信迪利單抗逆轉(zhuǎn)安羅替尼獲得性耐藥1 例和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳倩 李碧慧 康馬飛 石潔瓊 徐勝源

安羅替尼(Anlotinib)是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶小分子抑制劑,對腫瘤血管生成和生長具有廣泛的抑制作用。在中國,安羅替尼已被批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的三線治療。安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效肯定,安全性較好［1,2］。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑在肺癌等腫瘤的治療中也顯示了較好的療效,特別是程序性細(xì)胞死亡蛋白-1配體(PD-L1)表達(dá)的腫瘤效果較好［3,4］。然而,臨床中注意到,部分患者使用安羅替尼后在短時間內(nèi)進(jìn)展,但聯(lián)合使用PD-1 抑制劑后,患者又可以從安羅替尼的持續(xù)治療中獲益。1 例使用安羅替尼治療進(jìn)展后的肺鱗狀細(xì)胞癌患者,給予安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療,再次臨床獲益,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 療效和不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：按RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)［5］,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、SD 和PD。有效：CR+PR?？傆行?ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。無進(jìn)展生存(PFS)：從接受治療開始,到觀察到疾病進(jìn)展的時間。PFS1：第1 次接受安羅替尼治療開始,到觀察到疾病進(jìn)展的時間。PFS2：第2 次接受安羅替尼治療開始,到觀察到疾病進(jìn)展的時間。不良反應(yīng)等級判定標(biāo)準(zhǔn)：按CTCAE4.03 標(biāo)準(zhǔn)［6］分為0～5 級。

1.2 診治經(jīng)過 患者男,50 歲,2018 年6 月6 日診斷肺癌行根治術(shù),術(shù)后診斷：(右肺中葉)中分化鱗狀細(xì)胞癌(pT1N0M0,ⅠA 期),術(shù)后未行輔助化療。2019 年1 月7 日 CT 提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移,給予吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑化療。2019 年3 月2 日CT 示病灶稍縮小,療效評價SD,繼續(xù)原方案化療。2019 年5 月20 日 CT 提示肺部病灶明顯增大,療效評價為PD?；颊呔芙^靜脈化療,故給予口服替吉奧膠囊治療(60 mg,b.i.d.,d1～14,q.21 d),2 個周期后(2019 年7 月31 日) 復(fù) 查CT 提 示PD。2019 年8 月1 日開始給予安羅替尼膠囊(12 mg,q.d.,d1～14,q.21 d)治療,2 個周期后(2019 年9 月30 日)復(fù)查CT 提示肺部病灶基本上由空洞替代。2019 年11 月21 日 CT 提示肺部病灶增大,原空洞實(shí)變。故2019 年11 月22 日開始在安羅替尼治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗(200 mg,每3 周給藥1 次)治療,2020 年1 月2 日CT 提示病灶再次由空洞替代。2020 年3 月2 日和2020 年5 月25 日CT 提示,肺部病灶繼續(xù)縮小,療效評價SD。末次隨訪時間為2020 年6 月29 日。PFS1 3.6 個月,PFS2 6.1 個月。不良反應(yīng)主要是2 級高血壓,2 級疲勞,1 級手足綜合征。每次治療方案改變時均簽署“知情同意書”。安羅替尼單藥治療前后及安羅替尼單藥治療進(jìn)展后聯(lián)合信迪利單抗治療時期的CT 圖片見圖1。

圖1 安羅替尼單藥及進(jìn)展后聯(lián)合信迪利單抗治療時期的CT 圖片

2 討論

安羅替尼是一種新型的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,主要是抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)2/3、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)1-4、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)α/β 和肥大/干細(xì)胞生長因子受體(C-Kit)。VEGFR、FGFR、PDGFR 與腫瘤血管生成和生長有關(guān),而C-Kit 是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一,是干細(xì)胞因子的受體,其產(chǎn)物是Ⅲ型酪氨酸激酶,使腫瘤細(xì)胞增殖。研究認(rèn)為,安羅替尼比舒尼替尼有更廣泛、更強(qiáng)的抗腫瘤作用［7］。安羅替尼不僅對癌有治療作用,而且對肉瘤患者也有效,客觀應(yīng)答率達(dá)13%［8］。安羅替尼治療58 例甲狀腺癌患者,56.9%的患者達(dá)PR［9］。安羅替尼治療多線化療后進(jìn)展晚期卵巢癌疾病控制率達(dá)60.0%［10］。上述這些研究表明,安羅替尼對各種實(shí)體瘤都有抑制作用。

雖然安羅替尼具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗腫瘤血管生成雙重作用,但是,有些臨床獲益的患者使用幾個周期后就出現(xiàn)了疾病PD,說明部分患者很快出現(xiàn)了獲得性耐藥。如何延緩或逆轉(zhuǎn)安羅替尼的獲得性耐藥,是臨床中的一個非常重要的問題。聯(lián)合使用其他藥物可能是延緩或逆轉(zhuǎn)安羅替尼的獲得性耐藥的方法之一。實(shí)驗(yàn)研究表明,聯(lián)合氯喹可增強(qiáng)安羅替尼的細(xì)胞毒性作用,并通過JAK2/STAT3/VEGFA 信號增強(qiáng)安羅替尼的抗血管生成作用［11］。但在臨床實(shí)踐中目前尚無延緩或逆轉(zhuǎn)安羅替尼的獲得性耐藥的文獻(xiàn)資料。

理論上PD-1 抑制劑一般要3 個月左右才開始顯效,而該病例提示,安羅替尼治療進(jìn)展后聯(lián)合信迪利單抗治療,短時間內(nèi)即有臨床獲益(用藥后第40 天復(fù)查CT 提示病灶再次由空洞替代),考慮可能是信迪利單抗增強(qiáng)了安羅替尼的療效的結(jié)果,或者是信迪利單抗逆轉(zhuǎn)了安羅替尼的獲得性耐藥。雖然PD-1/PD-L1阻斷對多種晚期癌癥的治療顯示出了巨大的前景,但顯著的持久反應(yīng)只發(fā)生在少數(shù)患者中,而最初有反應(yīng)的患者即使繼續(xù)治療,最終仍可能復(fù)發(fā),原因是PD-1/PD-L1 封鎖的原發(fā)耐藥(由于缺乏腫瘤免疫原性而導(dǎo)致T 細(xì)胞浸潤不足,T 細(xì)胞的排斥,腫瘤細(xì)胞對干擾素的抵抗和腫瘤微環(huán)境中的局部免疫抑制因子作用)和PD-1/PD-L1 封鎖的獲得性耐藥(T 細(xì)胞功能喪失,抗原提呈的破壞和干擾素耐藥)［12］。所以,聯(lián)合用藥可能是以后提高臨床療效的方法。有研究認(rèn)為,VEGFR2的阻斷并不會干擾PD-1 阻斷誘導(dǎo)的T 細(xì)胞浸潤和免疫激活,PD-1 和VEGFR2 同時阻斷具有協(xié)同的體內(nèi)抗腫瘤作用［13,14］。蛋白激酶抑制劑可增強(qiáng)PD-1/PD-L1阻斷治療的效果［15］。臨床研究發(fā)現(xiàn),安羅替尼可以增強(qiáng)PD-1 抑制劑的治療作用,主要是由于安羅替尼增加了天然免疫細(xì)胞(NK)和抗原遞呈細(xì)胞(APC)的浸潤,其中包括M1 型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophage,TAM)(促進(jìn)腫瘤免疫、抑制腫瘤發(fā)生)和樹突狀細(xì)胞(DC),而M2 型巨噬細(xì)胞(引發(fā)免疫耐受,刺激腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移)的百分比則顯著降低,故認(rèn)為安羅替尼與PD-1/PD-L1 檢查點(diǎn)阻斷劑有顯著的協(xié)同作用［16］。但是,PD-1/PD-L1 檢查點(diǎn)阻斷劑能否逆轉(zhuǎn)安羅替尼的獲得性耐藥,目前尚未見報(bào)道。本文病例顯示,安羅替尼治療進(jìn)展后經(jīng)過聯(lián)合信迪利單抗,又再次臨床獲益,而且PFS2 比PFS1 的時間更長,其機(jī)制值得進(jìn)一步進(jìn)行臨床和基礎(chǔ)研究。