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    遺傳性痙攣性截癱IBA57基因新發(fā)突變1例

    2021-06-27 02:57:50孫艷美張寧羅艷李亞麗
    關(guān)鍵詞:痙攣性證者雜合

    孫艷美,張寧,羅艷,李亞麗

    (河北省人民醫(yī)院生殖遺傳科,石家莊 050051)

    遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia,HSP)是一種罕見的、具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。HSP遺傳基礎(chǔ)復(fù)雜,涉及孟德爾遺傳模式(包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳)和線粒體母系遺傳,其中以常染色體顯性遺傳最為常見。最常見的病理特征是皮質(zhì)脊髓束和后柱長下行運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維遠(yuǎn)端軸索病變。HSP發(fā)病機(jī)制迄今尚不清楚,目前多認(rèn)為與膜囊泡運(yùn)輸、軸突運(yùn)輸、脂質(zhì)代謝、細(xì)胞器形態(tài)發(fā)生和分布、線粒體功能和髓鞘化過程等受到影響有關(guān)[1-2]。HSP常合并多系統(tǒng)病變,臨床表型也多種多樣,誤診和漏診率高。本文報(bào)道了1例HSP病例,并檢測到IBA57基因新發(fā)突變。

    1 材料與方法

    1.1 臨床資料

    孕婦34歲,孕3產(chǎn)2,分別于2007、2015年足月陰道分娩兩子,兩子均發(fā)生走路不穩(wěn)伴視力下降?,F(xiàn)再次妊娠,早孕期超聲顯示雙胎(雙絨雙羊),要求明確兩子所患疾病性質(zhì),并對本次妊娠胎兒行產(chǎn)前診斷。夫婦雙方身體健康、非近親結(jié)婚,孕期及孕前期均無毒物、放射線接觸史,雙方家族中均無類似疾病史或其他遺傳病史。家系圖見圖1(箭頭所指為先證者)。

    圖1 家系系譜圖

    先證者(Ⅱ-1)3歲時(shí)出現(xiàn)視力嚴(yán)重下降,有光感,眼科檢查示視神經(jīng)萎縮,經(jīng)治療3年后視力恢復(fù)至0.3~0.4,7歲時(shí)出現(xiàn)雙下肢肌張力異常,走路不穩(wěn),神經(jīng)系統(tǒng)檢查提示肌力增高,初步診斷為“截癱”,給予康復(fù)治療后略好轉(zhuǎn),出現(xiàn)發(fā)熱或上呼吸道感染后癥狀加重。二子(Ⅱ-2)自1歲余開始出現(xiàn)視力下降,有光感,眼科檢查示視神經(jīng)萎縮,5歲出現(xiàn)走路不穩(wěn),容易跌倒,未給予特殊治療,冬季癥狀加重,病情逐年進(jìn)展。

    1.2 研究方法

    抽取先證者(Ⅱ-1)外周血行全外顯子測序,并抽取二子(Ⅱ-2)、夫婦雙方外周血,提取DNA,對可疑致病性變異行Sanger測序驗(yàn)證。孕婦于孕17周行羊膜腔穿刺,抽取15 mL羊水行Sanger測序驗(yàn)證。孕婦預(yù)產(chǎn)期年齡近35歲,經(jīng)孕婦本人及家屬同意,同時(shí)抽取20 mL羊水行胎兒染色體核型分析。

    采用天根DNA試劑盒提取外周靜脈血基因組DNA及羊水DNA。全外顯子高通量測序采用Illumina Hiseq 2000高通量測序儀(美國Illumina公司),Sanger測序采用ABI3730xl DNA測序儀(美國賽默飛公司)。染色體核型分析采用Giemsa染色,Leica全自動(dòng)染色體掃描平臺(德國Leica公司)分別從2個(gè)培養(yǎng)體系中采集、計(jì)數(shù)核型。

    2 結(jié)果

    2.1 先證者基因測序結(jié)果及疾病診斷

    二代測序顯示先證者(Ⅱ-1)患兒IBA57基因存在c.22C>T(p.R8X)和c.341G>C(p.G114A)位 點(diǎn)雜合突變,IBA57基因c.341G>C(p.G114A)雜合突變?yōu)槟冈矗琁BA57基因c.22C>T(p.R8X)雜合突變?yōu)楦冈?,二子(?2)同時(shí)攜帶IBA57基因c.22C>T(p.R8X)和c.341G>C(p.G114A)位點(diǎn)(圖2、3),為復(fù)合雜合子。結(jié)合患兒表型及基因突變位點(diǎn),考慮診斷為HSP 74型。

    圖3 IBA57基因c.341G>C(p.G114A)突變位點(diǎn)

    2.2 胎兒產(chǎn)前診斷

    孕婦于孕17周行羊膜腔穿刺產(chǎn)前診斷,提取羊水細(xì)胞DNA行Sanger測序,基因檢測結(jié)果顯示:一胎兒未攜帶IBA57基因c.22C>T(p.R8X)和c.341G>C(p.G114A)突變位點(diǎn)(圖4),一胎兒攜帶IBA57基因c.341G>C(p.G114A)突變位點(diǎn)(圖5)。羊水染色體核型分析示兩胎兒均為正常核型。

    圖4 F1胎兒IBA57基因突變位點(diǎn)

    圖5 F2胎兒IBA57基因突變位點(diǎn)

    3 討論

    HSP是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變或神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病綜合征,主要的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征為下肢痙攣和無力[1]。其臨床表型復(fù)雜,分型眾多,存在明顯的遺傳異質(zhì)性,給臨床實(shí)踐帶來了極大的挑戰(zhàn)。HSP的診斷多結(jié)合臨床表型、家族史及基因測序結(jié)果,目前認(rèn)為基因測序是診斷HSP的金標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示皮質(zhì)脊髓束受累,例如痙攣、反射亢進(jìn),但要注意與其他原因引起的痙攣性截癱鑒別,如脊髓損傷[3];合并其他系統(tǒng)癥狀的復(fù)雜性痙攣性截癱,可同時(shí)表現(xiàn)出其他神經(jīng)系統(tǒng)或非神經(jīng)系統(tǒng)體征,如視神經(jīng)病變、共濟(jì)失調(diào)、癲癇、周圍神經(jīng)病變及椎體外系病變等,且其他系統(tǒng)的癥狀可早于痙攣性截癱發(fā)作之前出現(xiàn)[4-6]。痙攣性截癱患者肌電圖可呈現(xiàn)神經(jīng)源性損傷,磁共振檢查可呈現(xiàn)是頸髓、胸髓及胼胝體變薄、腦白質(zhì)病變等[7-8]。因此,臨床醫(yī)生和臨床遺傳學(xué)家必須充分了解痙攣性截癱的臨床表型、神經(jīng)影像學(xué)特征和遺傳學(xué)特點(diǎn),以提供準(zhǔn)確的遺傳學(xué)評估和咨詢。

    本研究中,致病基因?yàn)镮BA57基因c.22C>T(p.R8X)和c.341G>C(p.G114A)雜合突變。在先證者(Ⅱ-1)中發(fā)現(xiàn)的IBA57基因c.22C>T(p.R8X)雜合突變可導(dǎo)致生物多肽鏈合成提前終止,屬于無義突變,理論上具有致病性,但是該位點(diǎn)僅在空泡性腦白質(zhì)病中報(bào)道過[9],痙攣性截癱病例未見報(bào)道;c.341G>C(p.G114A)位點(diǎn)突變引起多肽鏈合成時(shí)丙氨酸替換為甘氨酸,該突變目前未見文獻(xiàn)報(bào)道,生物信息分析軟件Mutation_Taster預(yù)測為“有害”,SIFT及PolyPhen2預(yù)測為“良性”。傳遞分析表明,先證者父親攜帶IBA57基因c.22C>T(p.R8X)雜合突變,先證者母親攜帶IBA57基因c.341G>C(p.G114A)雜合突變,先證者弟弟(Ⅱ-2)同時(shí)攜帶上述2個(gè)突變,屬復(fù)合雜合子。綜合以上遺傳學(xué)特點(diǎn)及臨床表型,確定其為致病基因并以常染色體隱性方式遺傳,該家系所患痙攣性截癱為HSP 74型。

    HSP 74型是一種以常染色體隱性遺傳的臨床綜合征,由IBA57基因的位點(diǎn)突變導(dǎo)致,多為純合型。IBA57編碼的蛋白參與血紅蛋白合成中線粒體的鐵硫簇合成。HSP 74型多在10歲前起病,典型的臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)行性下肢痙攣性截癱、軸突運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變、視神經(jīng)萎縮、視力低下和視野缺損等[10]。目前,針對該病尚無有效的治療方法,臨床上多采用對癥治療,如給予巴氯芬或替扎尼定抗痙攣治療,通過步態(tài)訓(xùn)練或矯形器改善運(yùn)動(dòng)障礙情況,提高平衡能力,且這種治療在成年之前較成年之后效果好[11-13]。目前針對該病的治療研究較少,還需進(jìn)一步推進(jìn)更多治療方案,提高治療效果。

    單基因病產(chǎn)前診斷是防治出生缺陷的重要方法,對降低出生缺陷率,減少家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)意義重大。本研究立足于出生缺陷二級預(yù)防,借助于基因測序進(jìn)行了產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷,旨在為此類疾病的產(chǎn)前診斷提供參考資料。

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