供有價(jià)值的科學(xué)線索。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2011年1月—2017年6月在武漢市分娩的圍產(chǎn)兒和孕產(chǎn)婦為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：在湖北省武漢市中心城區(qū)(江岸區(qū)、江漢區(qū)和硚口區(qū))居住時(shí)間超過1年；妊娠滿28周到產(chǎn)后7天住院分娩的圍生兒(活產(chǎn)、死胎和死產(chǎn))。②排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型出生缺陷類型的圍生兒；孕期居住地址信息不詳?shù)脑挟a(chǎn)婦。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集方法利用區(qū)級(jí)婦女兒童信息登記網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，收集母親孕期基本信息(年齡、末次月經(jīng)日期、孕周等)和圍產(chǎn)兒信息(圍產(chǎn)兒性別、體重、分娩方式等)；新生兒先天性心臟病的情況數(shù)據(jù)通過出生缺陷報(bào)卡收集。

1.2.2 空氣污染物數(shù)據(jù)來源通過武漢市環(huán)境監(jiān)測中心網(wǎng)站收集5種空氣污染物監(jiān)測日均濃度值。武漢市國家環(huán)境空氣質(zhì)量自動(dòng)監(jiān)測站共有9個(gè)，包括漢口江灘、漢口花橋、吳家山、武昌紫陽、東湖高新、漢陽月湖、東湖梨園、沌口新區(qū)和青山鋼花空氣質(zhì)量監(jiān)測點(diǎn)。本研究收集了可吸入顆粒物(PM10)、二氧化碳(NO2)、二氧化硫(SO2)、一氧化碳(CO)和臭氧(O3)5種常規(guī)監(jiān)測的空氣污染物日均濃度值。

1.2.3 個(gè)體暴露評(píng)估方法利用反距離加權(quán)插值(Inverse Distance Weighted Interpolation，IDW)的方法，評(píng)估個(gè)體孕期空氣污染物暴露情況。通過調(diào)用百度地圖，將孕期母親地址和監(jiān)測站點(diǎn)信息數(shù)據(jù)生成為經(jīng)緯度數(shù)據(jù)，計(jì)算各研究對(duì)象距每個(gè)國控點(diǎn)的距離，將距離倒數(shù)的函數(shù)作為權(quán)重系數(shù)，加權(quán)計(jì)算各監(jiān)測站點(diǎn)的日均濃度，并擬合為個(gè)體暴露日均濃度值。孕早期特別是孕3～8周是胚胎發(fā)育的致畸敏感期，胚胎發(fā)育易受到環(huán)境因素的影響而發(fā)生器官形態(tài)的異常，本次研究將計(jì)算每個(gè)母親在孕期的加權(quán)日均暴露濃度，并計(jì)算其孕早期每個(gè)月的平均暴露濃度值。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)方法采用國際通用的統(tǒng)計(jì)軟件SAS 9.2對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用卡方檢驗(yàn)比較一般圍生兒與先天性心臟病患兒兩組率的差異；采用Spearman計(jì)算各空氣污染物之間的相關(guān)系數(shù)；采用Logistic回歸方法分析空氣污染暴露對(duì)兒童先天性心臟病的影響；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

于2011年1月—2017年6月期間，在武漢市3個(gè)中心城區(qū)共收集113 236名孕婦，其中106 317人納入本次研究。在失訪的6 919名孕婦中，有6 051人(5.34%)因孕早期地址信息不詳無法定位經(jīng)緯度位置，868人(0.77%)是其他出生缺陷類型。本次研究共隨訪到127例先天性心臟病患兒出生，使用世界衛(wèi)生組織出版的《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼》第10版(ICD -10)統(tǒng)一進(jìn)行疾病分類，其中室間隔缺損(56例，5.3/萬)和法洛氏四聯(lián)癥(21例，2.0/萬)發(fā)病率較高。本次研究中，先天性心臟病患兒體重為(1.70±0.88)kg，男童占58.27%，先天性心臟病兒童的母親平均年齡為(29.46±3.99)歲，分娩孕周為(31±7)周，72.44%為自然產(chǎn)，66.13%的分娩胎兒是死胎。非先心患兒體重為(3.3±0.28)kg，男童占53.39%。對(duì)非先天性心臟病患兒和先天性心臟病兒童的基本情況進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩者在母親分娩孕周、新生兒出生體重、分娩方式和存活情況的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 研究對(duì)象基本情況信息 n(%)

表1 (續(xù))

2.2 空氣污染暴露與先天性心臟病的關(guān)系

對(duì)母親孕早期的5種空氣污染物暴露進(jìn)行Logistic回歸分析，將是否患有先天性心臟病作為因變量，其中先天性心臟病患兒賦值為1，非先天性心臟病賦值為0；在參考以往文獻(xiàn)和結(jié)合基本變量特征后，將母親年齡、孕次、新生兒性別和受孕季節(jié)作為主要的潛在混雜因子納入模型分析。因先天性心臟病病例數(shù)量限制，本次研究僅探討孕早期空氣污染對(duì)室間隔缺損和法洛氏四聯(lián)癥的影響。結(jié)果顯示，母親孕早期SO2、NO2、O3、PM10質(zhì)量濃度每增加10 μg/m3，CO質(zhì)量濃度每增加1 mg/m3，新生兒先天性心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)變化的OR和95%CI。結(jié)果顯示，母親在孕第1個(gè)月的PM10質(zhì)量濃度每增加10 μg/m3，CHDs的疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4%(OR：1.034；95%CI=1.02～1.08)；母親在孕早期(第1～3個(gè)月)的SO2質(zhì)量濃度每增加10 μg/m3，室間隔缺損發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加10%-13%(OR：1.10～1.13；P<0.05)。此次研究沒有發(fā)現(xiàn)室間隔缺損和法洛氏四聯(lián)癥的發(fā)生與母親孕期NO2、CO和O3暴露有關(guān)(P>0.05)。見表2。

表2 孕早期空氣污染暴露與先天性心臟病的關(guān)系

3 討論

目前，母親孕期暴露于空氣污染物與兒童先天性心臟病之間關(guān)系的研究證據(jù)仍然不足，盡管歐美國家開展的相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些顯著性的聯(lián)系，但由于在不同的國家和地區(qū)所開展的流行病學(xué)調(diào)查，研究設(shè)計(jì)、人種、暴露的監(jiān)測和評(píng)估方法、協(xié)變量控制等因素的不同，研究結(jié)果往往有較大的偏倚[3]。本次研究將我國中部地區(qū)最大城市武漢市中心城區(qū)的孕產(chǎn)婦及其新生兒作為研究人群，開展的前瞻性的大型隊(duì)列研究，深入探討孕期常見空氣污染物暴露與兒童先天性心臟病之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)孕早期暴露PM10和SO2可增加CHDs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為孕期暴露空氣污染物和先心病關(guān)系的研究提供了研究證據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，孕早期PM10暴露每增加10 μg/m3兒童室間隔缺損的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加4%，母親孕1月可能是兒童先天性心臟病發(fā)生的潛在暴露窗口期。以往研究結(jié)果顯示，孕期暴露于PM10會(huì)增加肺動(dòng)脈瓣狹窄、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉[4]和房間隔缺損[5]的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CHDs并不會(huì)隨著PM10暴露濃度的增加而增加[6-11]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)孕早期SO2暴露每增加10 μg/m3兒童室間隔缺損的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加10%～13%。然而，英國研究認(rèn)為母親孕期SO2暴露與法洛氏四聯(lián)癥的發(fā)生有關(guān)[8]。還有研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期SO2的暴露增加會(huì)顯著增加兒童主動(dòng)脈瓣缺損的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5，12-13]。另外，本次研究未發(fā)現(xiàn)NO2、CO和O3的孕期暴露與先天性心臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有顯著性關(guān)系，這與以往部分流行病學(xué)研究結(jié)果一致[5，8，12，14]。但西班牙的一項(xiàng)使用時(shí)間和空間模型研究認(rèn)為，母親孕6～8周暴露于NO2會(huì)增加兒童主動(dòng)脈縮窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。還有研究認(rèn)為，孕期CO的暴露和室間隔缺損和肺動(dòng)脈瓣狹窄的發(fā)生有關(guān)[7]。因此，PM10、SO2、O3、NO2和CO的孕期暴露與CHDs之間的關(guān)系，還需要進(jìn)一步研究來證實(shí)。

本次研究結(jié)果與以往研究結(jié)論不同的原因，可能是由于空氣污染物暴露濃度的和暴露評(píng)估方法的不同，單純的時(shí)間或空間模型的評(píng)估方法會(huì)忽略時(shí)間和空間的差異，使得個(gè)體暴露評(píng)估不夠準(zhǔn)確。盡管部分研究綜合考慮了個(gè)體暴露的時(shí)間性和空間性，進(jìn)行了時(shí)間和空間維度的探索性分析，但往往因?yàn)榭臻g分辨率不高，反而導(dǎo)致新的偏倚[9]。另外，以往研究因?yàn)闃颖玖枯^大，無法獲得研究對(duì)象詳細(xì)地址，導(dǎo)致在個(gè)體暴露水平的評(píng)估中，使用郵政編碼地址來替代，這往往會(huì)造成計(jì)算的偏差，使得污染物健康效應(yīng)的錯(cuò)誤評(píng)估[16]。本次研究使用的是母親在懷孕早期的居住地址信息，可以準(zhǔn)確評(píng)估研究對(duì)象距離國家環(huán)境空氣質(zhì)量監(jiān)測站的距離和權(quán)重系數(shù)，把時(shí)間和空間特征融合到母親個(gè)體污染物濃度暴露的評(píng)估中。

綜上所述，本次以大樣本人群為基礎(chǔ)開展的前瞻性隊(duì)列研究表明，母親孕早期的空氣污染PM10和SO2的暴露與兒童先天性心臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。此項(xiàng)研究為探討孕期空氣污染暴露與兒童先心病之間的關(guān)系提供了研究證據(jù)。目前，對(duì)于空氣污染物對(duì)先天性心臟病發(fā)生影響的可能病理機(jī)制還需要更多的毒理學(xué)和隊(duì)列研究來證實(shí)。