氨氯地平聯(lián)合厄貝沙坦不同給藥時間對原發(fā)性高血壓病人血壓變異性和血壓晨峰現(xiàn)象的影響

陳云江，龔艷春

作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200025

高血壓是指以體循環(huán)動脈血壓［收縮壓（SBP）和∕或舒張壓（DBP）］增高為主要特征（SBP≥140 mmHg，DBP≥90 mmHg），并且可伴有心、腦、腎等 器官的功能或器質(zhì)性損害的臨床綜合征。在目前的臨床病人中，90% 以上均為原發(fā)性高血壓，即無法確定導(dǎo)致病人血壓升高的確切病因，很難良好并且長久的控制血壓。愈來愈多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血壓的晨峰現(xiàn)象以及血壓的變異性已成為機體血壓的兩個重要特性。因此，在臨床實際的用藥中，可以從控制血壓的晨峰以及血壓的變異性入手，制定合理的用藥方案，在保障病人的權(quán)益的同時，獲得良好的藥效。本研究通過分析氨氯地平與厄貝沙坦不同用藥時間對血壓的控制效果，旨在發(fā)現(xiàn)并制定能夠有效降低臟器損傷的合理用藥方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇 2014年 2月至 2017年12月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院就診且采用苯磺酸氨氯地平片（絡(luò)活喜，規(guī)格每片 5 mg，批號 H10950224，批 次 20131125，美國輝瑞制藥有限公司）和厄貝沙坦片［安博維，規(guī)格每片 150 mg，批號 J20080061，批次 20131108，賽諾菲安萬特（杭州）制藥有公司］聯(lián)合用藥治療的 84例輕中度原發(fā)性高血壓病人，男 44例，女 40例。按照服藥時間分為兩組，其中 A 組 40例于 06：30 服用，男 24例，女 16例，年齡（62.85±7.11）歲；24 h 舒張壓、收縮壓變異系數(shù)分別 為（0.15±0.03）、（0.09±0.02）。B 組 44例于 18：30 服用，男 23例，女 21例，年齡（65.13±9.04）歲；24 h舒張壓、收縮壓變異系數(shù)分別為（0.16±0.03）、（0.10±0.03）。兩組病人的性別、年齡分布及血壓變異性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 選取標準

納入標準：①年齡范圍為 50～75周歲。②符合《中國高血壓防治指南 2010》中的高血壓診斷標準 ：日間靜息 SBP＞135 mmHg、DBP＞85 mmHg；夜間靜息 SBP＞125 mmHg、DBP＞80 mmHg。③在該院收治前未經(jīng)相應(yīng)藥物治療；④簽訂知情同意書，自主配合研究接受藥物治療。排除標準：①繼發(fā)性高血壓；②收治前已經(jīng)使用相應(yīng)藥物進行治療的病人；③存在嚴重的冠心病、糖尿病、腎功不全等病史的病人；④對研究采用苯磺酸氨氯地平片、厄貝沙坦片等藥物成分過敏者；⑤反杓型高血壓。

1.3 主要儀器

DMS-ABP動態(tài)血壓監(jiān)測儀 ：美國迪姆。

1.4 研究方法

1.4.1 服藥時間 兩組均服用苯磺酸氨氯地平片 5 mg（規(guī)格每片 5 mg）、厄貝沙坦片 150 mg（規(guī)格每片150 mg），A 組于 06：30 服用，B 組于 18：30 服用，在治療的過程中，一旦出現(xiàn)夜間低血壓、低灌注情況，則需減少藥物劑量，持續(xù)治療 10周。密切觀察病人血壓情況，隨時調(diào)整藥物劑量。

1.4.2 動態(tài)血壓監(jiān)測 治療后開展隨訪工作，隨訪截 至 2019年 7月 ，記錄不良事件發(fā)生情況 ，通過DMS-ABP 動態(tài)血壓監(jiān)測儀測量出所有研究對象的24 h、日間、夜間的平均 DBP 和 SBP，并計算出血壓變異系數(shù)以及血壓晨峰情況。

采用動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）記錄病人開始治療前 1 天，以及終止治療前 1 天的 24 h 血壓數(shù)值：將 24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測儀袖帶縛于病人左臂上臂（袖帶與肢體的松緊度要合適，不可過緊對血壓造成影響），整個監(jiān)測期間，所有病人均要盡量避免出現(xiàn)激動、焦慮的情緒，以及劇烈運動的情況。

日間：06：00—20：00，每 30 分鐘測一次血壓，夜間：20：00 至次日 06：00 每 60 分鐘測一次血壓，測量時要保證待測肢體保持伸展，同時所有病人要處于平靜狀態(tài) ，記錄日間舒張壓日間收縮壓（dDBP、dSBP）、夜間舒張壓、夜間收縮壓（nDBP、nSBP）、24 h舒張壓、24 h 收縮壓（24 hDBP、24 hSBP）的平均值及標準差，同時統(tǒng)計出所有病人的血壓晨峰值。

血壓晨峰：起床后 2 h 內(nèi)的 SBP 平均值－夜間睡眠時 SBP 最低值（包括最低值在內(nèi) 1 h 的平均值），其≥30 mmHg 為晨峰血壓增高，否則為晨峰血壓正常。血壓變異系數(shù)（CV）：標準差與平均值的比值。

2 結(jié)果

2.1 不良事件發(fā)生率對比

隨訪過程中 A 組臨床不良事件發(fā)生率 5.00%（2∕40），低于 B 組的 27.27%（12∕44）（

χ

=7.48，

P

=0.006），其中 A 組血壓晨峰陽性1例、干嘔惡心 1例，B 組血壓晨峰陽性 4例、干嘔惡心 3例、頭暈乏力 3例、低血壓 2例。

2.2 治療前后的血壓變化情況

B 組治療后的 24 h、日間、夜間的平均 DBP 和 SBP 低于 A 組（

P

＜0.05），結(jié)果見表1，2。

2.3 治療后的血壓變異情況

B 組治療后的血壓變異系數(shù)低于 A 組（

P

＜0.05），結(jié)果見表3，4。

2.4 血壓晨峰變化情況

治療前 A 組與 B 組血壓晨峰對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義［（39.18±5.22）mmHg 比（40.36±6.01）mmHg，

t

=1.359，

P

=0.088］，治療后兩組均 降 低（

P

＜0.001），B 組 低 于 A 組［（23.84±3.59）mmHg 比（26.96±2.27）mmHg，

t

=6.732，

P

＜0.001］。

3 討論

血壓（Blood Pressure，BP）是指血液在血管內(nèi)流動時作用于單位面積血管壁的側(cè)壓力，它是推動血液在血管內(nèi)流動的動力。在一般情況下，我們所說的血壓只是局限于動脈壓。高血壓對靶器官的損害主要取決于 24 h 平均血壓水平、血壓晨峰現(xiàn)象以及血壓的變異性等因素。健康人的血壓波動具有晝夜節(jié)律，夜間睡眠時，機體血壓則處于相對較低的水平。在 24 h 內(nèi)，血壓變異程度最大的時間段是在清晨，血壓從較低的水平短時間內(nèi)（2～3 h）上升至較高水平。血壓變異性即機體在一定時間內(nèi)血壓波動的程度。通常我們用標準差與 CV 來表示血壓隨著時間的推移所發(fā)生的變異性，或者是一段時間內(nèi)血壓整體發(fā)生變化的程度。血壓發(fā)生變異提示人體正常的血壓節(jié)律消失，這種變異性無論減小或增大都將影響人體機能自我調(diào)節(jié)，造成相應(yīng)臟器損害。臨床在治療高血壓時，主要從擴張血管，控制外周阻力或降低血壓變異性入手，且多為多種藥物的聯(lián)合用藥。

表1 兩組輕中度原發(fā)性高血壓治療前后的舒張壓變化情況∕（mmHg，）

表2 兩組輕中度原發(fā)性高血壓治療前后的收縮壓變化情況∕（mmHg，）

表3 兩組輕中度原發(fā)性高血壓治療后舒張壓變異系數(shù)（CV）對比∕

表4 兩組輕中度原發(fā)性高血壓治療后收縮壓變異系數(shù)（CV）對比∕

氨氯地平是一種二氫吡啶鈣拮抗劑（亦稱鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑），它能夠選擇性抑制鈣離子跨膜進入血管平滑肌和心肌，是一個外周動脈血管擴張劑，可直接作用于血管平滑肌，引起血管擴張，從而降低外周血管阻力和血壓。厄貝沙坦是一種有效的、口服活性的選擇性血管緊張素-Ⅱ受體（AT1 亞型）拮抗劑。它能阻斷所有由 AT1 受體介導(dǎo)的血管緊張素-Ⅱ的作用，從根源抑制血管收縮，降低外周血管阻力，從而導(dǎo)致血壓下降。

本研究分析苯磺酸氨氯地平片 與 厄 貝 沙坦片不同給藥時間的聯(lián)合應(yīng)用情況下、通過對病人進行ABPM 發(fā)現(xiàn) ，經(jīng)過治療后，B 組病人的 dDBP、dSBP；nDBP、nSBP；24 hDBP、24 hSBP 以及對應(yīng)的血壓變異系數(shù)，與 A 組相比，B 組的相應(yīng)指標均低于 A 組（

P

＜0.01）。血壓晨峰現(xiàn)象對比發(fā)現(xiàn)，治療后，B 組的血壓晨峰現(xiàn)象，控制優(yōu)于 A 組（

P

＜0.01）。且經(jīng)隨訪干預(yù)后，病人不良事件得到有效控制，進一步明確臨床干預(yù)的可行性及價值。

綜上可知，對于原發(fā)性高血壓病人，氨氯地平、厄貝沙坦聯(lián)合用藥晚間同時服用的血壓變異性和血壓晨峰控制效果，優(yōu)于早間同時服用。